Вып. 10, год 2001

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatments 1999; vol. 5, pp. 357-365

ОСНОВАННАЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОГО РАССТРОЙСТВА

Naomi Fineberg
Evidence-based pharmacotherapy for compulsive-obsessive disorder
Адрес для корреспонденции: Naomi Fineberg, East Herts OCD Service, Queen Elizabeth II Hospital, Howlands, Welwyn Garden City, Herts AL7 4HQ.
© The Royal College of Psychiatrists 1999. Printed by permission.


Благодаря развитию эффективной лекарственной терапии изменились наши представления о лечении обсессивно-компульсивного расстройства, что в свою очередь вызвало повышенный интерес к этой области психиатрии, которая в полной мере еще не изучена. В отличие от устаревших взглядов на это расстройство как на редкую и резистентную форму заученного поведения, в настоящее время мы считаем его распространенным и излечимым заболеванием, с характерной патофизиологией и фармакологией. Обширные эпидемиологические исследования показали, что распространенность этого заболевания на удивление высока; оно наблюдается у 2-3% всего населения мира (Robins et al., 1984). Но лишь часть пациентов обращаются за помощью, хотя и в этом случае диагноз может быть не установлен.

Обсессивно-компульсивное расстройство у женщин встречается, по-видимому, несколько чаще, чем у мужчин, хотя и не намного (соотношение женщин и мужчин 1,5:1). Обычно средним возрастом начала заболевания считают 20 лет, с двумя пиками в 12-14 и 20-22 лет. Довольно высока распространенность этого заболевания среди детей, и, если лечение не проводится, расстройство приобретает флюктуирующее непрерывное течение. При этом наивысшая распространенность заболевания приходится на юношеский и молодой возраст. Наблюдается высокая коморбидность с различными расстройствами (DSM-IV - American Psychiatric Association, 1994) осей I и II, особенно с депрессией. Кроме того, в группе пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством отмечаются высокие показатели случаев суицидального поведения. Расходы, связанные с лечением этого заболевания, учитывая страдания пациентов, уменьшение людских ресурсов и потерянные доходы, для общества оцениваются как очень высокие.

Систематическое изучение обсессивно-компульсивного расстройства в значительной степени зависит от внедрения общепринятых диагностических критериев (см. вставку 1) и разработки полноценных оценочных шкал, достаточно чувствительных для определения небольших вызванных лечением изменений всего спектра симптомов. Примером могут быть шкалы из шести и восьми пунктов (соответственно Montgomery & Montgomery, 1980; Thoren et al., 1980), которые являются производными "Полной оценочной шкалы психопатологической симптоматики" (Asberg et al., 1978) и более поздней "Йельской шкалы обсессивно-компульсивных симптомов Brown" (YBOCS - Yale Brown Obsessive Compulsive Scale; Goodman et al., 1984).

Вставка 1. Критерии диагностики обсессивно-компульсивного расстройства (МКБ-10, ВОЗ, 1992)

Либо обсессии, либо компульсии, либо сочетание этих симптомов, которые проявляются в течение большинства дней в течение, по меньшей мере, двух недель

Ниже перечислены общие признаки обсессий и компульсий, причем все они должны присутствовать
Симптомы воспринимаются пациентом как продукт его собственной психики, а не как навязанные извне
Симптомы повторяются и не являются приятными. По крайней мере один из них воспринимается как избыточный и необоснованный
По крайней мере один из симптомов не поддается полному контролю (при длительном сроке заболевания возможна минимальная степень контроля над симптомом)
И обсессия, и компульсия очень неприятны

Обсессии и компульсии вызывают дистресс или нарушают социальное функционирование и привычный образ жизни, часто приводя к потере времени

Исключаются: расстройство, не связанное с другими психическими заболеваниями, такими как шизофрения и сходные расстройства, или с аффективными расстройствами.


Несмотря на научные достижения последних лет, обсессивно-компульсивное расстройство нередко остается нераспознанным, а пациент не получает адекватного лечения. Недавно был установлен средний промежуток времени между началом проявления симптомов и началом эффективного лечения примерно в 7-17 лет. Лишь в том случае, если у больных развивается сопутствующая депрессия (что происходит у двух третей страдающих обсессивно-компульсивным расстройством), они стремятся получить адекватную помощь. Именно в подобных случаях важно не пропустить обсессивно-компульсивное расстройство, поскольку успех лечения в целом в значительной степени зависит от эффективного лечения именно этого заболевания (вставка 2).


Вставка 2. Основные вопросы выбора лекарственной терапии обсессивно компульсивного расстройства

Какой препарат?
Какая доза?
Как долго должно продолжаться лечение?
Каковы отдаленные положительные/отрицательные результаты?
Что произойдет, если прекратить лечение?
Что случится, если пациент не отреагирует должным образом на данный препарат?
Возможно ли использование немедикаментозных методов лечения?


Обсессивно-компульсивное расстройство и серотониновая гипотеза

Спустя два десятилетия интенсивных фармакологических исследований все еще остается в силе гипотеза, подтверждающая, что обсессивно-компульсивное расстройство избирательно чувствительно к действию веществ, которые оказывают мощное ингибирующее действие на обратный захват серотонина. К ним относятся кломипрамин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. В контролируемых испытаниях не подтвердилась эффективность препаратов, не обладающих подобным эффектом, например классических трициклических антидепрессантов нортриптилина, амитриптилина и дезипрамина, а также ингибиторов МАО - клоргилина (clorgyline) и фенелзина (phenelzine) (Jenike et al., 1997). Отсутствуют также убедительные доказательства эффективности нейролептиков, бензодиазепинов, лития и электросудорожной терапии (цит. по Montgomery et al., 1990) (вставка 3). Такая фармакологическая избирательность стала основой гипотезы о роли серотонина в патофизиологии расстройства, однако до сих пор не удалось сформулировать объединяющую теорию. В настоящее время бытует мнение, что обсессивно-компульсивное расстройство на самом деле представляет собой гетерогенную группу заболеваний, и что в его развитии важную роль играют и иные (кроме серотонина) медиаторы. У пациентов обнаружено нарушение нейротрансмиссии между фронтоорбитальной корой и полосатым телом. В настоящее время проводится все больше исследований, которые позволят расширить наши представления о возможных нарушениях таких нейромедиаторов, как дофамин, норадреналин, нейропептиды, а также иммунной системы. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, скорее всего, усиливают деятельность внутренних, серотонинергических, нейрофизиологических защитных механизмов, не оказывая, по-видимому, существенного влияния на патофизиологическую основу самого расстройства (Fineberg et al., 1997).


