Вып. 12, год 2001

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ГЕРОНТОПСИХИАТРИЯ


ADVANCES IN PSYCHIATRIC TREATMENT 2001; VOL 7, 24–31
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ДЕМЕНЦИИ

Catriona D. McCullagh, David Craig, Stephen P. McIlroy & A. Peter Passmore
Адрес для корреспонденции: Peter Passmore, Department of Geriatric Medicine, The Queen’s University of Belfast, Whitla Medical Building, 97 Lisburn Road, Belfast BT9 7BL. 
E-mail: p.passmore@qub.ac.uk
Risk factors for dementia
© 2001 The Royal College of Psychiatrists. 
Printed by permission

Catriona D. McCullagh — научный сотрудник, в настоящее время изучает генетические факторы риска развития инсульта и деменции после инсульта. David Craig — лектор и специалист-ординатор, изучает особенности поведения при деменции. Stephen P. McIlroy — генетик и исследователь, изучает генетическую и молекулярную биологию болезни Альцгеймера. Peter Passmore — руководитель исследовательской бригады, участвует в управлении Региональным центром когнитивных расстройств, публикует свои труды по различным аспектам молекулярной биологии и генетики болезни Альцгеймера.

Почти нет сомнений в том, что деменция является очень распространенной причиной инвалидности и зависимости среди членов нашего общества. Поскольку деменция любого типа, как правило, по мере старения человека становится более обычным явлением, тогда с изменением демографических показателей населения будет меняться и распространенность этого заболевания. Деменция является общим, родовым термином, и при малейшем подозрении на нее врач должен установить причину заболевания. Чаще всего диагностируется болезнь Альцгеймера; следующей по частоте причиной, по данным большинства центров, является сосудистая деменция. В некоторых центрах на второе место выходит болезнь с диффузными тельцами Леви как одна из самых распространенных причин деменции. Смешанная форма деменции, обусловленная болезнью Альцгеймера и сосудистым заболеванием, в большинстве центров также занимает высокое место в перечне этиологических факторов.

В этой статье мы сосредоточиваемся на факторах риска развития деменции, в частности на болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Также будут обсуждаться факторы риска развития этих заболеваний, а поскольку мы значительно продвинулись в понимании генетического компонента при болезни Альцгеймера, этой теме будет посвящен отдельный раздел.

СРЕДОВЫЕ И НЕНАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Хотя понимание генетических факторов риска развития болезни Альцгеймера стало более глубоким, идентификация ненаследственных и средовых факторов риска происходит медленнее. Нередко имеют значение ненаследуемые факторы риска, поскольку показатели конкордантности монозиготных близнецов достигают лишь 40%. В различных этнических группах, живущих в одних и тех же внешних условиях, отмечаются сопоставимые показатели распространенности, что еще раз подтверждает роль средовых факторов. Исследования, которые нередко имеют методологические погрешности, неоднократно давали противоречивые результаты. Кроме того, затруднена интерпретация полученных результатов из-за многообразных взаимодействий между различными факторами. 
По-видимому, в особенности состояние аполипопротеина Е модулирует влияние нескольких средовых факторов риска.

Возраст

За исключением увеличения возраста, ни один из ненаследственных признаков не находит всеобщего признания как фактор риска. После 65 лет показатели заболеваемости и распространенности болезни Альцгеймера удваиваются через каждые пять лет. Это объясняется тем, что более пожилые индивиды дольше подвергаются влиянию возможных средовых и генетических факторов. Однако болезнь Альцгеймера в пожилом возрасте не является неизбежной; у пациентов и лиц контрольной группы такого же возраста существуют различия в распределении и плотности сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Результаты недавно проведенного исследования свидетельствуют о том, что увеличение показателей заболеваемости болезнью Альцгеймера замедляется в старческом возрасте (хотя нет данных об их уменьшении), отсюда естественный вывод, что болезнь Альцгеймера связана с возрастом, но не зависит от него (Gao et al., 1998).

Влияние пола и гормонов

Результаты нескольких исследований — даже после учета различий в продолжительности жизни — показали, что женщины имеют более высокий риск развития болезни Альцгеймера. Более того, данные наблюдений свидетельствуют о том, что мужчины имеют более высокий риск развития сосудистой деменции, которая может снижать вероятность развития «чистой» болезни Альцгеймера. Связанные с полом различия в риске можно было бы, по меньшей мере частично, объяснить гормональными факторами, поскольку данные нескольких исследований свидетельствуют о том, что заместительное лечение эстрогеном может предотвратить или отодвинуть во времени начало болезни Альцгеймера. Шестнадцатилетнее катамнестическое исследование около500 женщин показало, что заместительная гормональная терапия снизила риск развития болезни Альцгеймера на 54% (Kawas et al., 1997). Однако в недавно проведенном испытании, в котором изучалась терапевтическая ценность эстрогена, у лиц с болезнью Альцгеймера не удалось добиться какого-либо улучшения познавательной деятельности или более благоприятного течения заболевания (Mulnard et al., 2000). Эстроген может воздействовать на болезнь Альцгеймера несколькими способами, например уменьшать отложение бета-амилоида, улучшать мозговое кровообращение, защищать нервную систему или подавлять синтез АроЕ.

