Вып. 13, год 2002

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatment 2001; vol.7, p. 275-282

АНТИДЕПРЕССАНТЫ В ЛЕЧЕНИИ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ

Allan Scott, Alan Davidson & Karen Palmer
Адрес для корреспонденции: Allan Scott, Andrew Duncan Clinic, Royal Edinburgh Hospital, Edinburgh EH10 5HF.
Antidepressant drugs in the treatment of anxiety disorders
© 2001 The Royal College of Psychiatrists.
Printed by permission

Allan Scott - психиатр-консультант и старший почетный лектор. Alan Davidson и Karen Palmer - психиатры. Авторы предприняли этот проект, чтобы внести вклад в формирование политики, определяющей деятельность психиатрической консультативной бригады первичного звена медицинской помощи, работающей в северо-восточном секторе общепсихиатрической службы для взрослых, объединенной с Andrew Duncan Clinic, Royal Edinburgh Hospital.

 

В марте 1997 года в журнале Advances in Psychiatric Treatment было опубликовано два обзора, в которых анализировалось применение производных бензодиазепина, буспирона, бета-блокаторов и антидепрессантов в лечении тревожных расстройств (Cowen, 1997; Tyrer, 1997). Затем последовала статья о практическом применении лекарственных препаратов при тревоге (Nutt & Bell, 1997). Настоящий обзор был подготовлен по нескольким причинам. С момента публикации упомянутых статей были завершены несколько крупномасштабных исследований, в которых изучалось применение антидепрессантов при тревожных расстройствах. Действительно, с тех пор для лечения этих состояний были лицензированы несколько антидепрессантов и рассмотрены различные варианты их применения. El-Khayat и Baldwin (1998) установили, что при тревожных расстройствах широко назначаются антипсихотические препараты, но нет методологически обоснованных доказательств, подтверждающих целесообразность их использования. Они предполагали, что такое применение антипсихотических препаратов отражало опасения практических врачей, вызванные рисками, которые связаны с бензодиазепинами. Непонятно, почему назначение антидепрессантов должно вызывать такие опасения, поэтому, по-видимому, настало время подготовить соответствующий современным требованиям обзор их эффективности в лечении тревожных расстройств. Необходимость этого обзора стала еще более очевидной, когда во время его подготовки Комитет по безопасности лекарственных средств в декабре 2000 года издал заявление, которое ограничивало показания для применения тиоридазина из-за редко проявляющейся, но выраженной кардиотоксичности; этот препарат больше не имеет показаний для лечения тревоги и психомоторного возбуждения.

Лекарственная терапия обсессивно-компульсивного расстройства (Fineberg, 1999) и посттравматического стрессового расстройства недавно обсуждалась в обзоре, опубликованном в журнале Advances in Psychiatric Treatment (Turner, 2000), поэтому здесь она не будет рассматриваться. Экспозиционная терапия является методом выбора при специфических фобиях (Nutt & Bell, 1997), их лечение также выходит за рамки этой статьи. Спорные вопросы, которые затронуты в тексте настоящего обзора, перечислены во вставке 1.


Вставка 1. Спорные вопросы лекарственной терапии тревожных расстройств

Можно ли надежно дифференцировать тревожные и депрессивные расстройства, или же они располагаются вдоль континуума одного аффективного расстройства?

Лучше ли в настоящее время известна патофизиология тревожных расстройств, например панического, чем патофизиология депрессивных расстройств?

Недостаточно ли в целом используются лекарственные препараты при тревожных расстройствах?

Преувеличены ли риски лечения бензодиазепиновыми препаратами?

Как следствие, не слишком ли чрезмерно используются другие препараты, например антипсихотические и бета-блокаторы?

Антидепрессанты используются недостаточно?


