Вып. 10, год 2001

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Psychiatric Bulletin 2001; 25, 114-116

ОБЗОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРСАЛИВАЦИИ, ВЫЗВАННОЙ КЛОЗАПИНОМ

Adrian Cree, Shameen Mir and Thomas Fahy
A review of the treatment options for clozapine-induced hypersalivation
Адрес для корреспонденции: Senior House Officer, Adrian Cree, Maudsley Hospital, Denmark Hill, London SE5 8AF
© The Royal College of Psychiatrists 2001. Printed by permission.

Цели и метод. Для того чтобы на основе объективных данных разработать и внедрить протокол лекарственной терапии гиперсаливации, вызванной клозапином, в марте 2000 года был сделан обзор опубликованной литературы, посвященной этому вопросу. Для поиска литературных источников, опубликованных с 1996 года по настоящее время, использовались следующие базы данных: Medline, EMBASE и PsychLit.

Результаты. В этой статье приводится критический обзор доказательств пользы антимускариновых веществ, адренергических агонистов и адренергических антагонистов. Высококачественных контролируемых испытаний недостаточно, в большинстве статей приводятся результаты серии неконтролируемых исследований, которые зависят от субъективных оценок улучшения, сообщаемых пациентами. Однако литературные данные свидетельствуют о пользе лекарственных препаратов всех классов, описанных в рассмотренных статьях. Наиболее эффективной можно считать комбинацию теразозина (terazosin) и бензгексола (benzhexol).

Клиническое значение. Гиперсаливация, вызванная клозапином, является не только обременительным осложнением, но порой и трудноизлечимым. Протокол назначения лекарственных препаратов, основанный на объективных данных, стимулирует применение средств, которые наиболее эффективны в лечении этой патологии. Предлагаются также альтернативные препараты, если назначенное средство неэффективно или не переносится.

Гиперсаливация - распространенный побочный эффект, развивающийся на ранней стадии лечения клозапином. В обществе она является стигматизирующим состоянием, которое может быть причиной плохого соблюдения лечебного режима больными шизофренией, плохо поддающимися лечению другими нейролептическими препаратами. Однако объективных клинических данных, оценивающих различные предлагаемые методы лечения, крайне мало, а какие-либо рандомизированные контролируемые испытания вообще не проводились. Предлагаются методические рекомендации по лекарственной терапии этого мучительного побочного эффекта.

Клозапин - атипичный антипсихотический препарат с высокой клинической эффективностью и минимально выраженными нежелательными двигательными эффектами. Основным показанием для применения клозапина является шизофрения у пациентов, резистентных к другим нейролептикам. Гиперсаливация - распространенный и психотравмирующий побочный эффект лечения клозапином. Она возникает приблизительно у 31% пациентов, обычно развиваясь в начале лечения клозапином и будучи более выраженной ночью (Safferman et al., 1991). Вызванная клозапином гиперсаливация может быть наиболее мучительной во время сна, обильной, вызывающей нарушения сна и дыхания, обусловленные аспирацией слюны. Кроме того, она иногда сопровождается болезненной припухлостью слюнных желез и в социальном отношении является стигматизирующей, из-за чего может быть причиной нарушения графика приема лекарственного препарата в начале лечения, несмотря на значительное улучшение психического состояния пациентов.

Предположительные механизмы развития гиперсаливации, вызванной клозапином

Клозапин имеет сложную фармакологию. Он является антагонистом D1-, D2-, D3-и D4-дофаминовых рецепторов, ?1- и ?2-адренергических, 5-НТ2 серотониновых, Н1-гистаминовых и М1-, М2-, М3-и М5-рецепторов и агонистом М4-рецептора (Zorn et al., 1994). Гиперсаливация является парадоксальным побочным эффектом, потому что клозапин имеет выраженные антихолинергические свойства. Стимуляция парасимпатического отдела вегетативной нервной системы вызывает обильное слюноотделение, а стимуляция симпатического отдела резко повышает концентрацию белков (Baum, 1993). Действие клозапина-агониста на мускариновые М4-рецепторы частично позволяет объяснить парадоксальную гиперсаливацию. Предполагается также, что клозапин как антагонист действует на ?2-адренорецепторы. В то время как блокада мускариновых рецепторов уменьшает секрецию слюны, антагонисты ?2-рецепторов могут ее увеличивать (Berlan et al., 1992).