Оксидативный и воспалительный стресс

Повышенные уровни оксидативного стресса являются характерной биохимической особенностью болезни Альцгеймера. Испытания антиоксидантов — витамина Е и селегилина — показали, что принимавшие их пациенты (по сравнению с получавшими плацебо) помещались в дом для инвалидов с медицинским обслуживанием позже. Однако на познавательную деятельность эти препараты не влияли (Sano et al., 1997). Оксидативные процессы могут быть ответной реакцией, а не причиной, как и описанные воспалительные изменения в головном мозге индивидов с болезнью Альцгеймера. Предполагается, что бета-амилоид возбуждает иммунную реакцию посредством активации микроглиальных клеток. Противовоспалительные лекарственные препараты могут тормозить эту реакцию и задерживать повреждение нервных клеток. В нескольких исследованиях сообщалось о том, что прием нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов снижает риск развития болезни Альцгеймера (Beard et al., 1998). Как и во всех исследованиях с использованием метода «случай–контроль», систематическая ошибка, обусловленная смешивающими факторами, может снижать ценность интерпретаций. Пациенты с болезнью Альцгеймера реже получают нестероидные противовоспалительные препараты из-за сниженной способности жаловаться на боль. В центральной нервной системе циклооксигеназа-2 присутствует как в нейронах, так и в реактивных микроглиальных клетках. Поэтому ингибирование циклооксигеназы-2 может благоприятно воздействовать на функцию нейронов, так же как и на воспалительный процесс. Клинические испытания селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 при болезни Альцгеймера находятся в процессе подготовки.

Сосудистые факторы риска

В нескольких исследованиях с использованием метода «случай–контроль» сообщалось об обратной связи между курением и риском развития болезни Альцгеймера. Результаты исследований пациентов с распространенными расстройствами могут быть некорректными, поскольку курение может вызывать смерть у индивидов, прежде чем они вступят в возрастную группу с более выраженной подверженностью болезни Альцгеймера. Результаты анализа объединенных в пул данных об отдельных больных наглядно продемонстрировали повышенный риск развития болезни Альцгеймера у настоящих и бывших курильщиков (Launer et al., 1999). Были также сообщения о положительной связи между болезнью Альцгеймера и другими сосудистыми факторами риска, включая инсулинозависимый сахарный диабет, сосудистое заболевание, артериальную гипертензию и ишемию миокарда, установленную по данным ЭКГ (Stewart et al., 1999). Как показали данные Роттердам-ского анализа заболеваемости, употребление рыбы, важного источника W-3-полиненасыщенных жирных кислот, имеет обратную связь с деменцией, и в особенности с болезнью Альцгеймера (Kalmijn et al., 1997).

Положительная, отрицательная и нейтральная связь была отмечена между уровнями кровяного давления и болезнью Альцгеймера, хотя в последних клинических испытаниях обнаружено потенциальное защитное действие гипотензивных средств на заболеваемость деменцией, особенно болезнью Альцгеймера (Forette et al., 1998). 

Черепно-мозговая травма

Кулачная деменция боксеров сопровождается патологическими изменениями, аналогичными тем, которые наблюдаются при болезни Альцгеймера. Это позволило предположить, что перенесенная черепно-мозговая травма повышает риск развития болезни Альцгеймера в будущем. Изучение черепно-мозговой травмы затруднено из-за систематической ошибки, обусловленной воспроизведением в памяти, поскольку родственники больных чаще вспоминают о прошлых событиях, чем близкие здоровых участников контрольных групп. В недавно проведенном метаанализе не подтвердилось, что черепно-мозговая травма является фактором риска развития болезни Альцгеймера (Launer et al., 1999).

Образование

Низкий уровень образования упоминался как фактор риска развития болезни Альцгеймера, особенно у мужчин (Ott et al., 1999). Более высокий уровень образования может отражать боїльшие способности и резервы, отодвигая таким образом во времени начало болезни. Аналогичные аргументы приводятся в отношении размеров головы и риска развития деменции. Не ясно, обладает ли защитным свойством образование, полученное в детстве, либо приобретение знаний в процессе жизни (тем самым имеются в виду профессии, предъявляющие высокие требования к познавательной деятельности). Допуская последнее, в настоящее время в США у индивидов с риском развития деменции проводят тренировку когнитивных функций. 

Воздействие химических веществ

Растворители и тяжелые металлы рассматриваются как возможные этиологические факторы. Теоретически высокая концентрация железа могла бы стимулировать образование свободных радикалов и окислительный стресс. Современные исследования генетического полиморфизма в пределах генов, отвечающих за регулирование концентрации железа, могут дать полезные результаты. Роль свинца и растворителей обычно не учитывается.
Широко освещаемую связь между болезнью Альцгеймера и алюминием оценить трудно (McLachlan et al., 1996). Эпидемиологические исследования начали проводить после получения данных о наличии алюминия в сенильных бляшках и нейрофибриллярных клубках. Кроме того, он может вызывать патологическое фосфорилирование тау-белка, основного компонента нейрофибриллярных клубков. Алюминий распространен повсеместно, поэтому необходимо соблюдать осторожность, интерпретируя положительные связи, которые основаны на воздействии на население высоких концентраций алюминия в питьевой воде. Исследования относительно роли соединений алюминия в антацидных препаратах и средствах от потения обычно дают отрицательные результаты. Как показывают события в Камелфорде (Англия), где было допущено загрязнение сети водоснабжения огромным количеством сульфата алюминия, алюминий может иметь нейротоксические свойства (Altmann et al., 1999). Не совсем ясно, ответственен ли он за хронический дегенеративный процесс в нервной системе при болезни Альцгеймера. Лишь крупномасштабный анализ данных катамнестических исследований поможет решить этот трудный вопрос. 