Вставка 3. Фармакологическая специфичность обсессивно-компульсивного расстройства

Эффективно лечение одним из перечисленных препаратов
Мощные ингибиторы обратного захвата серотонина: кломипрамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин

Лечение только одним из перечисленных методов неэффективно
Трициклические антидепрессанты (кроме кломипрамина)
Ингибиторы МАО
Литий
Нейролептики*
Бензодиазепины*
Электросудорожная терапия

* Учитывая эффективность монотерапии ингибиторами обратного захвата серотонина, возможна дополняющая роль классических антипсихотических препаратов и клоназепама.


Кломипрамин - первый эффективный метод лечения

Первые многообещающие результаты некотролируемых исследований, проведенных в 1970 году, были подвергнуты тщательному пересмотру в серии крупных клинических двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний с участием больных с обсессивно-компульсивным расстройством (цит. по Fineberg et al., 1992). Полугодичное наблюдение, проведенное Montgomery (1980), в ходе которого страдающие сопутствующей депрессией пациенты исключались из выборки, подтвердило эффективность постоянной и относительно низкой ежедневной дозы кломипрамина в 75 мг в некрупной тщательно отобранной группе больных. В том же году другие исследования доказали результативность лечения кломипрамином пациентов, страдающих сопутствующей депрессией различной тяжести. Более поздние исследования подтвердили, что препарат также эффективен при лечении детей и подростков, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством, что в еще большей степени заставляет обратить внимание на раннюю диагностику и начало лечения.

Реакция на лечение

Ранние исследования эффективности кломипрамина, по современным меркам, нельзя считать крупными. Однако было очевидно, что препарат более эффективен, чем плацебо, причем превосходство кломипрамина над плацебо становилось заметным уже через одну-две недели лечения. Успехи этих исследований отражали также и характерные особенности пациентов того времени. Большинство из них страдали длительно текущим, стабильным и нелеченным заболеванием, а доля терапевтически резистентных случаев было относительно низкой.

Два крупных плацебо-контролируемых исследования, проведенных в различных центрах, подтвердили эффективность кломипрамина (в суточной дозе до 300 мг) для лечения взрослых, не страдающих депрессией, в полном соответствии с данными Montgomery (1980). Было продемонстрировано медленное, постепенное, линейное снижение выраженности обсессий и компульсий начиная с первой недели лечения и заканчивая 10-й неделей (последняя неделя исследования). В результате лечения в течение 10 недель удалось достичь 40-50% снижения (по сравнению с исходным уровнем) выраженности обсессивно-компульсивных симптомов, что свидетельствовало о существенном улучшении эмоционального и социального благополучия. Не следует забывать, что снижение только на 1-2 балла по YBOCS (из максимальных 40) свидетельствует о сокращении затрачиваемого на ритуалы времени на несколько часов в день. В группе, получавшей плацебо, улучшение составило менее 10%.

Такое медленное, постепенное улучшение характеризует антиобсессивный эффект лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (вставка 4) и отличает обсессивно-компульсивное расстройство от депрессии (в последнем случае улучшение наступает гораздо раньше). Расширенные исследования подтвердили продолжающееся улучшение состояния больных на протяжении последующих двух лет. В этой связи стоит отметить важность более длительных клинических испытаний (до 10-12 недель). Кроме того, оценивая эффективность того или иного препарата, всегда следует учитывать длительность лечения.


Вставка 4. Характеристики противообсессивного действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Могут возникнуть трудности в определении раннего начала реакции на проводимое лечение
Медленное, постепенное улучшение в течение недель или месяцев
Минимальный эффект плацебо
Положительная зависимость выраженности реакции от дозы препарата (установлена для большинства соединений)
Общее редуцирование обсессий, компульсий и улучшение настроения
Эффект сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение
Длительное лечение позволяет избежать рецидивов
Недостаточный эффект в достоверно меньшем количестве случаев


Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и прогресс в развитии терапевтического арсенала

Кломипрамин является мощным ингибитором обратного захвата серотонина, однако один из его метаболитов обладает выраженной норадренергической активностью. Доказательства, полученные в процессе недавно проведенных исследований, свидетельствуют о том, что ингибиторы обратного захвата серотонина более избирательного действия также эффективны, и обладают аналогичным медленным и постепенно нарастающим эффектом, указывая на связь противообсессивного действия именно с этим фармакологическим свойством.

Убедительные доказательства, полученные в ходе крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, подтверждают эффективность флуоксетина, флувоксамина, сертралина и пароксетина в неотложном лечении обсессивно-компульсивного расстройства (цит. по Montgomery, 1998). Данные открытых сообщений об эффективности циталопрама следует подтвердить в ходе контролируемых исследований.

В отличие от экспозиционной терапии, ингибиторы обратного захвата серотонина эффективны как в отношении навязчивых мыслей, так и в отношении компульсивных ритуалов. В то же время компульсивное поведение лучше поддается лечению бихевиоральной терапией, чем обсессивная симптоматика. Относительная сила противообсессивного эффекта лекарственной терапии подтверждается данными наблюдений, свидетельствующими о том, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина обладают большей (по сравнению с плацебо) эффективностью даже в тех исследованиях, где в контрольной группе использовалась экспозиционная терапия.

Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в лечении обсессивно-компульсивного расстройства является важным достижением, особенно если принять во внимание их бо!!!льшую (в сравнении с кломипрамином) безопасность и переносимость. Однако почти у 30% пациентов достаточная реакция на эту группу препаратов отсутствует, что обусловливает необходимость поиска более эффективных методов лечения (смотри ниже).

Ингибиторы обратного захвата серотонина и сопутствующая депрессия

Практически нет сомнений в том, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина эффективны при лечении пациентов, которые страдают к тому же и выраженной депрессией. Редукция депрессивной симптоматики происходит одновременно со снижением выраженности обсессивно-компульсивного расстройства; при этом наличие сопутствующей депрессии, по-видимому, никак не связано с выраженностью терапевтической реакции.

Некоторые из первых исследований подверглись критике за то, что в них были включены пациенты с достаточно выраженной депрессией, что само по себе могло в значительной мере исказить полученные результаты. В свете подобной критики в ходе дальнейших исследований подобные пациенты не включались в группы, чтобы гарантировать, что рассматриваемый препарат действует главным образом на обсессивно-компульсивное расстройство. Тем не менее некоторые ученые продолжали наблюдать за пациентами с сопутствующей депрессией. Кломипрамин, флувоксамин и сертралин сравнивались с норадренергическим антидепрессантом дезипрамином при лечении пациентов, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством и сопутствующей депрессией (Goodman et al., 1990). При изучении сертралина целенаправленно отбирали пациентов, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством и выраженной депрессией. Во всех случаях селективные ингибиторы обратного захвата серотонина превосходили по своей эффективности дезипрамин, который оказался неэффективным как при воздействии на навязчивости, так и на депрессивные симптомы.

В целом нетипично, что такой антидепрессант, как дезипрамин, оказывает столь маловыраженное действие. Полученные результаты свидетельствуют о том, что депрессия является либо интегральной частью обсессивно-компульсивного расстройства, либо вторичной по отношению к этому расстройству. Сказанное позволяет сделать вывод о том, что пациентов, страдающих и обсессивно-компульсивным расстройством, и депрессией, следует лечить ингибитором обратного захвата серотонина. Вот почему пациентов, обращающихся к врачам с симптомами аффективного расстройства, следует обследовать и на наличие обсессивно-компульсивного расстройства.

Изменения в изучаемой популяции

Успех в применении кломипрамина и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина способствовал тому, что эта группа препаратов в течение непродолжительного времени была одобрена в качестве препаратов первой линии, в связи с чем исследователям стало все труднее находить пациентов, которые не получают такого лечения. Как следствие, в исследования не включались пациенты, не принимавшие рассматриваемых препаратов. В то же время в них участвовало все большее количество резистентных к проводимому лечению пациентов. Таким образом, показатель терапевтической эффективности уменьшился с 40-50% (среднее снижение исходных показателей симптоматики) в первых исследованиях кломипрамина до 30% в более поздних исследованиях, в которых изучались селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, благодаря последним всего в 50% случаев удалось достичь клинического улучшения, соответствующего признанным критериям клинической реакции (Wood et al., 1993). Показатели ответной реакции на лечение, наблюдаемые в клиниках общего психиатрического профиля, вероятно, ближе к данным, полученным в первоначальных исследованиях кломипрамина.

В ряде недавно проведенных исследований отмечено увеличение количества положительных реакций на плацебо, в некоторых случаях свыше 20% улучшения по сравнению с исходным уровнем выраженности симптомов и до 30% "частоты положительной реакции". Очевидно, это было результатом включения в группы пациентов с более легкими, нетипичными случаями заболевания, у некоторых из них развивается спонтанная ремиссия. Возрастание частоты положительной терапевтической реакции на плацебо позволило подтвердить возражения против выводов, основанных на естественных наблюдениях, и в то же время подчеркнуть необходимость в контролируемых исследованиях.

В целом указанные изменения привели к снижению статистической мощности исследований, поэтому для проверки эффективности новых методов лечения необходимо набирать более многочисленные выборки. Метаанализ существующих исследований становится все более привлекательным, однако если при этом не будут учитываться описанные изменения, его результаты, по-видимому, окажутся недостоверными.

Какая доза является наиболее эффективной?

Традиционно считается, что обсессивно-компульсивное расстройство требует более высоких доз препаратов, чем тревога и депрессия. С целью изучения данной проблемы необходимо провести сравнительные исследования, что позволит сопоставить различные фиксированные дозы активного препарата с эффектом плацебо. Подобные исследования кломипрамина отсутствуют. Хотя исследования, в которых применялась единственная доза, подтвердили эффективность относительно низких фиксированных суточных доз кломипрамина (75 и 125 мг) в сравнении с плацебо, в основном они проводились с использованием гибких дозировок препарата, подбираемых в сторону большей величины их терапевтического диапазона (200-300 мг/сутки). Аналогичным образом было установлено, что флувоксамин эффективен в дозах 150-300 мг/сутки.

Флуоксетин, пароксетин и сертралин были исследованы с использованием серии нескольких фиксированных доз. В случае флуоксетина все три фиксированные дозы (20, 40 и 60 мг/сутки) оказались эффективными, но наибольший эффект был достигнут в группе пациентов, получавших самую высокую дозу. Метаанализ подтвердил, что доза 60 мг достоверно более эффективна, чем 20 мг. Сходные результаты были получены при исследовании пароксетина в дозах 20, 40 и 60 мг/сутки. В цитируемом исследовании дозы 40 и 60 мг/сутки оказали положительное действие, в то время как доза 20 мг/сутки по своей эффективности не отличалась от плацебо (цит. по Fineberg et al., 1994). Интересно, что при изучении нескольких фиксированных доз сертралина дозы 50 и 200 мг/сутки были более эффективны, чем плацебо, а доза 100 мг/сутки - нет. Однако данное исследование, скорее всего, основывалось на недостаточно большой выборке. Менее крупное исследование (Ushijima et al., 1997) подтвердило, что эффективность сертралина также зависит от величины дозы.