Предпринимались попытки измерить выделение слюны у пациентов с гиперсаливацией, вызванной клозапином, и сравнить его с таковым у лиц контрольной группы (Ben-Aryeh et al., 1996; Rabinowitz et al., 1996). Результаты этих исследований не показали достоверных различий между обеими группами ни в составе слюны, ни в скорости ее выделения. Возможным объяснением субъективных сообщений пациентов о гиперсаливации может служить нарушение либо нормального глотания вследствие дисфункции пищевода (McCarthy & Terkelsen, 1994), либо нормальных суточных колебаний секреции слюны, которая обычно больше днем и меньше ночью. Однако в методологическом плане оба исследования слабы в том, что измерения секреции слюны осуществлялись только днем, а не тогда, когда наблюдались нарушения, т. е. ночью.

Возможно, гиперсаливацию вполне можно объяснить комбинацией описанных механизмов. Это подтверждается данными ограниченных клинических и экспериментальных исследований методов лекарственной терапии, применявшихся при гиперсаливации, вызванной клозапином.

Методы лечения гиперсаливации, вызванной клозапином

Основными мишенями фармакологического воздействия при гиперсаливации, вызванной клозапином, являются мускариновые и адренергические рецепторы. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что различные рецепторы, расположенные в слюнных железах, включая ?- и ?-адренергические и мускариновые, могут влиять на секрецию слюны (Mandel et al., 1975; Ukai et al., 1989). Потенциальным результатом воздействия лекарственного вещества может быть изменение тонуса периферических адренергических структур, что позволяет подавить центральные мускариновые эффекты клозапина.

Препараты, обладающие антимускариновым действием

Амитриптилин

Амитриптилин - трициклический антидепрессант, который, кроме других действий, обладает свойствами анатагониста периферических и центральных мускариновых рецепторов. Об эффективности амитриптилина при гиперсаливации, вызванной клозапином, сообщалось в British Journal of Psychiatry (Copp et al., 1991). Четырем пациентам с гиперсаливацией, вызванной клозапином, назначали 87-100 мг амитриптилина в течение неопределенного времени, что приводило к уменьшению либо полному прекращению чрезмерного слюнотечения.

Пирензепин

Пирензепин (pirenzepine) - антагонист мускариновых рецепторов, который обладает выраженным аффинитетом к М1-рецепторам. Основное показание для применения этого препарата - доброкачественные язвы желудка. Он обладает незначительным (либо вообще не обладает) аффинитетом к ?-рецепторам и плохо проникает в центральную нервную систему. Среди побочных эффектов чаще наблюдаются сухость во рту и неясность зрения, "пелена перед глазами". О клинической эффективности этого препарата сообщалось в журнале Lancet (Fritz & Tilman, 1995), в котором описаны 120 пациентов, лечившихся пиренезином (25-100 мг в сутки) по поводу гиперсаливации, вызванной клозапином. Авторы сообщают об успешном лечении гиперсаливации, но не проводят объективных измерений слюноотделения. Сообщается только об одном побочном эффекте - легкой диарее.

Бензгексол (тригексифенидил)

Бензгексол (тригексифенидил) (trihexyphenidyl) - конкурирующий антагонист ацетилхолина мускариновых рецепторов, который хорошо проникает в центральную нервную систему. Чаще всего этот препарат используется как вспомогательное средство при болезни Паркинсона. К типичным побочным эффектам относятся сухость во рту, неясность зрения, иногда спутанность сознания. Эффективность бензгексола в лечении гиперсаливации, вызванной клозапином, была подтверждена в одном исследовании (Spivak et al., 1997). Четырнадцати больным шизофренией с обильным слюнотечением, беспокоившим в ночное время и вызванным клозапином, назначали бензгексол (5-15 мг) вечером в течение 15 дней. Результаты определялись с помощью шкалы субъективных оценок, которые свидетельствовали об улучшении в 44% случаев.