Депрессия 

Частое сосуществование деменции и депрессии заставляет думать о наличии связи между этими состояниями. В проспективных исследованиях снова получены противоположные результаты. Показано, что симптомы депрессии повышают риск снижения когнитивных функций в дальнейшем (Yaffe et al., 1999). Эти данные уточняются результатами исследований, которые свидетельствуют о том, что депрессия является лишь ранним проявлением, а не предиктором болезни Альцгеймера (Chen et al., 1999). Высокие концентрации кортизола могут коррелировать с депрессией и стрессом, а также вызывать гибель нейронов (Lerner et al., 1999).

Возраст родителей

В различных исследованиях было установлено, что как старый, так и молодой возраст матери повышает риск развития болезни Альцгеймера у потомства в будущем, роль отцовского возраста еще менее ясна (Rocca et al., 1991). 

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СОСУДИСТОЙ ДЕМЕНЦИИ

Исследования деменции концентрировались на болезни Альцгеймера, в результате был достигнут значительный прогресс в выявлении возможных генетических и нейропатологических механизмов. Однако в течение последних лет вновь возник интерес к сосудистой деменции, единственному типу слабоумия, которое можно предотвращать. Это выдвигает на первый план значимость определения возможных факторов риска, которые поддаются изменению. Болезнь Альцгеймера в основном обусловлена патологическими процессами в коре с прогрессирующим надъядерным параличом, а болезнь Паркинсона и хорея Гантингтона — патологическими процессами в подкорковых структурах головного мозга. В отличие от них сосудистая деменция может быть корковой (например, обширные корковые инфаркты), подкорковой (например, очаговые поражения или подкорковая артериосклеротическая энцефалопатия Binswanger’s) или смешанной, т. е. корково-подкорковой.

По-видимому, во всем мире распространенность деменции одинаковая, но распространенность определенного типа деменции в разных странах варьируется. Общепризнано, что болезнь Альцгеймера — наиболее распространенный тип деменции на Западе, тогда как в азиатских странах чаще всего встречается сосудистая деменция (Jorm et al., 1987). Она объясняет 24–48% всех случаев заболеваний со слабоумием у пожилых людей с заболеваемостью 6–10 случаев в год на 10 тыс. лиц в возрасте старше 70 лет. Показатель распространенности колеблется от 1,2 до 4,2% среди лиц в возрасте 65 лет и старше, увеличиваясь с возрастом. Отмечается незначительный перевес мужчин. Средняя продолжительность заболевания составляет пять лет, выживание меньше, чем при болезни Альцгеймера (Hebert & Brayne, 1995).

Для клинического диагноза необходимо наличие: а) деменции; б) цереброваскулярного заболевания; в) временноїй связи между сосудистым заболеванием и деменцией. 

Возникают трудности при установлении согласованных критериев диагностики, определения и оценки индивидов, поэтому много неопределенности вызывают проблемы диагностики. Кроме того, возникают проблемы из-за распространенного сочетания болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Чтобы повысить сенситивность и специфичность клинического диагноза сосудистой деменции, в течение последних пяти лет в штате Калифорния Центрами диагностики и лечения болезни Альцгеймера и Национальным институтом неврологических расстройств и инсультов при поддержке Международной ассоциации для исследований и образования в области нейронаук были разработаны два набора критериев, явно для научных целей. Они имеют высокую специфичность, что делает их наиболее полезным инструментом для диагностики.
Сосудистая деменция характеризуется нарушением когнитивных функций, вызванным окклюзией мозговых артерий и гибелью нервной ткани, и рядом разнородных состояний (вставка 1).