Приведенные выше результаты подтверждают, что более высокие дозы исследованных ранее препаратов (60 мг/сутки для пароксетина, флуоксетина и циталопрама; 200 мг для сертралина) коррелируют с более выраженным противообсессивным эффектом. Некоторые психиатры используют еще более высокие дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно при лечении резистентных форм обсессивно-компульсивного расстройства, однако, учитывая отсутствие контролируемых исследований, подобную практику вряд ли можно безоговорочно рекомендовать.

Подбор доз

Процесс улучшения состояния больных с обсессивно-компульсивным расстройством обычно достигает плато в течение нескольких недель, независимо от дозы. Обычно об этом стоит предупредить пациентов с самого начала лечения. В отличие от панического расстройства обсессивно-компульсивное расстройство обычно не связано с усилением тревоги в первые дни терапии. Поскольку более высокие дозы обычно сопровождаются усилением выраженности побочных эффектов, рекомендуется начинать лечение с более низкой дозы и постепенно наращивать ее в течение нескольких недель или даже месяцев в зависимости от выраженности клинической реакции. Клиницист должен соблюдать тонкое равновесие между скоростью развития улучшения и переносимостью препарата.

Больные с обсессивно-компульсивным расстройством практически не способны замечать происходящее улучшение, в связи с чем, по мере возможности, необходимо заручиться поддержкой друзей или знакомых, которые могут информировать пациента о первых признаках клинического улучшения. Дополнительной мерой могут стать клинические оценочные шкалы, позволяющие отслеживать даже незначительные изменения в состоянии.

Многие пациенты (возможно до 20%) отличаются замедленной терапевтической реакцией, у них наступает улучшение только спустя несколько месяцев. Подобные случаи представляют собой настоящее испытание для клиницистов, которых нередко вынуждают либо интенсивно наращивать дозу, либо отказаться от проведения подобного лечения. В целом целесообразнее подождать (не менее трех месяцев), чтобы обеспечить возможность для проявления терапевтического эффекта. В некоторых случаях требуются даже более длительные периоды времени.

Эффективна ли лекарственная терапия в более долгосрочной перспективе?

Обсессивно-компульсивное расстройство является хроническим и длительно текущим заболеванием, поэтому мы должны знать, является ли лечение, эффективность которого доказана на коротких промежутках времени, столь же эффективным в долгосрочной перспективе.

По сравнению с огромным количеством объективных данных, подтверждающих эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина в неотложном лечении обсессивно-компульсивного расстройства, отдаленные результаты изучены гораздо хуже, и они менее понятны.

Данные о долгосрочной эффективности можно почерпнуть из различных источников. Cottraux и его коллеги (1990) сообщают о двойном слепом исследовании, результаты которого свидетельствуют о более высокой эффективности флувоксамина (по сравнению с плацебо) после шести месяцев лечения. Другие исследователи отбирали пациентов, положительно реагирующих на проводимое лечение, и переводили их на открытое лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, что приводило к возрастанию терапевтического эффекта без развития толерантности к препаратам.

В небольшом количестве плацебо-контролируемых исследований (с использованием двойного слепого метода) проводилось катамнестическое наблюдение только тех пациентов, которые положительно реагировали на лечение. Их состояние неуклонно улучшалось в течение, по меньшей мере, одного года, если лечение не прерывалось. У тех, кто получал плацебо, улучшения не отмечалось. Частота случаев прерывания лечения была заметно ниже среди тех, кто получал селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, чем среди получавших кломипрамин. Так, при продолжительном изучении эффективности сертралина (с использованием двойного слепого метода; Greist et al., 1995) только 13% пациентов преждевременно прекращали лечение в течение 40 недель. Из них одна треть - из-за побочных эффектов, а две трети - из-за неудовлетворительных результатов лечения. В течение еще одного года авторы проводили катамнестическое наблюдение за теми, кто завершил исследовательскую программу. Все они получали (открыто) сертралин еще один год. Было обнаружено, что состояние пациентов продолжало улучшаться, а выраженность побочных эффектов (по сравнению с первым годом лечения) снижалась.

Таким образом, становится очевидным, что в долгосрочной перспективе эффективность лечения сохраняется, а тенденция к улучшению продолжается, как минимум, два года (а возможно, и больше) с момента начала лечения. Кроме того, со временем выраженность побочных эффектов препаратов уменьшается, что также способствует улучшению состояния пациентов.

Какая доза является лучшей для долгосрочного лечения?

Мы все еще не располагаем убедительными данными контролируемых исследований о необходимой для длительного лечения дозе. По-видимому, здесь применимо такое правило "Доза, которая улучшает твое самочувствие, будет и поддерживать его". Предварительные данные подтверждают эффективность 60 мг флуоксетина как наиболее эффективной дозы в течение 24 недель "поддерживающего" курса лечения (Romano et al., 1998). Вряд ли можно считать обоснованным снижение дозировок в долгосрочной перспективе, хотя результаты одного некрупного исследования, в ходе которого дозы кломипрамина и флуоксетина снижались, не свидетельствуют об увеличении частоты рецидивов заболевания (Mundo et al., 1997). Большинство экспертов рекомендуют продолжать лечение более высокими дозами. С этой точки зрения имеющиеся в Великобритании ограничения на суточную дозу сертралина (150 и более мг/сутки) нельзя назвать слишком полезными.