Бензатропин

Бензатропин (benzatropine) - неизбирательный конкурирующий антагонист ацетилхолина мускариновых рецепторов; как и бензгексол, этот препарат в основном является вспомогательным средством в лечении болезни Паркинсона. Бензатропин хорошо переносится, тем не менее обычно наблюдаются такие побочные эффекты, как неясность зрения, сухость во рту, спутанность сознания. Сведения об эффективности этого препарата приводятся только в одном исследовании (Reinstein et al., 1999). Пятнадцать больных хронической шизофренией с гиперсаливацией, вызванной клозапином, лечили бензатропином (по 1 мг два раза в сутки) в течение 12 недель. По данным субъективных оценок удовлетворительное уменьшение слюнотечения наблюдалось у 66% пациентов. Основной причиной критического отношения к результатам исследований бензатропина и бензгексола было то, что оба эти исследования не были рандомизированными и контролируемыми, кроме того, лечение получало лишь небольшое количество пациентов.

Атропин

Атропин - неизбирательный конкурирующий антагонист ацетилхолина мускариновых рецепторов. Обычно наблюдаются такие побочные эффекты, как неясность зрения и сухость во рту. Antonello (1999) описал трех пациентов, которых лечили атропином по поводу гиперсаливации, вызванной клозапином. Пациентам давали по одной капле 1% раствора атропина под язык перед сном и еще одну каплю в стакан воды, который можно было выпить в случае необходимости. Пациенты сообщали о непосредственном мгновенном и продолжавшемся всю ночь уменьшении слюнотечения.

Гидробромид гиосцина

Гиосцин - конкурирующий антагонист ацетилхолина нервных окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. Его используют в основном для лечения укачивания и как лекарственное средство для премедикации. Публикации, которые бы подтверждали его эффективность в лечении гиперсаливации, вызванной клозапином, отсутствуют.

Бромид ипратропиума

Бромид ипратропиума (ipratropium bromide) - неизбирательный конкурирующий антагонист мускариновых рецепторов, который чаще всего используется как бронхолитическое средство в лечении астмы и хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей. Только в одном исследовании бромид ипратропиума использовался интраназально у десяти пациентов с гиперсаливацией, вызванной клозапином, которая не поддавалась лечению бензатропином или клонидином (Calderon et al., 2000). Используя интраназальный способ введения, авторы надеялись свести к минимуму его абсорбцию антихолинергическими структурами и, следовательно, побочные эффекты. Это было неконтролируемое испытание. Вначале с помощью шкалы субъективных оценок, состоящей из пяти пунктов, у восьми пациентов было установлено улучшение с минимальными побочными эффектами. Однако спустя шесть месяцев двое из них вышли из исследования, а у двух не было стабильного улучшения. У остальных шести больных сохранялось статистически достоверное улучшение.

Агонисты адренорецепторов

Клонидин

Клонидин (clonidine) - частичный агонист периферических и центральных ?-адренорецепторов. Он оказывает большее действие на ?2-, чем на ?1-рецепторы. Этот препарат используется в основном как гипотензивное средство центрального действия. Хотя для дозы менее 1 мг в день это нетипично, тем не менее после прекращения употребления этого препарата наблюдается синдром отмены с быстрым повышением кровяного давления. Среди побочных эффектов чаще наблюдаются признаки седативного действия, сухость во рту, брадикардия и контактный дерматит. У четверых пациентов с гиперсаливацией, вызванной клозапином, применяли клонидиновые пластыри (0,1 мг один раз в неделю) (Grabowski, 1992). Автор сообщает о стабильном улучшении у двух пациентов, ограниченном и кратковременном улучшении у третьего и об отсутствии улучшения у четвертого. В Великобритании клонидиновых пластырей нет.

Лофексидин

Лофексидин (lofexidine) - агонист ?2-адренорецепторов, который лицензирован в Великобритании только для кратковременного лечения симптомов отмены опиатов. Сообщается о единственном случае, когда пациенту назначали по 0,2 мг лофексидина два раза в сутки в течение неопределенного времени по поводу гиперсаливации, вызванной клозапином. Слюнотечение значительно уменьшилось (Corrigan & MacDonald, 1995). Однако лофексидин нельзя назначать длительное время (может развиться депрессия или обостриться психоз).

Антагонисты адренорецепторов

Теразозин

Теразозин - антагонист ?1-рецепторов. Основное показание для применения этого препарата - легкие и умеренно выраженные формы эссенциальной артериальной гипертензии. Основной побочный эффект этого препарата - артериальная гипотония после введения первой дозы. Проведено одно исследование, в котором определялась эффективность теразозина (Reinstein et al., 1999). Это было нерандомизированное испытание, в котором сравнивалась эффективность теразозина и бензатропина, а также их комбинации. В каждой группе было по 15 пациентов. Одна группа получала только по 2 мг теразозина на ночь в течение 12 недель. Было установлено, что через 12 недель 93% пациентов сообщили о прекращении гиперсаливации. Наоборот, в группе лиц, получавших бензатропин, гиперсаливация прекратилась только у 66% пациентов. В группе больных, получавших комбинированное лечение - по 2 мг теразозина и по 1 мг бензатропина два раза в день, - гиперсаливация прекратилась у 100% исследуемых.

