Вып. 11, год 2001

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

НАРКОЛОГИЯ


The New England Journal of Medicine 1999; May 13, pp. 1482–1490
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Robert M. Swift, M. D., Ph. D.
Адрес для корреспонденции: Dr Swift at ACOS for Research and Education, Veterans Affairs Medical Center, 830 Chalkstone Ave., Providence, RI 02908. E-mail: robert_swift@brown.edu
Drug Therapy for Alcohol Dependence
© 1999, Massachusetts Medical Society.
Printed by permission

Алкогольная зависимость является хроническим расстройством, вызываемым рядом генетических, социально-психологических и экзогенных факторов [1]. Согласно определению Американской психиатрической ассоциации, приведенному в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (DSM), оно характеризуется повышенной толерантностью к алкоголю, нарушением способности контролировать его прием, продолжением употребления несмотря на вредные последствия (табл. 1) [2]. Алкогольная зависимость отмечается почти у 10% населения и приводит к социальным проблемам, высокой болезненности и смертности и значительным затратам в системе здравоохранения [3,4].
Лечение алкогольной зависимости предполагает биологические, психологические и социальные вмешательства, направленные на снижение или устранение стремления к употреблению алкоголя и на уменьшение причиняемого им вреда. Лечение обычно состоит из двух этапов: дезинтоксикация и реабилитация. Дезинтоксикация направлена на устранение признаков и симптомов отмены. Реабилитация позволяет больным в будущем избегать проблем, связанных с алкоголем, и предусматривает в основном проведение таких социально-психологических мероприятий, как индивидуальная и групповая психотерапия, лечение в местах постоянного проживания, где гарантируется отсутствие алкоголя, участие в различных группах самопомощи (например, Анонимные Алкоголики). Большинство из этих программ предполагают полный отказ от алкоголя. Психосоциальные методы лечения помогают больным значительно сократить потребление алкоголя или сохранять трезвость, однако от 40 до 70% больных возобновляют его употребление в течение первого года после лечения [5].
В настоящее время возрастает интерес к лекарственной терапии алкогольной зависимости [6–8], в основу которой положено несколько предпосылок. Во-первых, последние достижения в области нейробиологии позволили определить нейромедиаторные системы, которые отвечают за начало употребления алкоголя и поддержание определенного уровня потребления; фармакологическое изменение этих нейротрансмиттеров или соответствующих рецепторов может модифицировать проявления зависимости. Во-вторых, новые лекарственные средства, которые способствуют сокращению потребления алкоголя у животных, могут также приводить к аналогичным результатам у людей. В-третьих, разработка препаратов для лечения аддиктивных расстройств, таких как никотиновая или опиодная зависимость, предполагает возможность создания препаратов для лечения алкогольной зависимости.
В США Комитет по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрил два препарата для лечения алкогольной зависимости: дисульфирам (Antabuse, Wyeth–Ayerst, Philadelphia) и налтрексон (ReVia, Dupont Merсk, Wilmington, Del.). Акампросат (Campral, Lipha, Lyons, France, и Merck, Darmstadt, Germany) зарегистрирован для аналогичных показаний в нескольких европейских странах и в настоящее время проходит предрегистрационные испытания в США. Тиаприд (tiapride), распространяемый несколькими компаниями, также зарегистрирован в ряде европейских стран. Для лечения алкогольной зависимости применяются и другие препараты, которые предлагаются на рынке в качестве стабилизаторов настроения, седативных средств, анксиолитиков и антидепрессантов. В этом обзоре обсуждаются предполагаемые механизмы действия и эффективность этих препаратов.

Таблица 1. Критерии алкогольной зависимости *

* Адаптировано по 4-му изданию «Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам» [2].

Нейропсихофизиологические аспекты алкогольной зависимости
Алкоголь оказывает достаточно сложное нейрофизиологическое действие, проявления которого могут быть приятными или неприятными, стимулирующими или седативными. Характер основного действия алкоголя зависит от количества выпитого, времени, прошедшего после приема алкоголя; от того, является ли потребление алкоголя постоянным или периодическим, от ожиданий пьющего; обстановки, в которой происходит потребление, характерологических особенностей пьющего и его наследственной предрасположенности к формированию алкогольной зависимости.
Алкоголь влияет на ряд нейротрансмиттеров в головном мозге, включая дофамин, гамма-аминомасляную кислоту, глутамат, серотонин, аденозин, норадреналин и опиоидные пептиды, а также соответствующие им рецепторы [7,8]. Некоторые нейропсихофизиологические проявления действия алкоголя связаны с формированием алкогольной зависимости (табл. 2). Эти механизмы действия алкоголя и соответствующие им нейротрансмиттерные системы являются потенциальными мишенями для лекарственной терапии алкогольной зависимости.
Стимулирующее и эйфоризирующее действие алкоголя опосредуется системой дофаминергического тракта, протянувшегося от вентрально-покрышечной зоны к восходящему ядру (nucleus accumbens) [9,10]. Многократное чрезмерное употребление алкоголя сенсибилизирует этот тракт и приводит к развитию зависимости [11, 12]. Препараты, действие которых нацелено на дофаминовую систему, могут ослаблять подкрепляющие эффекты алкоголя, способствуя тем самым сокращению потребления алкоголя. Аналогичный результат можно получить, используя средства, которые усиливают отвращение к алкоголю. У людей с повышенной чувствительностью к седативному и аверсивному эффекту алкоголя реже формируются злоупотребление алкоголем и алкогольная зависимость [13].

Таблица 2. Нейропсихофизиологические эффекты алкоголя, связанные с алкогольной зависимостью