Как долго должно продолжаться лечение?

И снова мы должны признать, что результаты контролируемых исследований, которые бы стали точкой отсчета для практики, отсутствуют. Проведено лишь несколько исследований (с использованием двойного слепого метода), в процессе которых изучались последствия прекращения лечения, однако практически невозможно отделить "эффект прерывания", связанный с прекращением приема препаратов, от обострения имеющегося заболевания. Эффект прерывания связан с фармакологическими свойствами конкретного препарата и считается в большей мере свойственным пароксетину, чем кломипрамину или флуоксетину.

В исследовании Pato и его коллег (1988) наблюдалось ухудшение состояния у 16 из 18 пациентов в течение четырех недель после перехода с кломипрамина на плацебо (в процессе лечения кломипрамином состояние этих пациентов заметно улучшилось). Симптомы возвращались постепенно и прогрессировали, но это не было связано с длительностью лечения кломипрамином, которая в некоторых случаях достигала двух лет. В цитируемом исследовании после повторного назначения кломипрамина удалось добиться степени улучшения, близкой к изначальной, однако другие авторы сообщает о менее благоприятных результатах.

В процессе более крупного исследования удалось обнаружить, что после начального шестимесячного курса пароксетина у тех, кто продолжал принимать этот препарат еще 6 месяцев, достоверно реже отмечались рецидивы заболевания (по сравнению с теми, кто был переведен на прием плацебо). В группе пациентов, получавших пароксетин, только у 10% развился полный рецидив заболевания, а в группе пациентов, которым давали плацебо, - у 18%. Однако следует отметить, что частичный рецидив наблюдался у 40% первой группы и 60% - второй. Клиническая значимость "частичного рецидива", описанного в исследовании, сомнительная, поскольку этот феномен может отражать временное колебание степени выраженности симптоматики, а не его стойкое изменение. Показатели YBOCS в группе принимающих пароксетин незначительно улучшились, а в группе "плацебо" - ухудшились (Dunbar et al., 1995).

Исследование (с использованием двойного слепого метода) Romano и его коллег (1998) показало, что в группе пациентов, принимавших препарат, отмечалась более низкая частота рецидивов (32% в течение 12 месяцев) после начального 20-недельного курса лечения с последующей его отменой (с применением двойного слепого метода). Однако среди пациентов, продолжавших принимать по 60 мг флуоксетина, частота рецидивов была достоверно ниже (17,5%) по сравнению с теми, кого перевели на плацебо. Различий в выраженности побочных эффектов между группами пациентов, принимавших флуоксетин и плацебо, не обнаружено.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что лекарственные препараты помогают избежать рецидивов столько времени, сколько продолжается их прием; лечение можно проводить до тех пор, пока пациенты могут его переносить. Прекращение лечения, если это необходимо, предполагает постепенное снижение дозы, что позволяет свести к минимуму эффекты отмены лечения. При этом пациентов следует предупредить о необходимости внимательно наблюдать за появлением даже незначительных признаков рецидива. Возобновление приема препаратов может обеспечить достижение начального уровня улучшения, хотя этого нельзя гарантировать.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина одинаково эффективны и лучше переносятся по сравнению с кломипрамином

Нет единого "золотого стандарта" в лечении обсессивно-компульсивного расстройства. Необходимы дополнительные исследования для оценки сравнительной эффективности и переносимости препаратов, например различных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Следовательно, в настоящий момент мы должны исходить из равной эффективности всех рассматриваемых препаратов. Выбор конкретного препарата должен зависеть от других факторов (например, возможное взаимодействие с другими лекарствами, которые может принимать пациент). Флуоксетин, пароксетин и, в гораздо меньшей степени, сертралин подавляют активность 2D6 изоэнзима CYP Р450, который участвует в метаболизме трициклических антидепрессантов, нейролептиков, антиаритмических и бета-блокаторов. Флувоксамин же в основном подавляет действие CYP 1A2, взаимодействуя тем самым с трициклическими антидепрессантами, варфарином, бензодиазепинами и некоторыми антиаритмическими препаратами. Флуоксетин имеет длительный период полувыведения и отличается слабой выраженностью эффектов отмены, что может быть преимуществом для пациентов, которые забывают принимать назначенные таблетки.

Проведено несколько исследований, в которых сравнивались кломипрамин и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. В целом результаты подтвердили практически одинаковую эффективность кломипрамина и пароксетина, флувоксамина и флуоксетина. Сертралин превосходит кломипрамин по ряду показателей, однако в исследовании использовались слишком малые дозы его, что не позволяет сделать достоверные выводы (Bisserbe et al., 1997). Еще в одном некрупном исследовании было показано преимущество кломипрамина над флуоксетином. Те немногие метааналитические работы, подтверждающие более высокую эффективность кломипрамина в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, подверглись критике, поскольку не были учтены серьезные различия между проанализированными исследованиями (цит. по Montgomery, 1998).

Хотя сравнительные исследования подтверждают равную эффективность препаратов, имеющиеся данные отчетливо подтверждают, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина имеют более благоприятный профиль побочных эффектов и лучше переносятся, чем кломипрамин (Bisserbe et al., 1997). В сравнительных исследованиях частота прекращения лечения из-за побочных эффектов кломипрамина (17%) была заведомо выше, чем среди пациентов, для лечения которых использовали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (около 9%). Указанные факторы имеют исключительное значение для больных с обсессивно-компульсивным расстройством, которые, как предполагается, должны принимать препараты в высоких дозах и в течение практически неограниченного времени. По сравнению с кломипрамином, который в высоких дозах вызывает антихолинергические эффекты, повышает риск развития судорог (до 2%) и обладает потенциально опасной кардиотоксичностью, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина переносятся гораздо легче, хотя данная группа препаратов вызывает бессонницу, астению и тошноту. Все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приводят к нарушению сексуальной функции (30%), а также (иногда) к увеличению массы тела, хотя в последнем случае кломипрамин более проблематичен. Интересно, что, несмотря на наличие обсессивно-компульсивного расстройства, пациенты переносят тошноту относительно хорошо, однако увеличение массы тела может стать настоящей проблемой (Rasmussen, 1994). Необходимо тщательно наблюдать за сексуальной функцией пациентов; в случае ее нарушения необходимо временно снижать дозу или прибегнуть к кратковременным "лекарственным каникулам", если состояние пациента кажется стабильным.