Вставка 1. Состояния, наблюдающиеся при сосудистой деменции
1. Мультиинфарктная деменция. Обычно возникает вследствие множественных крупных инфарктов в головном мозге, развивающихся вследствие эмболии кардиогенного происхождения или внутренних сонных артерий. Ее течение отличается от течения болезни Альцгеймера, поэтому эти заболевания легко дифференцируются. Мультиинфарктной деменцией объясняется только 27% случаев деменции. 
2. Моноинфарктная деменция. В основном является следствием инфарктов в одной и более областях: в таламусе, лобной доле, белом веществе, базальных ганглиях и ангулярной извилине (14%).
3. Очаговая деменция. Возникает вследствие атеросклеротических и дегенеративных изменений в стенках глубоко проникающих артериол. Обычно вызывается артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Наиболее частая причина сосудистой деменции (30%).
4. Подкорковая артериосклеротическая энцефалопатия Binswanger’s. При вскрытии в поврежденных участках белого вещества отмечается гибель миелиновых оболочек и олигодендроглиальных клеток и аксонов, которая приводит к уменьшению плотности белого вещества. Возникает выраженный стеноз или вызванная фиброгиалиновым веществом окклюзия мелких сосудов, обеспечивающих кровоснабжение белого вещества.
5. Миксты 1, 2 и 3. Вызванные множественными окклюзиями мозговых артерий смешанные корковые и подкорковые деменции. 
6. Геморрагическая деменция. Обычно развивается вследствие нерегулируемой артериальной гипертензии/крупных артериовенозных пороков развития, субарахноидального кровоизлияния и внутримозгового кровоизлияния со спазмом сосудов или без спазма.
7. Подкорковые деменции. Схожи с описанной в п. 3, но вызываются генетически обусловленными артериолопатиями. К ним относятся церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатия, а также семейные амилоидные ангиопатии и коагулопатии. 
8. Комбинированная болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера в сочетании с мозговыми инфарктами или геморрагическими повреждениями, возникающими вследствие амилоидной ангиопатии.


Демографические факторы риска

Общепринято, что старение является фактором риска развития инсульта и тем самым сосудистой деменции, так же как и мужской пол и раса/этническая принадлежность (Gorelick, 1997). 

Сосудистые факторы риска

Диагноз сосудистой деменции ассоциируется с наличием в анамнезе цереброваскулярных заболеваний, поэтому некоторые факторы риска такие же, как и для инсульта.

Инсульт

Деменция после инсульта в особенности связана с очаговыми инфарктами, поражениями в левом полушарии и инфарктами в задней и передней областях левого полушария (Tatemichi et al., 1993).
Через год после инсульта вероятность развития деменции составляет 5,4% у пациентов старше 60 лет и 10,4% — у индивидов старше 90 (Tatemichi et al., 1992). Через четыре года после первого очагового инфаркта у 23% пациентов развивается деменция — в 4–12 раз чаще, чем у участников контрольной группы (Loeb et al., 1992).

В одном исследовании распространенность деменции после ишемического инсульта у пациентов в возрасте 60 лет и старше составила 26,3%, т. е. была в 9,4 раза выше, чем у лиц контрольной группы, не переносивших инсульт, с поправкой на возраст и уровень образования. Однако сюда входили пациенты, у которых деменция диагностировалась и до инсульта. В этом исследовании инсульт был основной причиной деменции у 56,1% индивидов, хотя предполагалось, что у 36,4% она обусловлена кумулятивными эффектами инсульта и болезни Альц-геймера, о чем свидетельствовали данные анамнеза о нарушениях функций до инсульта (Tatemichi et al., 1992).

Повышенная заболеваемость деменцией после инсульта свидетельствует о том, что снижение когнитивных функций — это не только следствие повреждения головного мозга, вызванное инсультом, при этом происходят дополнительные процессы, связанные с развитием инсульта и деменции. Примерно треть всех случаев нельзя объяснить последствиями инсульта, гипоксии или ишемического расстройства.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия — наиболее важный устраняемый фактор риска развития инсульта (особенно очагового инфаркта) и сосудистой деменции (Lindsay et al., 1997). Имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что повышенное кровяное давление в более ранний период жизни является фактором риска развития деменции в более поздний период жизни. Нарушение когнитивных функций в позднем возрасте может отмечаться и при нормальном или сниженном кровяном давлении (Skoog et al., 1996). Таким образом, кровяное давление в ранний период жизни может быть важным предиктором деменции, а его регулирование позволяет предотвращать или задерживать ее развитие. И наоборот, легкое повышение систолического кровяного давления у пациентов с сосудистой деменцией могло иметь благоприятные последствия (Meyer et al., 1986). 

В европейском исследовании «Сосудистая деменция, обусловленная систолической гипертензией» изучалось, могут ли гипотензивные лекарственные препараты снижать заболеваемость деменцией. Полученные результаты показали, что благодаря лечению заболеваемость деменцией снижалась. Если 1000 пациентов с артериальной гипертензией в течение пяти лет лечить гипотензивными препаратами, можно предотвратить развитие 19 случаев деменции (Forette et al., 1998). Гипотензивные средства, помимо снижения кровяного давления (например, изменение эндотелиальных стенок артерий), вероятно, обладают иными действиями, которые усиливают их способность замедлять прогрессирование деменции или нарушения когнитивной деятельности. Кокрановская библиотека проводит проверку эффективности гипотензивных препаратов при деменции.

Сахарный диабет

Наряду с гиперлипидемией сахарный диабет сопровождается ухудшением кровоснабжения головного мозга, вызванным ангиопатией мелких сосудов, что нередко приводит к очаговым инфарктам (Desmond et al., 1993).

Липиды 

Было показано, что повышенное содержание в крови липопротеинов с низкой плотностью является независимым фактором риска развития деменции с инсультом. Однако связи между концентрацией липидов и риском развития болезни Альцгеймера не установлено. Это свидетельствует о том, что дислипидемия может иметь наибольшее значение в развитии деменции с сосудистым компонентом (Moroney et al., 1999). 