Средства, ослабляющие острые или хронические симптомы состояния отмены алкоголя, могут применяться при лечении алкогольной зависимости: страдающие алкогольной зависимостью пациенты испытывают меньшую потребность в приеме алкоголя с целью предотвращения состояния отмены [14]. Длительная подверженность действию алкоголя вызывает адаптационные изменения в нескольких нейротрансмиттерных системах, включая снижение активности ингибиторных нейронных рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте [15], повышение активности возбуждающих глутамат-рецепторов [16] и норадреналиновой активности в ЦНС [17]. После прекращения приема алкоголя состояние возбуждения в нейротрансмиттерных системах не компенсируется, как следствие, возникают гиперактивность и дисфункция ЦНС, характеризующие синдром отмены алкоголя.
У людей, употребляющих алкоголь в чрезмерных количествах и продолжительное время, формируется болезненное влечение к алкоголю (тяга), которое проявляется в сознательном стремлении к алкоголю или осознанной потребности в нем. Выраженное болезненное влечение к алкоголю ведет к фиксации на употреблении алкоголя и повышает вероятность чрезмерного употребления алкоголя [18]. Патологическое влечение к алкоголю проявляется при различных обстоятельствах: до приема алкоголя, во время его приема, в остром состоянии синдрома отмены и при виде или запахе алкоголя после того, как прием его был давно прерван. Болезненное влечение к алкоголю связано, с одной стороны, с функционированием дофаминергической, серотонинергической и опиоидной систем, которые опосредуют положительное подкрепление, а с другой — с гамма-аминомасляной, глутаматергической и норадренергической системами, опосредующими развитие состояния отмены [14]. Уменьшение патологического влечения ассоциируется с более продолжительной ремиссией [19, 20].
И наконец, существует предположение, что у определенной категории лиц, страдающих психическими расстройствами, может формироваться зависимость к алкоголю как следствие самолечения с помощью алкоголя для купирования психопатологической симптоматики и психологического напряжения [21]. У больных шизофренией, паническим расстройством и депрессией часто встречается алкогольная зависимость [22]. Лекарственные средства, эффективные в отношении основного психического расстройства, могут снижать потребность в употреблении алкоголя.

Лекарственная терапия алкогольной зависимости
В большинстве исследований, в которых изучается лекарственная терапия алкоголизма, сравниваются различия в результатах лечения, оцениваемых по употреблению алкоголя недавно отказавшимися от него лицами. Сравнивают тех, кто принимал лекарственные препараты, и тех, кто получал плацебо, при этом пациентам обеих групп проводится психосоциальная терапия. К типичным результатам лечения относят усиление трезвости, оцениваемой по доле больных, сохраняющих трезвость, или по продолжительности периода воздержания от алкоголя (время до рецидива); уменьшение количества употребляемого алкоголя или частоты выпивок, оцениваемых по количеству дней употребления алкоголя или количеству стандартных доз алкоголя, употребляемых в течение одного дня. Воздержание от приема алкоголя является наиболее строгим критерием эффективности и потому предпочтительным, однако сокращение употребления алкоголя может также привести к снижению болезненности, связанной с алкоголизацией. Обсуждаемые ниже лекарственные вещества оценивались по результатам двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний (табл. 3).

Лекарственные препараты с аверсивным действием
Процесс метаболизма алкоголя состоит из двух этапов. Этиловый спирт под действием альдегиддегидрогеназы преобразуется в ацетальдегид, который затем преобразуется в ацетат с помощью альдегиддегидрогеназы (рис.1). У большинства людей после приема алкоголя преобразование ацетальдегида происходит быстро и эффективно, что предотвращает его накопление. В случае его накопления возникает тахикардия, гиперемия, повышается потоотделение, появляются одышка, тошнота и рвота. Ингибирование альдегиддегидрогеназы дисульфирамом (необратимым ингибитором) или карбамидом кальция (обратимым ингибитором короткого действия) приводит к накоплению ацетальдегида, достаточному для появления описанной симптоматики. Вероятность возникновения этих явлений заставляет больных воздерживаться от приема алкоголя.

Таблица 3. Перечень лекарственных препаратов, обладающих некоторой эффективностью
у больных с алкогольной зависимостью*

* НМДА – N-метил-D-аспартат, ГАМК – гамма-аминомасляная кислота, СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
** «Зарегистрированные» означает, что препарат одобрен к применению при лечении алкогольной зависимости регуляторными органами США, Канады или Европы.

Согласно данным клинических описаний и открытых исследований дисульфирам является эффективным средством лечения алкогольной зависимости, однако результаты плацебо-контролируемых испытаний не столь убедительны [23, 24]. В одном из наиболее строгих и с хорошо налаженным контролем двойном слепом исследовании 605 мужчин с алкогольной зависимостью были разделены на три терапевтические группы: пациентам одной группы был назначен дисульфирам в дозе 250 мг/сутки, другой группы — 1 мг/сутки (фармакологически неэффективная дозировка), а пациентам третьей группы лекарственные препараты не назначались. После года терапии не было обнаружено существенных различий между группами в соотношениях больных, сохранявших трезвость, и в продолжительности периода воздержания от употребления алкоголя [25]. Единственным отличием было то, что мужчины, получавшие по 250 мг/сутки дисульфирама и тем не менее употреблявшие алкоголь, что являлось причиной ухудшения их самочувствия, пили меньше, чем представители двух других групп. Авторы пришли к выводу, что прием дисульфирама не увеличивает количество пациентов, воздерживающихся от употребления алкоголя, равно как и не способствует увеличению продолжительности периода воздержания до первой выпивки, однако может оказаться, что больные после рецидива пьянства будут принимать меньше спиртного.
Несмотря на отсутствие свидетельств эффективности в сравнении с плацебо, некоторые врачи и больные убеждены, что дисульфирам является действенным средством, психологически удерживающим от употребления алкоголя. Обычная доза дисульфирама — 250 мг/сутки. Однако она может колебаться от 125 мг до 1000 мг в зависимости от возникающих побочных явлений и формирования терапевтической реакции. Некоторые больные принимают дисульфирам только тогда, когда существует высокий риск рецидива, другие — постоянно. Есть данные, свидетельствующие о том, что прием дисульфирама под непосредственным наблюдением врача повышает его эффективность [26].
Больные, принимающие дисульфирам, должны быть предупреждены об опасных последствиях поступления в организм алкоголя, который может содержаться в различных напитках, пищевых продуктах, безрецептурных лекарствах или средствах для полоскания рта. Дисульфирам может подавлять обмен некоторых лекарственных препаратов, в особенности антикоагулянтов, фенитоина и изониазида, что приводит к усилению их действия и появлению токсических эффектов. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата больным с нарушениями печеночной функции. Он противопоказан беременным женщинам и больным ишемической болезнью сердца. Поскольку дисульфирам может вызывать гепатиты, на протяжении всего курса лечения следует регулярно проверять функции печени.