Высокая переносимость селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и сравнительно низкий показатель (по сравнению с кломипрамином) преждевременного прекращения их приема предоставляют наилучшие возможности для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, подтверждая, что эти средства следует считать препаратами предпочтительного выбора. Кломипрамин остается препаратом второй линии, который целесообразно использовать либо при непереносимости селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, либо в случае неэффективности последних.

Лечение пациентов с частичной терапевтической реакцией

Хотя у большинства пациентов удается добиться существенного улучшения состояния, у значительной части больных терапевтическая реакция не является полной. Примерно в 30% случаев, несмотря на длительное лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, остаются резидуальные, вызывающие дискомфорт симптомы. Проблема частичной реакции на проводимое лечение ставит ряд важных вопросов, которые до сих пор не получили удовлетворительных ответов в контролируемых исследованиях.

Факторный анализ данных различных исследований показывает, что наилучшие результаты отмечаются у пациентов, которые прежде проходили курс бихевиоральной (но не лекарственной) терапии, страдающих тяжелыми формами обсессивно-компульсивного расстройства, а также слабо- или сильно выраженной сопутствующей депрессией. Наименее благоприятный прогноз - у пациентов с сопутствующими тиками или расстройствами личности.

При лечении пациентов с частичной реакцией на проводимые вмешательства можно применить различные стратегии. Клинический опыт позволяет настаивать на продолжении лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина даже в группе пациентов с минимальными признаками улучшения, поскольку даже спустя шесть и более месяцев после начала лечения может развиться отсроченная положительная реакция. Чтобы понять, является ли данный феномен специфическим фармакологическим эффектом, необходимы дальнейшие контролируемые исследования.

Результаты неконтролируемых наблюдений свидетельствуют о том, что в некоторых случаях повышение дозы может привести к желаемому результату. В других случаях полезно перейти к другому селективному ингибитору обратного захвата серотонина. Вряд ли стоит рекомендовать сочетание препарата этой группы с кломипрамином. Стоит отметить, что в случае такого сочетания необходимо проводить мониторинг концентрации препаратов в сыворотке крови, поскольку фармакокинетические взаимодействия препаратов и зависимость их метаболизма от печеночных изоэнзимов цитохрома Р450 может привести к опасному накоплению кломипрамина.

В настоящее время предложено несколько схем наращивания дозы препаратов, однако все они основываются на результатах некрупных исследований, поэтому доказательства эффективности каждой из них недостаточны. Низкие дозы типичных нейролептиков (порядка 0,5-3 мг галоперидола), добавленные к ингибиторам обратного захвата серотонина, могут быть полезными при лечении пациентов, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством и тиками либо шизотипическими расстройствами, но не неосложненным обсессивно-компульсивным расстройством (Jenike & Rauch, 1994). Антипсихотические препараты (например, галоперидол или сульпирид) используются также для лечения синдрома Жиля де ля Туретта, что подтверждает связь механизмов развития обоих расстройств. Подобная комбинация препаратов усиливает бремя побочных эффектов (включая экстрапирамидные симптомы), которые могут увеличиться за счет лекарственных взаимодействий с участием упомянутой системы цитохрома Р450. Следовательно, целесообразно начинать лечение с очень маленькой дозы, постепенно повышая ее с учетом переносимости.

Более новые, атипичные нейролептики не столь эффективны. Хотя некоторые исследования подтверждают, что рисперидон в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышает эффективность лечения резистентных случаев без сопутствующих тиков, результаты других исследований свидетельствуют о том, что такое сочетание ухудшает состояние пациентов. Применение клозапина коррелирует с утяжелением обсессивно-компульсивных симптомов. Многообещающие сообщения об эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с буспироном не выдержали проверки в условиях контролируемых исследований. Также не удалось получить подтверждения тому, что применение лития в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина позволяет достичь лучших результатов. Нельзя говорить и об эффективности ЭСТ.

Хотя большинство бензодиазепинов неэффективны, в одном некрупном контролируемом перекрестном исследовании была продемонстрирована эффективность клоназепама (на уровне кломипрамина). Возможно, клоназепам сможет занять свое место в лечении обсессивно-компульсивного расстройства как вспомогательное средство. Некрупные исследования подтвердили также эффективность L-триптофана, аминокислотного предшественника серотонина. К сожалению, изучение L-триптофана было приостановлено в связи с тем, что он вызывает синдром токсической эозинофилии с миалгией . Данный препарат доступен лишь в форме, исключающей его анонимное употребление. Дополнительное исследование L-триптофана будет приветствоваться.

Инозитол (inositol) (18 г/сутки) - экспериментальное соединение, которое обладает умеренной эффективностью в отношении обсессивно-компульсивной симптоматики. Фармакологическое действие этого препарата не совсем понятно, но, по всей видимости, он участвует в системах внутриклеточной передачи информации. Предварительные данные свидетельствуют о потенциальной роли инозитола как препарата, усиливающего фармакологический эффект.