Метод

Обычно тяжесть естественного течения тревожных расстройств меняется во времени, а в самых ранних контролируемых испытаниях лекарственной терапии получено существенное улучшение, вызванное поддельным средством, или плацебо. Поэтому основная цель настоящего обзора - выявить рандомизированные контролируемые исследования, в которых применялось лечение плацебо. Более того, результаты исследований должны были быть опубликованы и отрецензированы. Особый интерес представляли исследования, в которых применялся метод случайного распределения пациентов в группы, в которых назначались различные фиксированные дозы, поскольку можно было оценивать связь прописанной дозы с ее эффективностью и переносимостью. Окончательная дата включения исследований в обзор - 1 июня 2000 года. Поиск литературы проводился в электронных базах данных MEDLINE, EMBASE и в Кокрановской базе данных систематических обзоров. Изучались также списки литературы включенных в обзор исследований. По Британскому справочнику лекарственных препаратов (British Medical Association & Royal Pharmaceutical Society, March 2000) определяли производителей; каждому из них 1 марта 2000 года написали письмо с просьбой назвать какие-либо исследования, имеющие отношение к нашей теме. Тревога может быть симптомом депрессии, поэтому антидепрессанты эффективно устраняют такую тревогу, успешно излечивая основное заболевание - депрессию. В настоящее время несколько антидепрессантов лицензированы для лечения тревоги, ассоциированной с депрессивным расстройством. Но цель настоящего исследования - сделать обзор данных об их эффективности (идеальной) при первичных тревожных расстройствах. Дополнительные сведения о стратегии поиска исследований можно получить у A. S.

Паническое расстройство

С исторической точки зрения есть смысл начать с панического расстройства, поскольку почти 40 лет назад Klein впервые была показана эффективность имипрамина в сокращении частоты панических приступов.

Трициклические антидепрессанты

Четко установлена эффективность имипрамина при лечении панического расстройства с агорафобией или без нее (Cowen, 1997). Признаки заметного действия препарата на панические и фобические проявления обычно появляются через четыре недели, а максимального эффекта можно не получить и через 12 недель. В начальных стадиях лечения возможно парадоксальное обострение симптомов тревоги, поэтому предлагается первоначально назначать по 12,5 мг в сутки (полтаблетки). В течение нескольких лет высказывались предположения о том, что паническое расстройство может очень хорошо поддаваться лечению низкими дозами имипрамина, однако в плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами это не подтвердилось. Вероятно, для оптимального действия необходимо постепенно повышать назначенную дозу до чуть более 2 мг/кг/день.

Предполагалось, что оснований думать о более низкой эффективности других трициклических антидепрессантов при паническом расстройстве, по сравнению с имипрамином, почти нет. Хотя доказательств для подтверждения или опровержения этого мнения недостаточно, все же есть данные, позволяющие предположить неодинаковую эффективность трициклических антидепрессантов, что можно объяснить различиями в их способности ингибировать обратный захват либо норадреналина, либо серотонина. Дезипрамин преимущественно ингибирует обратный захват норадреналина. Его эффективность оценивалась в течение 12 недель у 56 индивидов, состояние которых соответствовало критериям панического расстройства с агорафобией или без нее (DSM-III-R; American Psychiatric Association, 1987). При этом пациенты не страдали большой депрессией. Оказалось, что дезипрамин в дозе до 200 мг/день не более эффективен, чем плацебо, учитывая количество индивидов без панических приступов после лечения (Lydiard et al., 1993). Оценки других результатов все же свидетельствовали в пользу активного лечения; возможно, в более крупном исследовании было бы установлено статистически достоверное преимущество активного лечения. Результаты исследования могут быть также искажены из-за существенной разницы между количеством прекративших либо активное лечение, либо прием плацебо: 12-недельное исследование завершили 93% индивидов, в случайном порядке включенных в группу принимавших дезипрамин, а в группе получавших плацебо - только 61%. Мапротилин - другой селективный ингибитор обратного захвата норадреналина. Его эффективность не сравнивалась с эффективностью плацебо, но лечение в течение шести недель, в том числе четыре недели полной дозой, 24 амбулаторных пациентов, состояние которых соответствовало критериям панического расстройства с агорафобией или без выраженного избегания ситуаций, вызывающих страх (DSM-III-R; American Psychiatric Association, 1987), не привело к сокращению частоты панических приступов (den Boer & Westenberg, 1998). Наоборот, кломипрамин - гораздо более мощный ингибитор обратного захвата серотонина. Modigh и его коллеги (1992) сообщали о данных исследования 68 индивидов, состояние которых соответствовало критериям панического расстройства с агорафобией или без нее (DSM-III-R), но не большой депрессии. Все пациенты в случайном порядке были распределены в три группы: одна получала плацебо, вторая - имипрамин, третья - кломипрамин. Исследование продолжалось 12 недель. Максимально допустимая доза антидепрессанта - 250 мг/день; средняя максимальная доза кломипрамина - 109 мг/день, имипрамина - 124 мг/день. Кломипрамин достоверно больше сокращал количество панических приступов и ослаблял предвосхищающую тревогу, чем имипрамин и плацебо.