Рисунок 1. Точка приложения действия дисульфирама и карбимида кальция в цикле метаболизма этилового спирта: АДГ — алкогольдегидрогеназа; АЛДГ — альдегиддегидрогеназа; НАД — никотинамидадениндинуклеотид; НАДВ — НАД — восстановленный


Карбимид кальция (Temposil, Lederle, Markham, Ont., Canada) до определенного времени был доступен на рынках Канады и Австралии, а затем был отозван производителем. Он исследовался не столь интенсивно, как дисульфирам. Как и в случае с дисульфирамом, результаты клинических испытаний не свидетельствуют о его большей эффективности в сравнении с плацебо. В четырехмесячном рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании карбимида кальция и плацебо было показано, что среди больных, завершивших полный цикл исследования (общее количество больных — 128), такие показатели, как снижение уровня употребления алкоголя и увеличение количества больных, отказавшихся от приема алкоголя, были одинаковыми при использовании и активного препарата, и плацебо [27]. Авторы приходят к заключению, что действие карбимида кальция связано с психологическим эффектом, препятствующим употреблению алкоголя, что косвенно подтверждается результатами в период приема плацебо, когда больные по-прежнему опасаются алкоголя из-за предполагаемого приема активного препарата. Однако из-за отсутствия в этом исследовании группы, не принимающей лечения, эти выводы весьма гипотетичны. Количество описанных побочных эффектов после приема кальция карбимида незначительно, однако его применение может быть связано с риском развития лейкоцитоза и гипотиреоза.
Наблюдения, свидетельствующие о том, что у животных m-опиоидные (морфиноподобные) агонисты вызывают увеличение употребления алкоголя, а m-опиоидные антагонисты — сокращение [28, 29], послужило основанием для проведения клинических испытаний налтрексона при лечении больных с алкогольной зависимостью. Было сформулировано предположение о том, что этот препарат ограничивает употребление алкоголя и увеличивает период воздержания от него, уменьшая степень позитивного подкрепления, выраженность эффекта удовольствия и выраженность патологического влечения к алкоголю. Налтрексон и другие m-опиоидные антагонисты блокируют вызываемое алкоголем высвобождение дофамина в восходящем ядре (nucleus accumbens) [30, 31]. Лица, у которых сформировалось бытовое пьянство, принимая налтрексон, сообщают о менее приятном и более выраженном седативном действии алкоголя, а также о тягостных ощущениях после его приема [32]. Больные алкоголизмом, которые в процессе лечения налтрексоном продолжали выпивать, отмечали более слабую степень опьянения («кайфа») и обнаруживали меньшую вероятность перехода к «тяжелому» пьянству [33]. Налтрексон в одинаковой степени снижает тягу к алкоголю как у больных алкоголизмом [34], так и при социальном употреблении алкоголя [35].
В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях было установлено, что налтрексон эффективен в комбинации с социально-психологическими методами лечения алкогольной зависимости. В 12-недельном плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом испытании налтрексон был назначен в дозе 50 мг/сутки 70 мужчинам с алкогольной зависимостью, проходившим амбулаторный курс психотерапии. В группе больных, принимавших налтрексон, по сравнению с группой, получавшей плацебо, реже фиксировались случаи приема алкоголя (4% по сравнению с 14% количества дней исследования) и в дальнейшем реже (соответственно 23 и 54%) возобновлялось «тяжелое» употребление алкоголя (определяемое как потребление в течение дня не менее пяти стандартных доз алкоголя) [36]. В двойном слепом исследовании в группе больных из 97 мужчин и женщин с алкогольной зависимостью, которые проходили 12-недельный курс психотерапии (при этом для части пациентов психотерапия была направлена на укрепление индивидуальных навыков приспособления и предотвращение срыва, а другая часть пациентов проходила поддерживающую психотерапию), назначался налтрексон (50 мг/сутки) или плацебо. В группе больных, принимавших налтрексон, уровень употребления алкоголя был значительно ниже, а процент больных, воздерживавшихся от алкоголя, был выше, чем в группе, получавшей плацебо [37]. «Тяжелое» употребление алкоголя возобновилось менее чем у половины больных в группе, принимавшей налтрексон, по сравнению с 80% больных в группе, получавшей плацебо. Применение налтрексона было наиболее эффективным у больных, которые при включении в исследование сообщили о выраженном влечении к алкоголю («тяге») [38]. Было обнаружено взаимодействие медикаментозного лечения и психотерапии, проявлявшееся в том, что налтрексон способствовал трезвости у больных, вовлеченных в поддерживающую терапию, но не у больных, участвующих в психотерапии, направленной в основном на улучшение навыков приспособления. С другой стороны, в случаях приема налтрексона и употребления алкоголя лица, проходившие курс психотерапии, направленной в основном на улучшение навыков преодоления срыва, были в меньшей степени склонны к «тяжелому» употреблению алкоголя по сравнению с больными, которым была предписана поддерживающая терапия.
В других исследованиях не выявлено доказательств эффективности налтрексона. В рандомизированном исследовании 108 больных с алкогольной зависимостью и злоупотреблением кокаином и опиатами, которым на фоне социально-психологических мероприятий назначались плацебо или налтрексон в дозе 50 или 100 мг/ сутки, последний не влиял на употребление алкоголя [39]. Аналогично, в 12-недельном двойном слепом рандомизированном испытании, проведенном в Великобритании, у 175 больных алкоголизмом, участвующих в минимальных реабилитационных мероприятиях, показатели, связаные с алкоголизацией, не изменились ни в группе, которой назначалось плацебо, ни в группе, принимавшей налтрексон (50 мг/сутки) [40]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном испытании 64 больных с сочетанной алкогольной и кокаиновой зависимостью эффективность налтрексона (50 мг/сутки) не отличалась от эффективности плацебо [41].
Существует несколько объяснений положительного действия налтрексона на употребление алкоголя в одних исследованиях и отсутствия такового в других. В одном из исследований налтрексона с отрицательным результатом [41] с учетом умеренности действия изучаемого вещества размер выборки был недостаточен для фиксирования различий между группами, в которых назначались либо плацебо, либо активное вещество. В двух других исследованиях с отрицательным результатом [39, 41] больные злоупотребляли несколькими психоактивными веществами, что могло ограничивать эффективность налтрексона. Важно также отметить проблему соблюдения больными терапевтического режима. В исследовании, проведенном в Великобритании, в котором был получен отрицательный результат, применение налтрексона позволило сократить количество употребляемого больными алкоголя и кратность выпивок в течение одного дня по сравнению с группой, получавшей плацебо, но только у тех, кто в процессе лечения принял не менее 80% предписанного препарата [40]. Важность проблемы соблюдения терапевтических мероприятий подтверждается данными американского исследования, в котором сравнивалась эффективность действия налтрексона и плацебо в терапии 97 больных алкоголизмом, еженедельно посещавших врача. У больных, которые лучше соблюдали график приема налтрексона, значительно реже отмечались эпизоды «тяжелого» употребления алкоголя и было меньшее количество дней, когда они употребляли алкоголь, по сравнению с больными в группе, в которой назначалось плацебо (соответственно 14 и 52%; 2,8 и 11%), тогда как у больных, не придерживавшихся схемы назначения налтрексона, эти показатели не различались [42].
В течение первых 90 дней отказа от алкоголя, когда вероятность срыва достаточно велика, рекомендуется назначать налтрексон в дозировке 50 мг/сутки, однако в некоторых случаях используют дозировки от 25 до 100 мг/сутки. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдаются тошнота (10%), головная боль (7%), тревога (2%) и седация (2%) [43]. Налтрексон устраняет чувствительность к опиоидным препаратам в течение последующих 72 часов; если для оказания неотложной помощи необходимо назначить опиоиодный анальгетик, введение более высокой дозы опиатов может преодолеть эту нечувствительность, но при этом следует обязательно контролировать функцию дыхания. Дозировка 300 мг/сутки налтрексона может оказывать гепатотоксическое действие, что редко бывает при дозе 50 мг/сутки [44]. Концентрации аминотрансфераз в сыворотке крови у больных, принимающих налтрексон, часто ниже, чем у больных, получающих плацебо, вероятно, вследствие уменьшения количества употреблямого алкоголя [38]. Тем не менее больным с заболеваниями печени налтрексон следует назначать с осторожностью, периодически проверяя функции печени [45].
Налмефен — m- и k-опиоидный антагонист, зарегистрированный Комитетом по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов для купирования опиоидной интоксикации и передозировки, по химическому составу подобен налтрексону, однако обладает менее выраженным гепатотоксическим действием [46]. В 12-недельном клиническом исследовании 21 больного алкоголизмом, принимавших соответственно 10 и 40 мг/сутки налмефена или плацебо, большее количество больных воздерживалось от приема алкоголя в группе с более высокой дозировкой активного препарата [47].