Другие методы лечения

Для уменьшения гиперсаливации в практической работе снижали дозы клозапина и рекомендовали употреблять леденцы или жевательную резинку, не содержащую сахара, чтобы облегчить глотание. Медленное увеличение дозы клозапина в начале лечения может снижать вероятность развития гиперсаливации. Хотя эти методы могут быть полезными в дополнение к уже описанным лекарственным препаратам, одних только их вряд ли будет достаточно для достижения эффекта.

ЛИТЕРАТУРА

ANTONELLO, C. (1999) Clozapine and sialorrhea: a new intervention for this bothersome and potentially dangerous side effect (letter). Journal of Psychiatry and Neuroscience, 24, 250.

BAUM, B. (1993) Principles of saliva secretion in saliva as a novel diagnostic fluid. Annals of the New York Academy of Science, 694, 17-23.

BEN-ARYEH, H., JUNGERMAN, T., SZARGEL, R., et al. (1995) Salivary flow-rate and composition in schizophrenic patients on clozapine: subjective reports and laboratory data. Biological Psychiatry, 39, 946-949.

BERLAN, M., MONTRSTRUC, J. & LAFONTAN, M. (1992) Pharmacological prospects for alpha 2 adrenoceptor antagonist therapy. Trends in Pharmacological Science, 13, 277-282.

CALDERON, J., ROBIN, E. & SOBOTA, W. L. (2000) Potential use of ipatropium bromide for the treatment of clozapine-induced hypersalivation: a preliminary report. International Clinical Psychopharmacology, 15, 49-52.

COPP, P. J., LAMENT, R. & TENNENT, T. G. (1991) Amitriptyline in clozapine-induced sialorrhea (letter). British Journal of Psychiatry, 159, 166.

CORRIGAN, F. M. & MACDONALD, S. (1995) Clozapine-induced hypersalivation and the alpha 2 adrenoceptor (letter). British Journal of Psychiatry, 167, 412.

FRITZ, J. & TILMANN, E. (1995) Pirenzepine for clozapine-induced hypersalivation (letter). Lancet, 346, 1034.

GRABOWSKI, J. (1992) Clonidine treatment of clozapine-induced hypersalivation (letter). Journal of Clinical Psychopharmacology, 12, 69-70.

MANDEL, J., ZENGO, A., KATZ, R., et al (1975) Effects of adrenergic agents on salivary composition. Journal of Dental Research, 54, B27-B33.

MACCARTHY, R. & TERKELSEN, K. (1994) Oesophageal dysfunction in two patients after clozapine treatment. Journal of Clinical Psychopharmacology, 14, 281-283.

RABINOWITZ, T., FRANKENBERG, F., CENTORRINO, F., et al (1996) The effect of clopzapine on saliva flow rate: a pilot study. Biological Psychiatry, 40, 1132-1134.

REINSTEIN, M., SIROTOVSKYA, L., CHASONOV, M., et al (1999) Comparative efficacy and tolerability of benzatropine and terazosin in the treatment of hypersalivation secondary to clozapine. Clinical Drug Investigation, 17, 97-102.

SAFFERMAN, A., LIBERMAN, J., KANE, M., et al (1991) Update on the clinical efficacy and side effects of clozapine. Schizophrenia Bulletin, 17, 247-261.

SPIVAK, B., ADLERSBERG, S., ROSEN, L., et al (1997) Trihexyphenidyl treatment of clozapine-induced hypersalivation. International Clinical Psychopharmacology, 12, 213-215.

UKAI, Y., TANIGUCHI, T. & KIMURA, K. (1989) Muscarinic supersensitivity and subsensitivity induced by chronic treatment with atropine and disopylfluorophosphate in rat submaxillary glands. Archives of International Pharmacodynamic Therapy, 6, 148-157.

ZORN, S., JONES, S., WARD, K., et al (1994) Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist. European Journal of Pharmacology, 269, R1-R2.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2001. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.