Было бы неправильно придавать чрезмерное значение данным отдельных исследований, но есть доказательства того, что трициклический антидепрессант, который является мощным ингибитором обратного захвата серотонина (кломипрамин), может быть особенно эффективным при паническом расстройстве. Наоборот, вызывает сомнения эффективность трициклических антидепрессантов, которые являются избирательными ингибиторами обратного захвата норадреналина.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Проводились плацебо-контролируемые исследования эффективности необратимых ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) при агорафобии и(или) социальной фобии, но они предшествовали введению панического расстройства в DSM-III (American Psychiatric Association, 1980). Более того, в них не сообщалось о действии лечения на частоту и тяжесть панических приступов. Nutt и Bell (1997) предлагали применять фенелзин лишь как возможный препарат второй очереди для лечения пациентов, которым не помог выздороветь другой антидепрессант.

Моклобемид и брофаромин - обратимые и селективные ингибиторы МАО типа А. Они отличаются от необратимых ингибиторов тем, что не вызывают потенциально смертельных лекарственных взаимодействий и непереносимости пищи, содержащей тирамин. Оба препарата исследовались в лечении тревожных расстройств, но в больших количествах доступен лишь моклобемид.

Обнаружено только одно плацебо-контролируемое исследование эффективности моклобемида, в котором указывалось, что этот препарат, назначенный в течение восьми недель в дозе 600 мг/день, не более эффективен, чем плацебо, в ослаблении избегания открытых пространств (Loerch et al., 1999). Исследование не имело статистической силы, поскольку непосредственное сравнение эффективности плацебо и активного лечения проводилось лишь у 25 пациентов, состояние которых соответствовало критериям панического расстройства с агорафобией (DSM-III-R; American Psychiatric Association, 1987). Выявлено два международных мультицентровых исследования, в которых в течение восьми недель эффективность моклобемида сравнивалась с эффективностью флуоксетина (Tiller et al., 1999) и кломипрамина (Kruger & Dahl, 1999). При первом сравнении доля пациентов без панических приступов среди тех, кто упорно продолжал лечение, составила 63% для моклобемида и 70% - для флуоксетина. Во втором случае доля пациентов без панических приступов среди тех, кто упорно продолжал лечение, составила 49% для моклобемида и 53% - для кломипрамина. В обоих случаях разница была статистически недостоверной. Средняя максимальная доза флуоксетина примерно 20 мг/день. Эта доза оказалась неэффективной (см. далее). Первоначально назначенная доза кломипрамина составила 10 мг/день и достигала 75 мг/день только на 19-й день исследования. Эффективность моклобемида четко не установлена.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