Данные о введении в схему лечения серотонинового бета-блокатора пиндолола противоречивы. Противоэпилептические препараты, такие как вальпроат натрия или габапентин, в настоящее время проходят стадию клинических испытаний в лечении обсессивно-компульсивного расстройства. Эти препараты представляют теоретический интерес, поскольку некоторые специалисты считают, что обсессивно-компульсивное расстройство развивается вследствие торможения кортикальных нейронов, как раз и являющегося мишенью для препаратов этой группы. Для уточнения предварительных оптимистических данных об эффективности антиандрогенного препарата ципротерона-ацетата требуются дальнейшие контролируемые испытания.

Экспозиционная терапия и обсессивно-компульсивное расстройство

Экспозиционная терапия была признана эффективным методом лечения обсессивно-компульсивного расстройства в ряде некрупных контролируемых исследований различной методологической строгости (Lindsay et al., 1997). Лечение требует примерно 20 часов работы специалиста, а поскольку такой вид помощи предоставляют лишь несколько центров, существуют длинные очереди. Заслуживает оценки групповая экпозиционная терапия. Отсутствие контролируемых испытаний когнитивной терапии позволяет сделать вывод о том, что, несмотря на его популярность, нет никаких оснований для того, чтобы отдать ему предпочтение в лечении обсессивно-компульсивного расстройства (James & Blackburn, 1995).

Доступные данные свидетельствуют о том, что экспозиционная терапия дает такие же показатели реакции на лечение, как и лекарственная терапия, хотя соответствующие контролируемые испытания, непосредственно сравнивающие два метода лечения, не проводились (цит. по Fineberg & Drummond, 1995). Экспозиционная терапия менее эффективна при лечении пациентов с очень тяжелой формой течения заболевания, с преобладающим в клинической картине синдромом навязчивостей или выраженной сопутствующей депрессией. Для таких пациентов методом выбора является лекарственная терапия. Доказано, что пациенты, резистентные к проведению психотерапии, хорошо реагируют на препараты.

Сочетание психо- и фармакотерапии

Пациенты, страдающие обсессивно-компульсивным расстройством, особенно обеспокоены как отдаленными, так непосредственными побочными эффектами лечения. В начале терапии многие не хотят переносить повышение уровня тревоги, связанное с экспозицией, однако, принимая лекарства, пациенты чувствуют бoльшую готовность встретиться со своими страхами. Аналогично, около 10% пациентов отказываются от фармакотерапии, однако начав курс экспозиционной терапии, нередко начинают принимать препараты. Основные принципы экспозиционной терапии персонал общего психиатрической клиники может сравнительно легко усвоить, поэтому большинство специалистов выступают за интегрированный подход.

В этой связи вызывает удивление тот факт, что комбинированное лечение не было в достаточной мере изучено. Очевидно, что обе формы лечения не мешают друг другу, однако мы не знаем, в какой степени такая комбинация более эффективна, чем каждый из этих методов в отдельности. Результаты трех некрупных исследований подтвердили, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина способствуют повышению эффективности экспозиционной терапии обсессивно-компульсивного расстройства (Marks et al., 1980; Cottraux et al., 1990; Hohagen et al., 1998). В исследовании, проведенном Cottraux и его коллегами (1990), удалось установить, что комбинация двух видов лечения не обладает большей эффективностью, чем один флувоксамин. Другие исследования не были организованы таким образом, чтобы удалось получить ответ на вопрос о сравнительной эффективности комбинированного лечения и одного лекарственного препарата. Таким образом, мы знаем, что сочетание экспозиционной терапии и селективного ингибитора обратного захвата серотонина более эффективно, чем использование одной лишь психотерапии. Однако мы ничего не можем сказать о сравнительной эффективности комбинированного лечения и монофармакотерапии, хотя на практике наблюдается дальнейшее улучшение состояния пациентов, в схему лечения которых была введена экспозиционная терапия.