Акампросат
Акампросат предположительно является агонистом рецепторов гамма-аминомасляной кислоты [48] и обладает ингибирующим действием на N-метил-D-аспартат-рецепторы [49, 50]. Акампросат нормализует возбуждение в глутаматергической системе, которое имеет место Рисунок 1. Точка приложения действия дисульфирама и карбимида кальция в цикле метаболизма этилового спирта: АДГ — алкогольдегидрогеназа; АЛДГ — альдегиддегидрогеназа; НАД — никотинамидадениндинуклеотид; НАДВ — НАД — восстановленный
в состоянии отмены и на ранних этапах воздержания от алкоголя [51, 52]. Подобное действие может снижать патологическую тягу и психологическое напряжение и таким образом уменьшать потребность в алкоголе [53].
Данные экспериментальных исследований о том, что акампросат снижает употребление алкоголя животными [54, 55], послужили основанием для проведения исследований при лечении больных алкоголизмом. Во всех европейских мультицентровых испытаниях, кроме одного, во время лечения от трех месяцев до года приблизительно в два раза больше больных среди принимавших акампросат (по сравнению с больными, получавшими плацебо) воздерживались от употребления алкоголя [56–62].
Наиболее показательными из этого ряда являются три исследования. В клиническом исследовании 85 больным алкоголизмом, отказавшимся от употребления алкоголя и принимающим участие в реабилитационной социально-психологической терапии, на протяжении 12 недель назначались или акампросат (2000 мг/сутки), или плацебо. В группе больных, принимавших акампросат, 60% воздерживались от употребления алкоголя по сравнению с 22% больных в группе, получавшей плацебо [57]. В исследовании 272 больных с алкогольной зависимостью в процессе 48-недельной терапии 43% больных, принимавших акампросат, сохраняли трезвость по сравнению с 21% больных в группе, получавшей плацебо [60]. В единственном проведенном в Великобритании мультицентровом исследовании акампросата, в котором был получен отрицательный результат, в течение 24 недель осуществлялось лечение больных с умеренными проявлениями алкогольной зависимости. В группе больных, получавших акампросат, и группе больных, принимавших плацебо, доля пациентов, воздерживавшихся от употребления алкоголя, составила 20% [63]. Отсутствие терапевтического эффекта акампросата у больных в этом исследовании, вероятно, связано с легкой степенью алкогольной зависимости среди изучаемых пациентов.
Акампросат не метаболизируется в организме, а выводится через почки. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата больным с почечной патологией. К основным побочным эффектам относятся диарея (10%) и головная боль (20%). Обычная доза акампросата составляет 2–3 г в день, распределенная на несколько приемов. В настоящее время на рынке США акампросат пока недоступен.

Дофаминергические препараты
Интерес к дофаминергическим препаратам при лечении алкоголизма определяется теоретическим значением дофамина в нейробиологических механизмах формирования алкогольной зависимости. В экспериментальных моделях на животных под действием как антагонистов, так и агонистов снижается употребление алкоголя и ограничивается проявление таких его свойств, как стимулирующий и положительный подкрепляющий эффект. Антагонисты дофамина могут блокировать подкрепляющие эффекты алкоголя [64]; агонисты дофамина облегчают состояние, обусловленное недостатком дофамина [65]. Тиаприд (tiapride) — антагонист Д2-дофаминовых рецепторов, представленный на рынке в Европе в качестве атипичного нейролептика и анксиолитического препарата, ослабляет проявления синдрома отмены алкоголя и зарегистрирован для лечения острого и хронического алкоголизма [66]. Эффективность этого препарата в лечении больных с алкогольной зависимостью оценивалась в трех клинических испытаниях. В наиболее крупном из них 100 больных с алкогольной зависимостью, прекративших употребление алкоголя, были разделены в случайном порядке на две терапевтические группы: в течение трех месяцев участники одной из них принимали 300 мг/сутки тиаприда, участники другой — плацебо. Хотя только 54% больных выполняли предписанный терапевтический режим как минимум месяц, те из них, кто принимал тиаприд, чаще воздерживались от употребления алкоголя и реже обращались в медицинские учреждения [67].
Предварительные данные указывают на то, что агонист дофамина бромокриптин, применявшийся при лечении болезни Паркинсона, способствует сокращению употребления алкоголя больными алкоголизмом [68]. Однако в процессе испытаний у 366 больных с алкогольной зависимостью было показано, что пролонгированная инъекционная форма бромокриптина по эффективности не отличалась от плацебо в предотвращении возобновления приема алкоголя [69].

Другие препараты
Несколько других препаратов исследовались при терапии больных с алкогольной зависимостью, обычно после сообщений о том, что они способствуют сокращению употребления алкоголя экспериментальными животными. Некоторые препараты ограничивали употребление алкоголя у людей, однако ни один из них не был зарегистрирован как средство, рекомендуемое для лечения алкогольной зависимости.