Курение

Meyer и его коллеги (1988) показали, что курение является фактором риска развития деменции. В «Канад-ском исследовании состояния здоровья и старения» (Lindsay et al., 1997) между курением и развитием деменции не обнаружено никакой связи, что можно объяснить низким показателем выживания курильщиков. 

Повреждения белого вещества головного мозга

Повреждения белого вещества головного мозга — это демиелинизация подкорковых образований головного мозга и атеросклеротические изменения мелких прободающих артерий и артериол в белом веществе. Такая картина чаще наблюдается при сосудистой деменции, чем при других типах слабоумия или у пожилых индивидов с нормальными когнитивными функциями. Изменения белого вещества головного мозга связаны с факторами риска развития инсульта и являются предикторами пост-ынсультной деменции (Miyos et al., 1992).
У индивидов в возрасте 65 лет и старше патологические изменения белого вещества головного мозга (по данным магнитно-резонансных томограмм) в сочетании с классическими сердечно-сосудистыми факторами риска (инсульт, инфаркт миокарда, фактор VIIc, уровень фибриногена и артериальная гипертензия и холестерин в плазме) коррелируют с более низкими показателями тестов на когнитивные функции и имеют достоверную связь с более низкими субъективными оценками снижения умственной деятельности (Breteler et al., 1994). 
У пациентов, перенесших первый очаговый инфаркт, смертность, повторный инфаркт, риск развития деменции и риск зависимости достоверно выше при повреждениях белого вещества головного мозга. К другим сосудистым факторам риска относятся перенесенный инфаркт миокарда (Gorelick, 1997) и фибрилляция предсердий (Ott et al., 1992).

Несосудистые факторы риска

Воздействие профессиональных факторов

Интересно, что «Канадское исследование здоровья и старения» (Lindsay et al., 1997) также показало повышенное отношение шансов развития сосудистой деменции у пациентов, которые на производстве подвергались воздействию пестицидов и веществ, влияющих на фертильность (отношение шансов 2,6), а также жидких пластмасс и резины (отношение шансов 2,59). Эти факторы следует изучить более подробно, поскольку это потенциально устраняемые причины сосудистой деменции. 

Алкоголь

В нескольких исследованиях установлен повышенный риск развития сосудистой деменции у пациентов, которые, по данным анамнеза, злоупотребляли алкоголем (Lindsay et al., 1997), хотя об этом сообщают не все (Meyer et al., 1986).
Другие несосудистые факторы риска
Психологический стресс в ранний период жизни (Peerson & Skoog, 1996), низкий уровень официального образования (Lindsay et al., 1997), а также профессия рабочего (Peerson & Skoog, 1996) связаны с более высокой заболеваемостью сосудистой деменцией.

Генетические факторы 

Несколько редко встречающихся наследственных заболеваний сопровождаются инсультом и последующей сосудистой деменцией. К ним относятся аутосомно-доминантная наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом — голландский тип и семейные сосудистые энцефалопатии, например церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (Haan et al., 1990). 
Результаты нескольких исследований (Lenzen et al., 1986; Gerdes, 1994) показали высокий риск развития инсульта и ишемической болезни сердца у пациентов с полиморфизмом АроЕ — установленным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера. Это может свидетельствовать об общей патогенетической связи и единой причине. У пациентов с болезнью Альцгеймера могут быть также сосудистые изменения, а у одной пятой — сосудистые поражения (Jellinger et al., 1990), которые, по-видимому, усугубляют снижение когнитивных функций. Связь между инсультом и болезнью Альцгеймера, по-видимому, больше, чем случайная, что может сокращать доклинический период болезни Альцгеймера. 
Кроме того, АроЕ мог бы влиять на патогенез деменции с инсультом посредством его воздействия на обмен липидов и атеросклероз. 
В целом существует много факторов риска развития сосудистой деменции, большинство из них общие и для инсульта. Поскольку сосудистая деменция — единственный тип деменции, которую можно предотвратить, важно определять эти факторы риска в раннем периоде жизни, чтобы снижать не только риск развития инсульта, но и деменции.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ДЕМЕНЦИИ

Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная причина деменции, и это подтверждается тем, что подавляющее большинство исследований генетического риска посвящены этому заболеванию. При семейной болезни Альцгеймера риск заболеть для родственников первой степени родства в возрасте 90 лет колеблется от 24 до 50%. Показатель конкордантности среди монозиготных близнецов составляет 40–50% (Pericak-Vance & Haines, 1995). В семьях с ранним началом заболевания отмечается аутосомно-доминантный тип наследования с пенетрантностью, связанной с возрастом, а мутации в одном как минимум из трех генов обусловливают эту восприимчивость. Три рассматриваемых гена кодируют белок-предшественник амилоида — на хромосоме 21, пресенилин-1 — на хромосоме 14 и пресенилин-2 — на хромосоме 1. В семьях с поздним началом заболевания более сложный способ наследования, который (как и в спорадических случаях заболевания) указывает на возможное вовлечение ряда генетических и других факторов. 