ЛИТЕРАТУРА

American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn). Washington, DC: APA.
Asberg, M., Montgomery, S. A., Perris, C., et al (1978) A comprehensive psychopathological rating scale. Acta Psychiatrica Scandinavica, suppl. 271, 5-27.
Bisserbe, J. C., Lane, R. M., Flament, M. F., et al (1997) A double-blind comparison of sertraline and clomipramine in outpatients with obsessive compulsive disorder. European Psychiatry, 153, 1450-1454.
Cottraux, J., Mollard, E., Bouvard, M., et al (1990) A controlled study of fluvoxamine and exposure in obsessive compulsive disorders. International Clinical Psychopharmacology, 5, 17-30.
Dunbar, G., Steiner, M., Bushnell, W. D., et al (1995) Long-term treatment and prevention of relapse of obsessive compulsive disorder with paroxetine. European Neuropsychopharmacology, 5, 372.
Fineberg, N. A. & Montgomery, S. A. (1992) Serotonin reuptake inhibitors are treatment of choice in obsessive compulsive disorder. International Clinical Psychopharmacology, 7 (Suppl. 1), 43-47.
---, Roberts, N. A. & Montgomery, S. A. (1994) Are higher doses more effective in OCD? European Neuropsychopharmacology, 4, 264-265.
--- & Drummond, L.M. (1995) Anxiety disorders: drug treatment or behavioural cognitive psychotherapy? CNS Drugs, 3, 448-466.
---, Roberts, A., Montgomery, S. A., et al (1997) Brain 5-HT function in obsessive-compulsive disorder. Prolactin responses to d-fenfluramine. British Journal of Psychiatry, 171, 280-282.
Goodman, W. K., Price, L. H., Rasmussen, S. A., et al (1984) The Yale Brown Obsessive Compulsive Scale I: development, use and reliability. Archives of General Psychiatry, 46, 1006-1011.
---, ---, Delgado, P., et al (1990) Specificity of serotonin reuptake inhibitors in the treatment of obsessive compulsive disorder: comparison of fluvoxamine and desipramine. Archives of General Psychiatry, 47, 577-585.
Greist, J., Chouinard, G., Duboff, E., et al (1995) Double-blind parallel comparison of three dosages of sertraline and placebo in outpatients with obsessive compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 52, 289-295.
Hohagen, F., Winkelmann, G., Rasche-Ra uchle, H., et al (1998) Combination of behaviour therapy with fluvoxamine in comparison with behaviour therapy and placebo. Results of a multicentre study, British Journal of Psychiatry, 173, (suppl. 35), 71-78.
James, I. A. & Blackburn, I.-M. (1995) Cognitive therapy with obsessive-compulsive disorder. British Journal of Psychiatry, 166, 444-450.
Jenike, M. A. & Rauch, S. L. (1994) Managing the patient with treatment-resistant obsessive compulsive disorder; current strategies. Journal of Clinical Psychiatry, 55 (suppl. 3), 11-17.
---, Baer, L., Minichiello, W. E., et al (1997) Placebo-controlled trial of fluoxetine and phenelzine for obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 154, 1261-1264.
Lindsay, M., Crino, R. & Andrews, G. (1997) Controlled trial of exposure and response-prevention in obsessive-compulsive disorder. British Journal of Psychiatry, 171, 135-139.
Marks, I. M., Stern, R. S., Mawson, D., et al (1980) Clomipramine and exposure for obsessive-ompulsive rituals. British Journal of Psychiatry, 136, 1-25.
Montgomery, S. A. (1980) Clomipramine in obsessional neurosis; a placebo-controlled trial. Pharmacological Medicine, 1, 189-192.
--- (1998) Psychopharmacology of obsessive-compulsive disorder. CNS Spectrums, 3 (suppl. 1), 33-37.
--- & Montgomery, D. B. (1980) Measurement of change in psychiatric illness: new obsessional, schizophrenia and depression scales. Postgraduate Medical Journal, suppl. 1, 50-52.
---, Fineberg, N. & Montgomery, D. B. (1990) The efficacy of serotonergic drugs in OCD - power calculations compared with placebo. In Current Approaches, Obsessive Compulsive Disorder (eds S. A. Montgomery, W. K. Goodman & N. Goeting), pp. 54-63. Southampton: Ashford Colour Press for Duphar Medical Relations.
Mundo, E., Bareggi, S. R., Pirola, R., et al (1997) Long-term pharmacotherapy of obsessive compulsive disorder; a double-blind controlled study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 17, 4-10.
Pato, M. T., Zohar-Kadouch, R., Zohar, J., et al (1988) Return of symptoms after discontinuation of clomipramine in patients with obsessive compulsive disorder. American Journal of Psychiatry, 145, 1521-1525.
Rasmussen, S., Eisen, J. & Pato, M. (1994) Current issues in the pharmacologic management of obsessive compulsive disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 54, (suppl. 1), 4-9.
Robins, L. N., Holzer, J. E., Weissman, M. M., et al (1984) Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders in three sites. Archives of General Psychiatry, 41, 949-958.
Romano, S., Goodman, W. K., Tamura, T., et al (1998) Long-term treatment of obsessive-compulsive disorder following acute response; a comparison of fluoxetine versus placebo. European Neuropsychopharmacology, 8 (suppl. 2), 261.
Thoren, P., Asberg, M., Cronholm, B., et al (1980) Clomipramine treatment and obsessive compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 37, 1281-1285.
Ushijima, S., Kamijima, K., Asai, M., et al (1997) Clinical evaluation of sertraline hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor, in the treatment of obsessive-compulsive disorder; a placebo-controlled trial. Japanese Journal of Neuropsychopharmacology, 19, 603-623.
World Health Organization (1992) The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Geneva: WHO.
Wood, A., Tollefson, G. D. & Burkitt, M. (1993) Pharmacotherapy of obsessive compulsive disorder - experience with fluoxetine. International Clinical Psychopharmacology, 8, 301-306.

Вопросы с множественным выбором

1. Обсессивно-компульсивное расстройство:
а) поражает женщин чаще, чем мужчин (соотношение 1,5:1);
б) поражает 3% всего населения;
в) поражает 0,1% населения;
г) обычно приобретает приступообразное течение с периодами ремиссий;
д) связано с повышенным риском самоубийства.

2. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина при обсессивно-компульсивном расстройстве:
а) более эффективны в высоких дозах;
б) неэффективны при лечении компульсий;
в) рекомендуются для лечения детей;
г) в тяжелых случаях менее эффективны, чем кломипрамин;
д) в первые дни лечения временно усиливают симптомы заболевания.

3. Депрессия при обсессивно-компульсивном расстройстве:
а) присоединяется к основному заболеванию в двух третях случаев;
б) лучше поддается лечению ингибиторами обратного захвата серотонина, чем любым другим антидеперссантом;
в) является предиктором неудовлетворительной реакции на фармакотерапию;
г) в тяжелой форме является предиктором неудовлетворительной реакции на экспозиционную терапию;
д) требует назначения лития.

4. Экспозиционная терапия при обсессивно-компульсивном расстройстве:
а) более эффективна в отношении компульсий, но не обсессий;
б) менее эффективна в случае развития депрессии;
в) подкрепляется действием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина;
г) противопоказана пациентам, получающим лекарственную терапию;
д) в случае неудачи является предиктором безуспешного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина.

5. Долгосрочная лекарственная терапия обсессивно-компульсивного расстройства:
а) рекомендована в большинстве случаев;
б) защищает от рецидива в течение всего срока терапии;
в) в 30% случаев вызывает нарушения сексуальной функции;
г) плохо переносится большинством пациентов;
д) требует столь же высоких доз, как и начальная фаза лечения.

Ответы на вопросы с множественным выбором

1 2 3 4 5
аВ аВ аВ аВ аВ
бВ бН бВ бВ бВ
вН вВ вН вВ вВ
гН гН гВ гН гН
дН дН дН дН дВ

В - верно
Н - неверно


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2001. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.