Стабилизаторы настроения
Литий снижает употребление алкоголя в экспериментах на животных и блокирует проявления алкогольной интоксикации при бытовом пьянстве [70]. В процессе двойного слепого плацебо-контролируемого испытания у 457 больных алкоголизмом карбонат лития не способствовал снижению употребления алкоголя [71]. В опубликованном обзоре литературы делается вывод о том, что литий не обладает терапевтической эффективностью в отношении алкогольной зависимости [72].
Карбамазепин, стабилизатор настроения и антиконвульсант, используется в терапии синдрома отмены алкоголя. Также есть сообщения о том, что этот препарат повышает качество лечения алкогольной зависимости [73]. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования у 29 больных с алкогольной зависимостью, принимавших карбамазепин или плацебо в течение 12 месяцев начиная с этапа дезинтоксикации, было установлено, что те, кто получали карбамазепин, употребляли меньше алкоголя [74]. Однако незначительное количество больных, охваченных этим исследованием, не позволяет считать эти выводы достаточно убедительными.

Седативные препараты
Тот факт, что бензодиазепины и другие препараты назначаются для купирования синдрома отмены алкоголя, еще не означает, что они показаны при лечении алкогольной зависимости. У больных с алкогольной зависимостью, принимающих поддерживающие дозы седативных препаратов, может сформироваться зависимость от седативных средств [75]. При проведении двойного слепого клинического испытания гамма-гидроксимасляная кислота (агонист гамма-аминомасляной кислоты) способствовала сокращению употребления алкоголя [76]. Исследование проводилось в Италии в течение трех месяцев в амбулаторных условиях. Восьмидесяти двум больным в случайном порядке назначались гамма-гидроксимасляная кислота (из расчета 50 мг/кг) или плацебо. Прием алкоголя оценивался на основании самоотчетов больных и по результатам анализа уровней концентрации аминотрансфераз в плазме крови. К концу исследования 30,6% больных в группе, принимавшей активный препарат, по-прежнему воздерживались от употребления алкоголя по сравнению с 5,7% в группе, получавшей плацебо. Применение гамма-гидроксимасляной кислоты в качестве поддерживающей терапии потенциально опасно для больных с алкогольной зависимостью, так как этот седативный препарат может стать средством злоупотребления.

Серотонинергические препараты
Серотонин модулирует нейрофизиологическое действие алкоголя, однако функции серотонина достаточно сложны из-за наличия большого количества подтипов серотониновых рецепторов [77–80]. В ходе экспериментов, проведенных на животных, было установлено, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и циталопрам), применяемые в клинической практике как антидепрессивные и анксиолитические средства, усиливают функционирование серотонинергической системы и снижают употребление алкоголя. В испытаниях у больных без проявлений депрессии и с выраженной алкоголизацией селективные ингибиторы обратного захвата серотонина вызывали сокращение употребления алкоголя на 15–20% [81, 82]. Больные, принимавшие эти препараты, сообщали об уменьшении тяги к алкоголю [83]. Однако результаты приема этих средств больными с алкогольной зависимостью не столь впечатляющи. В трехнедельном проспективном испытании флуоксетина количество употребляемого алкоголя сокращалось только в течение первой недели приема [84]. В двойном слепом сравнительном исследовании флуоксетина и плацебо у 101 больного эффективность препаратов на фоне когнитивно-бихевиоральной терапии была одинаковой в обеих группах [95].
Несколько антагонистов и агонистов серотониновых рецепторов, вызывавших сокращение употребления алкоголя у животных, исследовались в терапии больных с алкогольной зависимостью. Буспирон (анксиолитический препарат — частичный агонист подтипов 1А и 2 серотониновых рецепторов), ондансетрон (антагонист подтипа 3 серотониновых рецепторов) и ритансерин (антагонист подтипа 2 серотониновых рецепторов) вызывали сокращение употребления алкоголя у крыс, предпочитающих алкоголь [86–88]. Однако эффективность этих препаратов не была подтверждена в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у больных с алкогольной зависимостью [89–91].

Больные с психическими расстройствами
Алкогольная зависимость ассоциируется с большим депрессивным расстройством, тревожными расстройствами и шизофренией [22, 92, 93]. Причинная связь между этими заболеваниями и алкогольной зависимостью достаточно сложная — последняя может как предшествовать развитию психического заболевания, так и быть его следствием. Купирование симптомов психического расстройства позволяет ослабить стремление этих больных к приему алкоголя с целью самолечения [21].
Применение антидепрессантов в комбинации с социально-психологическими реабилитационными мероприятиями при лечении больных с проявлениями алкогольной зависимости и большого депрессивного расстройства положительно влияет как на признаки депрессии, так и (в меньшей степени) на выраженность алкогольной зависимости. В плацебо-контролируемом двойном слепом испытании трициклического антидепрессанта дезипрамина у 71 больного алкоголизмом (с/или без признаков вторичной депрессии), недавно прекративших употреблять алкоголь, депрессивная симптоматика уменьшилась [94]. Соотношение больных, продолжавших воздерживаться от употребления алкоголя, было почти одинаковым в обеих группах, однако в группе больных депрессией, принимавших дезипрамин, отмечалось меньшее количество дней с выраженным употреблением алкоголя, чем в группе, получавшей плацебо (соответственно 8 и 40%). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 69 больных с сочетанной патологией (алкоголизм и первичное большое депрессивное расстройство или дистимия) применялся имипрамин в комбинации с еженедельными психотерапевтическими сеансами, направленными на предотвращение обострения. Имипрамин позволил несколько смягчить тяжесть депрессивной симптоматики, однако не влиял на употребление алкоголя больными [95]. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании флуоксетина в лечении 51 больного с депрессивным расстройством и алкогольной зависимостью было показано, что флуоксетин положительно влияет на депрессивную симптоматику и (по сравнению с плацебо) снижает частоту приема алкоголя больными на 50% [96].
В двух исследованиях анксиолитического препарата буспирона в лечении больных тревожным расстройством и алкоголизмом были получены довольно противоречивые результаты. В 12-недельном исследовании у 61 больного с тревожным расстройством и алкоголизмом сравнивалась эффективность буспирона (60 мг/сутки) и плацебо на фоне проводимой бихевиоральной психотерапии. Больные, принимавшие буспирон, дольше придерживались лечения и реже употребляли алкоголь, чем больные в группе, получавшей плацебо (среднее количество дней употребления алкоголя соответственно 4 и 10) [97]. Однако в двойном слепом исследовании у 67 больных с тревожным расстройством и алкоголизмом эффективность буспирона не отличалась от плацебо [98].