Один из удачных приемов определения факторов генетического риска — определение типов полиморфизма дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в генах, которые могут быть задействованы в патогенезе этого заболевания. Полиморфизм ДНК — это наличие различий в последовательности ДНК в конкретном локусе. Они наблюдаются чаще, чем мутации, и могут обнаруживаться в ДНК как у участников контрольной группы, так и у заболевших индивидов.
Хотя большинство генетических факторов риска, о которых сообщается, остаются спорными, аллель АроЕ e4 определяется как фактор риска для болезни Альцгеймера в большинстве популяций. Индивиды, имеющие аллель e4, примерно в четыре раза чаще страдают болезнью Альцгеймера, чем не имеющие его, и этот риск повышается с дозой e4. Кроме того, при наличии АроЕ e4 можно ожидать развития заболевания в более раннем возрасте. Однако наличие АроЕ e4 не является ни обязательным, ни достаточным для развития заболевания, что и побудило к поиску других генетических факторов, которые могут влиять на риск развития болезни Альцгеймера.

Сообщалось о том, что интронный полиморфизм гена пресенилина-1, связанного с ранним началом заболевания, повышает риск развития спорадических случаев болезни Альцгеймера, но эти данные воспроизводились не во всех проводившихся исследованиях. Форма сосудистой деменции — церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией — сцеплена с геном признака Notch3 у человека (Joutel et al., 1997). Было показано, что продукт гена взаимодействует с пресенилином-1 человека, возможно, это обычный способ дегенерации нервной системы и при деменции. 

Другие исследователи сосредоточивались на изучении АроЕ e4-рецепторов, обосновывая это тем, что если АроЕ e4 предопределял повышенный риск, тогда полиморфизм в АроЕ e4-рецепторах может его модифицировать. По данным исследований, полиморфизм рецепторов для липопротеинов очень низкой плотности повышает риск развития болезни Альцгеймера в япон-ской популяции (Okuizumi et al., 1995). Это подтвердилось и в шотландской популяции (Brookes et al., 1997), однако в других исследованиях не удалось воспроизвести эти данные. Наша группа сообщала о повышенном риске развития болезни Альцгеймера в Северной Ирландии, связанном с генотипом рецепторов для липопротеинов очень низкой плотности, отличным от того, о котором первоначально сообщалось японской группой, что отражает различное происхождение популяций. По данным некоторых исследований, другой АроЕ e4-рецептор, связанный с протеином рецептор для липопротеинов очень низкой плотности, повышает риск развития болезни Альцгеймера. Принадлежность этой молекулы к факторам риска дополнительно подтверждалась при идентификации региона хромосомы 12, прилежащего к локусу связанного с протеином рецептора для липопротеинов очень низкой плотности, возможно, имеющего отношение к этиологии семейной болезни Альцгеймера. Однако другие группы исследователей, включая нашу, не подтвердили этой связи.

В некоторых исследованиях также было показано, что альфа-2-макроглобулин, лиганд связанного с протеином рецептора для липопротеинов очень низкой плотности и ингибитор сывороточной пан-протеазы, повышает риск развития болезни Альцгеймера. Он расположен близко к рецепторам для липопротеинов очень низкой плотности на коротком плече хромосомы 12, а также в регионе локуса, сцепленного с семейной болезнью Альцгеймера. Как и в предыдущем случае, другим группам исследователей, включая нашу, не удалось воспроизвести эти данные. Полиморфизм другого ингибитора протеаз, альфа-1-антихимотрипсина, связан с риском развития болезни Альцгеймера. Эта молекула, подобно АроЕ, является компонентом амилоидных бляшек, которые еще больше укрепили ее позиции как фактора риска. Однако это также оказалось спорным. 

Установлено, что изменения митохондриального генома объясняют до 20% случаев болезни Альцгеймера с поздним началом. Полиморфизм нескольких генов, например подгрупп СОI и СОII комплекса цитохрома-С-оксидазы, связан с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Мутации митохондриальных генов также причастны к этиологии болезни Паркинсона. Предполагалось, что точечные мутации генов, кодирующих субъединицы NADH-убихинон-оксидоредуктазы, вызывают повышенную восприимчивость к оксидативному повреждению и нейродегенеративные процессы.

Болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера имеют и другие общие локусы предрасположенности. Одним из них является ген эстрогенных рецепторов. Это хорошо изученный, хотя и не повсеместно идентифицированный, фактор риска развития болезни Альцгеймера. Недавно японская группа исследователей сообщила о том, что один аллель этого полиморфного гена повышал риск развития как болезни Альцгеймера, так и болезни Паркинсона (Isoe-Wada et al., 1999). Полагают, что мутации гена альфа-синуклеина также повышают риск развития обеих болезней. Другим геном, который, по-видимому, задействован в патогенезе болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, является ген тау-протеина на хромосоме 17. Известно, что мутации этого гена вызывают лобно-височную деменцию с паркинсонизмом, сцепленную с хромосомой 17. Клиническая картина этого синдрома очень напоминает болезнь Альцгеймера, хотя патологические изменения в лобных долях не соответствуют фенотипу болезни Альцгеймера. Лобно-височную деменцию с паркинсонизмом также путают с болезнью Пика.

При исследовании генетических факторов риска болезни Альцгеймера и сосудистой деменции изучались также общие генетические факторы риска сосудистых заболеваний. Недавно наша группа в сотрудничестве с группами из Лондона и Кардиффа установила, что аллель-1 общего полиморфного места инсерции/делеции ангиотензин-конвертирующего фермента связан с повышенным риском развития болезни Альцгеймера (Kehoe et al., 1999). В популяции США были получены такие же данные, которые подтверждают, что ангиотензин-конвертирующий фермент является фактором риска развития болезни Альцгеймера. Результаты исследований сосудистой деменции не столь плодотворны. Большая часть имеющихся исследований противоречат друг другу, не называя при этом четко обозначенного фактора риска развития этого заболевания. Однако учитывая влияние молекулярной генетики на сложные заболевания, особенно болезнь Альцгеймера, окончательное определение генетических факторов риска других форм деменции не за слишком далекими горами.

ЛИТЕРАТУРА

Altmann, P., Cunningham, J., Dhanesha, U., et al (1999) Disturbance of cerebral function in people exposed to drinking water contaminated with aluminium sulphate: retrospective study of the Camelford water incident. British Medical Journal, 319, 807–811. 
Beard, C. M., Waring, S. C., O’Brien, P. C., et al (1998) Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and Alzheimer’s disease: a case-control study in Rochester, Minnesota, 1980 through 1984. Mayo Clinic Proceedings, 73, 951–955. 
Breteler, M. M. B., van Swieten, J. C. & Bots, M. L. (1994) Cerebral white matter lesions, vascular risk factors, and cognitive functions in a population based study: The Rotterdam Study. Neurology, 44, 1246–1252. 
Brookes, A. J., Howell, W. M., Woodburn, K., et al (1997) Presenilin-1, presenilin-2 and VLDL-R associations in early onset Alzheimer’s disease. Lancet, 350, 336–337.
Chen, P., Ganguli, M., Mulsant, B. H., et al (1999) The temporal relationship between depressive symptoms and dementia: a community-based prospective study. Archives of General Psychiatry, 56, 261–266. 
Desmond, D. W., Tatemichi, T. K., Paik, M., et al (1993) Risk factors for cerebrovascular disease as correlates of cognitive function in a stroke free cohort. Archives of Neurology, 50, 162–166.
Forette, F., Seux, M. L., Staessen, J. A., et al (1998) Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet, 352, 1347–1351. 
Gao, S., Hendrie, H. C., Hall, K. S., et al (1998) The relationships between age, sex, and the incidence of dementia and Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Archives of General Psychiatry, 55, 809–815. 
Gerdes, L. U. (1994) Genotype and cardiovascular disease: a quantitative overview of 42 studies. Genetic Epidemiology, 11, 294. 
Gorelick, P. B. (1997) Status of risk factors for dementia associated with stroke. Stroke, 28, 459–463. 
Haan, J., Lanser, J. B. K., Zijderveld, I., et al (1990) Dementia in hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosis-Dutch type. Archives of Neurology, 47, 965–967. 
Hebert, R. & Brayne, C. (1995) Epidemiology of vascular dementia. Neuroepidemiology, 14, 240–257. 
Isoe-Wada, K., Maeda, M., Yong, J., et al (1999) Positive association between an estrogen receptor gene polymorphism and Parkinson’s disease with dementia. European Journal of Neurology, 4, 431–435. 
Jellinger, K., Danielczyk, W., Fischer, P., et al (1990) Clinicopathological analysis of dementia disorders in the elderly. Journal of Neurological Sciences, 95, 239–258.
Jorm, A. F., Korten, A. E. & Henderson, A. S. (1987) The prevalence of dementia: a quantitative integration of the literature. Acta Psychiatrica Scandinavica, 76, 465–479.
Joutel, A., Vahedi, K., Corpechot, C., et al (1997) Strong clustering and stereotyped nature of Norch3 mutations in CADASIL patients. Lancet, 350, 1511–1515.
Kalmijn, S., Launer, L. J., Ott, A., et al (1997) Dietary fat intake and the risk of incident dementia in the Rotterdam Study. Annals of Neurology, 42, 776–782.
Kawas, C., Resnick, S., Morrison, A., et al (1997) A prospective study of estrogen replacement therapy and the risk of developing Alzheimer’s disease: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurology, 48, 1517–1521. 
Kehoe, P. G., Russ, C., McIlroy, S., et al (1999) Variation in DCP1, encoding ACE, is associated with susceptibility to Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 21, 71–72. 
Launer, L. J., Andersen, K., Dewey, M. E., et al (1999) Rates and risk factors for dementia and Alzheimer’s disease: results from EURODEM pooled analysis. EURODEM Incidence Research Group and Work Groups. European Studies of Dementia. Neurology, 52, 78–84. 
Lenzen, H. J., Assman, G., Buchwalsky, R., et al (1986) Association of apolipoprotein E polymorphism, low density lipoprotein cholesterol and coronary artery disease. Clinical Chemistry, 32, 778–781. 
Lerner, A. J. (1999) Alzheimer’s disease in males: endocrine issues and prospects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 84, 3416–3419.
Lindsay, J., Hebert, R. & Rockwood, K. (1997) The Canadian Study of Health and Aging — Risk Factors for Vascular Dementia. Stroke, 28, 526–530. 
Loeb, C., Gandolfo, C., Croce, R., et al (1992) Dementia associated with lacunar infarction. Stroke, 23, 1225–1229. 
McLachlan, D. R., Bergeron, C., Smith, J. E., et al (1996) Risk for neuropathologically confirmed Alzheimer’s disease and residual aluminum in municipal drinking water employing weighted residential histories. Neurology, 46, 401–405. 
Meyer, J. S., Judd, B. W., Tawakina, T., et al (1986) Improved cogni-tion after control of risk factors for multi-infarct dementia. Journal of the American Medical Association, 256, 2203 –2209.
—, McClintik, K., Rogers, R. L., et al (1988) Aetiological consi-dera-tions and risk factors for multi-infarct dementia. Journal of Neurology and Neurosurgical Psychiatry, 51, 1489–1497. 
Miyos, S., Takano, A., Teramoto, J., et al (1992) Leukoariosis in relation to prognosis for patients with lacunar infarction. Stroke, 233, 1434–1438.
Moroney, J. T., Tang, M.-X., Bergkind, L., et al (1999) Low density lipoprotein cholesterol and the risk of dementia with stroke. Journal of the American Medical Association, 282, 254–260. 
Mulnard, R. A., Cotman, C. W., Kawas, C., et al (2000) Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized controlled trial. Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Journal of the American Medical Association, 283, 1007–1015. 
Okuizumi, K., Onodera, O., Namba, Y., et al (1995) Genetic association of the very low density lipoprotein (VLDL) receptor gene with sporadic Alzheimer’a disease. Nature Genetics, 2, 207–209.
Ott, A., Breteler, M. M. B., de Bruyne, M. C., et al (1997) Atrial fibrillation and dementia in a population-based study: the Rotterdam Study. Stroke, 28, 316–321.
—, van Rossum, C. T., van Harskamp, F., et al (1999) Education and the incidence of dementia in a large population-based study: the Rotterdam Study. Neurology, 32, 663–666.
Peerson, G. & Skoog, I. (1996) A prospective population study of psychosocial risk factors for late-onset dementia. International Journal of Geriatric Psychiatry, 11, 15–22.
Pericak-Vance, M. A. & Haines, J.L. (1995) Genetic susceptibility to Alzheimer disease. Trends in Genetics, 11, 504–508. 
Rocca, W. A., van Duijn, C. M., Clayton, D., et al (1991) Maternal age and Alzheimer’s disease: a collaborative re-analysis of case-control studies. EURODEM Risk Factors Research Group. International Journal of Epidemiology, 20, (suppl. 2), S21–S27. 
Sano, M., Ernesto, C., Thomas, R. G., et al (1997) A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. New England Journal of Medicine, 336, 1216–1222.
Skoog, I., Lernfelt, B., Landahl, S., et al (1996) 15-year longitudinal study of blood preassure and dementia. Lancet, 347, 1141–1145. 
Stewart, R., Prince, M. & Mann, A. (1999) Vascular risk factors and Alzheimer’s disease. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 33, 809–813. 
Tatemichi, T. K., Desmond, D. W., Mayeux, R., et al (1992) Dementiia after stroke: baseline frequency, risks, and clinical features in a hospitalized cohort. Neurology, 42, 1185–1193.
—,—, Paik, M., et al (1993) Clinical determinants of dementia related to stroke. Annals of Neurology, 33, 568–575. 
Yaffe, K., Blackwell, T., Gore, R., et al (1999) Depressive symptoms and cognitive decline in nondemented elderly women: a prospective study. Archives of General Psychiatry, 56, 425–430.