Рекомендации
Возможность назначения лекарственной терапии должна рассматриваться у всех больных с диагнозом алкогольной зависимости, соглашающихся принимать препараты и не имеющих противопоказаний со стороны соматической сферы. Наиболее убедительные свидетельства эффективности нескольких препаратов, исследовавшихся в терапии алкогольной зависимости, были получены в отношении налтрексона и акампросата. Налтрексон в настоящее время используется в клинической практике в США; акампросат и тиаприд доступны в Европе, но не в США.
Дисульфирам зарегистрирован в США для лечения алкогольной зависимости, а карбимид кальция — в Канаде. Однако практически не существует объективных доказательств оправданности применения этих двух препаратов, оказывающих аверсивное действие. Некоторые клиницисты и больные по-прежнему верят в то, что указанные препараты являются эффективными средствами психологического сдерживания от приема алкоголя.
Больным с алкогольной зависимостью в сочетании с психической патологией, например депрессивным или тревожным расстройством, необходимо назначать лечение по поводу основного психического расстройства. Выбор препарата должен определяться клиническим состоянием больного и особенностями фармакокинетики лекарственного средства. При лечении суицидальных больных следует отдавать предпочтение селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (в силу меньшей токсичности), а не трициклическим антидепрессантам. Для достижения терапевтической концентрации препарата в крови доза антидепрессантов должна быть выше обычно рекомендуемой, так как длительное злоупотребление алкоголем приводит к повышению активности печеночных ферментов [99].
Существует предположение, что два или более препарата с различным механизмом действия, назначаемые вместе или в определенной последовательности, могут давать дополнительный синергический эффект в терапии алкогольной зависимости, однако нет объективных данных о том, что полипрагмазия повышает эффективность лечения. Лекарственная терапия при алкогольной зависимости должна сочетаться с социально-психологическими реабилитационными мероприятиями, которые обеспечивают эмоциональную поддержку, способствуют соблюдению терапевтического режима и позволяют успешнее решать психологические и социальные проблемы, связанные с алкоголизацией. Наконец, пациенты и практические специалисты должны осознавать, что алкогольная зависимость является стойким расстройством. Современные методы лекарственной терапии не устраняют сформировавшейся алкогольной зависимости, а скорее способствуют уменьшению употребления алкоголя и помогают некоторым больным воздерживаться от его употребления.

Выводы
Лекарственная терапия больных с алкогольной зависимостью повышает качество лечения, снижая тем самым заболеваемость и смертность и повышая качество жизни. Однако вопрос остается открытым в отношении оптимальных дозировок препаратов, продолжительности лечения, сопутствующей реабилитационной терапии и ее экономической эффективности, а также индивидуальных показаний для конкретных лекарственных средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Morse RM, Flavin DK. Definition of alcoholism. JAMA 1992; 268:1012–4.
2. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed.:DSM–IV. Washington, DC.: American Psychiatric Association, 1994.
3. McGinnis JM, Foege WH. Actual causes of death in the United States. JAMA 1993; 270:2207–12.
4. Rice DP. The economic cost of alcohol abuse and alcohol dependence: 1990. Alcohol Health Res World 1993; 10–1.
5. Finney JW, Hahn AC, Moos RH. The effectiveness of inpatient and outpatient treatment of alcohol abuse: the need to focus on mediators and moderators of setting effects. Addiction 1996; 1773–96, 1803–20.
6. Broadening the base of treatment for alcohol problems: report of a study by a committee of the Institute of Medicine, Division of Mental Health and Behavioral Medicine. Washington, DC.:National Academy Press, 1990.
7. Litten RZ, Allen J, Fertig J. Pharmacotherapies for alcohol problems: a review of research with focus on developments since 1991. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20:659–76.
8. Chick J, Erickson CK. Conference summary: Consensus Conference on Alcohol Dependence and the Role of Pharmacotherapy in Its Treatment. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20:391–402.
9. Koob GF, Weiss F. Neuropharmacology of cocaine and ethanol dependence. Recent Dev Alcohol 1992; 10:201–33.
10. Samson HH, Hodge CW. The role of the mesoaccumbens dopamine system in ethanol reintorcement: studies using the techniques of microinjection and voltammetry. Alcohol Alcohol Suppl 1993; 2:469–74.
11. Wise RA, Bozarth MA. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychol Rev 1987; 94:469–92.
12. Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18:247–91.
13. Schuckit MA. Alcohol sensitivity and dependence. EXS 1994; 71:341–8.
14. Littleton J, Little H. Current concepts of ethanol dependence. Addiction 1994; 89:1397–412.
15. Suzdak PD, Schwartz RD, Skolnick P, Paul SM. Ethanol stimulates gamma-aminobutyric acid receptor-mediated chloride transport in rat brain synaptoneurosomes. Proc Natl Acad Sci U S A 1986; 83:4071–5.
16. Hoffman PL, Rabe CS, Grant KA, Valverius P, Hudspith M, Tabakoff B. Ethanol and the NMDA receptor. Alcohol 1990; 7:229–31.
17. Linnoila M. NIH conference: alcohol withdrawal and noradrenergic function. Ann Intern Med 1987; 107:875–89.
18. Anton RF, Moak DH, Latham PK. The Obsessive Compulsive Drinking Scale: a self-rated instrument for the quantification of thoughts about alcohol and drinking behavior. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19:92–9.
19. Rohsenow DJ, Monti PM, Abrams DB, et al. Cue elicited urge to drink and salivation in alcoholics: relationship to individual differences. Adv Behav Res Ther 1992; 14:195–210.
20. Anton RF, Moak DH, Latham PK. The Obsessive Compulsive Drinking Scale: a new method of assessing outcome in alcoholism treatment studies. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:225–31. [Erratum. Arch Gen Psychiatry 1995; 53:576.]
21. Khantzian EJ. The self-medication hypothesis of addictive disorders: focus on heroin and cocaine dependence. Am J Psychiatry 1985; 142:1259–64.
22. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990; 264:2511–8.
23. Peachey JE, Annis H. Effectiveness of aversion therapy using disulfiram and related compounds. In: Crow KE, Batt RD, eds. Human metabolism of alcohol. Vol. 1. Pharmacokinetics, medicolegal aspects, and general interests. Boca Raton, Fla.: CRC Press, 1989:157–69.
24. Hughes JC, Cook CCH. The efficacy of disulfiram: a review of outcome studies. Addiction 1997; 92:381–95.
25. Fuller RK, Branchey L, Brightwell DR, et al. Disulfiram treatment of alcoholism: a Veterans Administration cooperative study. JAMA 1986; 256:1449–55.
26. Chick J, Gough K, Falkowski W, et al. Disulfiram treatment of alcoholism. Br J Psychiatry 1992; 161:84–9.
27. Peachey JE, Annis HM, Bornstein ER, Sykora K., Maglana SM, Shamai S. Calcium carbimide in alcoholism treatment. 1. A placebo-controlled, double-blind clinical trial of short-term efficacy. Br J Addict 1989; 84:877–87.
28. Hubbell CL, Czirr SA, Hunter GA, Beaman CM, LeCann NC, Reid LD. Consumption of ethanol solution is potentiated by morphine and attenuated by naloxone persistently across repeated daily administrations. Alcohol 1986; 3:39–54.
29. Frochlich JC, Harts J, Lumeng L, Li TK. Naloxone attenuates voluntary ethanol intake in rats selectively bred for the high ethanol preference. Pharmacol biochem Behav 1990; 35:385–90.
30. Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. Low doses of ethanol activate dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Brain Res 1985; 348:201–3.
31. Benjamin D, Grant E, Pohorecky LA. Naltrexone reverses ethanol-induced dopamine release in the nucleus accumbens in awake, freely moving rats. Brain Res 1993; 621: 137–40.
32. Swift RM, Whelihan W, Kuznetsov O, Buongiorno G, Hsuing H. Naltrexone-induced alterations in human ethanol intoxication. Am J Psychiatry 1994; 151:1463–7.
33. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman Ce, O’Brien CP. Effect of naltrexon on alcohol «high» in alcoholics. Am J Psychiatry 1995; 152:613–5.
34. Monti PM, Rohsenow DJ, Swift RM, Abrams DB, Colby SM, Mueller TI. Effect of naltrexone on urge to drink during alcohol cue exposure: preliminary results. Alcohol Clin Exp Res (in press), abstract.
35. Davidson D, Swift RM, Fitz E. Naltrexone increase the latency to drink alcohol in social drinkers. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: 732–9.
36. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O’Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:876–80.
37. O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:881–7.
38. Jaffe AJ, Rounsaville B, Chang G., Schottenfeld RS, Meyer RE, O’Malley SS. Naltrexone, relapse prevention, and supportive therapy with alcoholics: an analysis of patient treatment matching. J Consult Clin Psychol 1996; 64:1044-53.
39. McCaul ME, Wand GS, Sullivan J, Munford G, Quigley J. Beta-naltrexol level predicts alcohol relapse. Alcohol Clin Exp Res (in press), abstract.
40. Chick J. UK multicentre study of naltrexone as adjunctive therapy in the treatment of alcoholism: efficacy results. Presented at the 10th World Psychiatry Conference, Madrid, Spain, August 24, 1996.
41. Hersh D, Van Kirk JR, Kranzler HR. Naltrexone treatment of comorbide alcohol and cocaine use disorders. Psychopharmacology (Berl) 1998; 139:44–52.
42. Volpicelli JR, Rhines KC, Rhines JS, Volpicelli LA, Alterman AI, O’Brien CP. Naltrexone and alcohol dependence: role of subject compliance. Arc Gen Psychiatry 1997; 54:737–42.
43. Croop RS, Faulkner EB, Labriola DF. The safety profile of naltrexone in the treatment of alcoholism: results from a multicentre usage study. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:1130–5.
44. Berg BJ, Pettinati HM, Volpicelli JR. A risk-benefit assessment of naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Drug Saf 1997; 15:274–82.
45. Naltrexone and alcoholism treatment. Treatment improvement protocol (TIP) series 28. Rockville. Md.: Center for Substance Abuse Treatment, 1998. (DHHS publication no. (SMA) 98–3206.)
46. Salvato FR, Mason BJ. Changes in transaminases over the course of 12-week, double-blind nalmefene trial in a 38-year-old female subject. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18:1187–9.
47. Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, et al. A double-blind, placebo-controlled pilot study to evaluate efficacy anf safety of oral nalmefene HCI for alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18:1162–7.
48. Daoust M, Legrand E, Gewiss M, et al. Acamprosate modulates synaptosomal GABA transmission in chronically alcoholised rats. Pharmacol Biochem Behav 1992; 41:669–74.
49. Zeise ML, Kasparov S, Capogna M, Zieglgansberger W. Acamprosate (calciumacetylhomotaurinate) decreases postsynaptic potentials in the rat neocortex: possible involvment of excitatory amino acid receptors. Eur J Pharmacol 1993; 231:47–52.