ВОПРОСЫ С МНОЖЕСТВЕННЫМ ВЫБОРОМ


1. Установлено, что к факторам риска развития болезни Альцгеймера относятся:
а) женский пол;
б) черепно-мозговая травма;
в) алюминий;
г) возраст;
д) материнский возраст.

2. Что касается болезни Альцгеймера, то:
а) лечение эстрогеном улучшает познавательную деятельность и течение болезни;
б) витамин Е улучшает познавательную деятельность;
в) инсулинозависимый сахарный диабет является самостоятельным фактором риска;
г) лечение только систолической артериальной гипертензии снижает заболеваемость;
д) нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты связаны с риском развития болезни Альцгеймера.

3. Относительно деменции:
а) в азиатских странах болезнь Альцгеймера встречается чаще, чем сосудистая деменция;
б) показатель выживания при сосудистой деменции ниже, чем при болезни Альцгеймера;
в) у 20% пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдаются церебральные сосудистые поражения;
г) более чем у 25% пациентов деменция может развиваться после инсульта;
д) повышенное кровяное давление в ранний период жизни — фактор риска развития деменции.

4. Установлено, что мутации в следующих хромосомах связаны с ранним началом семейной болезни Альцгеймера:
а) хромосома 1;
б) хромосома 19;
в) хромосома 12;
г) хромосома 21;
г) хромосома 14.

5. АроЕ e4:
а) связан с более ранним началом болезни Альцгеймера;
б) обязателен для развития болезни Альцгеймера;
в) связан с повышенным риском развития ишемической болезни сердца;
г) локализован на хромосоме 19;
г) может использоваться как «тест генетического прогнозирования» болезни Альцгеймера.

Ответы на вопросы с множественным выбором

Н — неверно. В — верно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2002. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.