50. Nie Z, Madamba SG, Siggins GR. Ethanol inhibits glutamatergic neurotransmission in nucleus accumbens neurons by multiple mechanisms. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271:1566–73.
51. Samson HH, Harris RA. Neurobiology of alcohol abuse. Trends Pharmacol Sci 1992; 13:206–11.
52. Tsai G, Gastfriend DR, Coyle JT. The glutamatergic basis of human alcoholism. Am J Psychiatry 1995; 152:332–40.
53. Littleton J Acamprosate in alcohol dependence: how does it work? Addiction 1995; 90:1179–88.
54. Nalpas B, Dabadie H, Parot P, Paccalin J. L’acamprosate: de la pharmacologie а la clinique. Encephale 1990; 16:175–9.
55. Spanagel R, Holter SM, Allingham K, Landgraf R, Zieglgansberger W. Acamprosate and alcohol. I. Effects on alcohol intake following alcohol deprivation in the rat. Eur J Pharmacol 1996; 305:39–44.
56. Whitworth AB, Fischer F, Lesch OM, et al. Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of alcohol dependence. Lancet 1996; 347:1438–42.
57. Lhuintre JP, Moore N, Tran G, et al. Acamprosate appears to decrease alcohol intake in weaned alcoholics. Alcohol Alcohol 1990; 25:613–22.
58. Ladewig D, Knecht T, Leher P, Fendl A. Acamprosatein - Stabilisierungs faktor in der Langzeitentwo?hnung von Alkoholabha?ngigen. Ther Umsch 1993; 50:182–8.
59. Soyka M, Sass H. Acamprosate: a new pharmacotherapeutic approach to relapse prevention in alcoholism — preliminary data. Alcohol Alcohol Suppl 1994; 2:531–6.
60. Sass H, Soyka M, Mann K, Zieglgansberger W. Relapse prevention by acamprosate: results from a placebo-controlled study on alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:673–80. [Erratum, Arch Gen Psychiatry 1996; 53:1097.]
61. Geerings PJ, Ansoms C, van der Brink W. Acamprosate and prevention of relapse in alcoholics: results of randomized, placebo-controlled, double-blind study in outpatient alcoholics in the Netherlands, Belgium and Luxembourg. Eur Addict Res 1997; 3:129–37.
62. Poldrugo F. Acamprosate treatment in a long-term community-based alcohol rehabilitation programme. Addiction 1997; 92:1537–46.
63. Chick J. Acamprosate as an aid in the treatment of alcoholism. Alcohl Alcohol 1995; 30:785–7.
64. Broadbent JG, Grahame NJ, Cunningham Cl. Haloperidol prevents ethanol-stimulated locomotor activity but fails to block sensitization. Psychopharmacology 1995; 120:475–82.
65. George SR, Fan T, Ng GYK, Jung SY, O’Dowd BF, Naranjo CA. Low endogenous dopamine function in brain predisposes to high alcohol preference and consumption: reversal by increasing synaptic dopamine. J Pharmacol Exp Ther 1995; 273:373–9.
66. Peters DH, Faulds D. Tiapride: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of the alcohol dependence syndrome. Drugs 1994; 47:1010–32.
67. Shaw GK, Waller S, Majumdar SK, Alberts JL, Latham CJ, Dunn G. Tiapride in the prevention of relapse in recently detoxified alcoholics. Br J Psychiatry 1994; 165:515–23.
68. Lawford BR, Young RM, Rowell JA, et al. Bromocriptine in the treatment of alcoholics with the D2 dopamine receptor AI allele. Nat Med 1995; 1:337–41.
69. Naranjo CA, Dongier M, Bremner KE. Long-acting injectable bromocriptine does not reduce relapse in alcoholics. Addiction 1997; 92:969–78.
70. Judd LL, Hubbard BR, Huey LY, Attewell PA, Janowsky DS, Takahashi KI. Lithium carbonate and ethanol induced «highs» in normal subjects. Arch Gen Psychiatry 1977; 34:463–7.
71. Dorus W, Ostrow DG, Anton R, et al. Lithium treatment of depressed and nondepressed alcoholics. JAMA 1989; 262:1646–52.
72. Lejoyeux M, Ades J. Evaluation of lithium treatment in alcoholism. Alcohol Alcohol 1993; 28:273–9.
73. Malcolm R, Ballenger JC, Sturgis ET, Anton R. Double blind controlled trial comparing carbamazepine to oxazepam treatment of alcohol withdrawal. Am J Psychiatry 1989; 146:617–21.
74. Mueller TI, Stout RL, Rudden S, et al. A double-blind, placebo-controlled pilot study of carbamazepine for the treatment of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21:86–92.
75. Ciraulo DA, Sands BF, Shader RI. Critical review of liability for benzodiazepine abuse among alcoholics. Am J Psychiatry 1988; 145:1501–6.
76. Gallimberti L, Ferri M, Ferrara SD, Fadda F, Gessa GL. Gammahydroxybutyric acid in the treatment of alcohol dependence: a double-blind study. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16:673-6.
77. Linnoila M, Eckardt M, Durcan M, Lister R, Martin P. Interactions of serotonin with ethanol: clinical and animal studies. Psychopharmacol Bull 1987;23:452-7.
78. Sellers EM, Higgins GA, Sobell MB. 5-HT and alcohol abuse. Trends Pharmacol Sci 1992; 13:69–75.
79. LeMarquand D, Pihl RO, Benkelfat C. Serotonin and alcohol intake, abuse, and dependence: findings of animal studies. Biol Psychiatry 1994; 36:395–421.
80. Kranzler HR, Anton RF. Implications of recent neuropsychopharmacologic research for understanding the etiology and development of alcoholism. J Consult Clin Psychol 1994; 62:1116–26.
81. Naranjo CA, Sellers EM, Sullivan JT, Woodley DV, Kadlec K, Sykora K. The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake. Clin Pharmacol Ther 1987; 41:266–74.
82. Naranjo CA, Poulos CX, Bremner KE, Lanctot KL. Fluoxetine attenuates alcohol intake and desire to drink. Clin Psychopharmacol 1994; 9:163–72.
83. Naranjo CA, Bremner KE. Serotonin-altering medications and desire, consumption and effects of alcohol-treatment implications. EXS 1994; 71:209–19.
84. Gorelick DA. Recent developmens in alcoholism: pharmacological treatment. Recent Dev Alcohol 1993; 11:413–27.
85. Kranzler HR, Burleson JA, Korner P, et al. Placebo-controlled trial of fluoxetine as an adjunct to relapse prevention in alcoholics. Am J Psychiatry 1995; 152:391–7.
86. Collins DM, Myers RD. Buspirone attenuates volitional alcohol intake in the chronically drinking monkey. Alcohol 1987; 4:49–56.
87. Knapp DJ, Pohorecky LA. Zacopride, a 5HT3 receptor antagonist, reduces voluntary ethanol consumption in rats. Pharmacol Biochem Behav 1992; 41:847–50.
88. Bruno F. Buspirone in the treatment of alcoholic patients. Psychopharmacology 1989; 22:Suppl 1:49–59.
89. Malec E, Malec T, Gagne MA, Dongier M. Buspirone in the treatment of alcohol dependence: a placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20:307–12.
90. Johnson BA, Jasinski DR, Galloway GP, et al. Ritanserin in the treatment of alcohol dependence — a multi-center clinical trial: Ritanserin Study Group. Psychopharmacology (Berl) 1996; 128:206–15.
91. Sellers EM, Toneatto T, Romach MK, Somer GR, Sobell LC, Sobell MB. Clinical efficacy of the 5-HT3 antagonist ondansetron in alcohol abuse and dependence. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18:879–85.
92. Helzer JE, Pryzbeck TR. The co-occurrence of alcoholism with other psychiatric disorders in the general population and its impact on treatment. J Study Alcohol 1988; 49:219–24.
93. Kessler RC, Crum RM, Warner LA, Nelson CB, Schulenberg J, Anthony JC. Lifetime co-occurence of DSM–III alcohol abuse and dependence with other psychiatric disorders in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:313–21.
94. Mason BJ, Kocsis JH, Ritvo EC, Cutler RB. A double-blind, placebo-controlled trial of desipramine for primary alcohol dependence stratified on the presence or absence of major depression. JAMA 1996; 275:761–7.
95. McGrath PJ, Nunes EV, Stewart JW, et al. Imipramine treatment of alcoholics with major depression: a placebo-controlled clinical trial. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:232–40.
96. Cornelius JR, Salloum IM, Ehler JG, et al. Fluoxetine in depressed alcoholics: a double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:700–5.
97. Kranzler HR, Burleson JA, Del Boca FK, et al. Buspirone treatment of anxious alcoholics: a placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:720–31.
98. Malcolm R, Anton RF, Randall CL, Johnston A, Brady K, Thevos A. A placebo-controlled trial of buspirone in anxious inpatient alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16:1007–13.
99. Mason BJ. Dosing issues in the pharmacotherapy of alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20:Suppl:10A–16A.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2002. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.