В последних исследованиях лекарственной терапии при паническом расстройстве изучалась эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (den Boer et al., 2000). Некоторые авторы обзоров пришли к заключению, что эти препараты как группа эффективны при лечении панического расстройства и что их следует считать препаратами первой очереди, поскольку они лучше переносятся и более безопасны, чем традиционные трициклические антидепрессанты. Все же будущие исследования могут подтвердить эти общие выводы, однако следует привести несколько предостережений, основанных на современных данных. Только два из имеющихся селективных ингибиторов обратного захвата серотонина оценивались на фоне применения плацебо в исследованиях с фиксированными дозами препаратов. Было установлено, что сертралин в дозе 50-200 мг/день более эффективен, чем плацебо. Не во всех плацебо-контролируемых исследованиях была установлена более высокая эффективность флувоксамина по сравнению с плацебо. В исследованиях с положительным результатом применялась средняя максимальная доза более 200 мг/день. Установленная минимальная эффективная доза пароксетина - 40 мг/день, а оптимальная доза циталопрама - 20-30 мг/день.

Флуоксетин - наиболее успешный из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, имеющих торговую марку. Вероятно, он будет применяться даже шире в настоящее время, когда лекарственная субстанция может использоваться для производства аналогов. К сожалению, еще предстоит показать, что флуоксетин дейсствительно эффективен при лечении панического расстройства. В исследовании 243 пациентов, состояние которых соответствовало критериям панического расстройства (DSM-III-R) (количество баллов по “Шкале оценки депрессии” менее 23; Hamilton, 1960), их распределили в случайном порядке либо в группу получавших плацебо, либо в группу принимавших флуоксетин в дозе 10 мг/день (или 20 мг). Через десять недель разница между долей пациентов без панических приступов среди получавших плацебо и среди принимавших флуоксетин была несущественной. Однако отмечались статистически достоверные различия по другим оценкам тревоги, которые свидетельствовали в пользу активного лечения (Michelson et al., 1998).

Другие антидепрессанты

Было обнаружено плацебо-контролируемое исследование венлафаксина, но оно проводилось на незначительном количестве пациентов, что не позволяло сделать какие-либо убедительные выводы. Не найдено ни одного плацебо-контролируемого исследования тразодона, но это соединение использовалось при сравнении эффективности лечения имипрамином и альпразоламом (Charney et al., 1996). Тразодон настолько плохо переносился, что только четыре из 27 пациентов, которым он был назначен, завершили восьминедельное испытание, и только двух можно было считать выздоровевшими. Это контролируемое сравнительное исследование упоминается здесь из-за традиционного мнения о том, что антидепрессанты с выраженным седативным действием могут быть особенно полезными у тревожных пациентов; явная неэффективность тразодона при паническом расстройстве подвергает сомнению этот традиционный взгляд.

Кломипрамин и пароксетин

Эффективность и переносимость кломипрамина и пароксетина сравнивались в мультицентровом исследовании, проводившемся в 13 странах и финансировавшемся производителями пароксетина (Lucrubier et al., 1997). Триста шестьдесят семь амбулаторных пациентов, состояние которых соответствовало критериям панического расстройства с агорафобией или без нее (DSM-III-R), но не большой депрессии, в случайном порядке были распределены в три группы: одна получала плацебо, вторая - кломипрамин и третья - пароксетин. Около 70% пациентов, принимавших активные препараты, завершили 12-недельное исследование. Оба препарата показали одинаковую эффективность; примерно у 50% больных к концу лечения не было панических приступов по сравнению с 30% тех, кто получал плацебо. Активные методы лечения также одинаково эффективно снижали уровень предвосхищающей тревоги и уменьшали избегание ситуаций, вызывающих страх. Эффективность этих препаратов превышала эффективность плацебо. Снижение частоты панических приступов в первые недели лечения наиболее заметно при применении пароксетина. Неясно, в какой степени неэффективные дозы могли дать такой результат; поскольку пароксетин можно было назначать до 60 мг/день, тогда как максимально допустимая доза кломипрамина - 150 мг/день. Из-за побочных эффектов 7,3% пациентов прекратили лечение назначенным пароксетином и 14,9% отказались принимать кломипрамин; разница не была статистически достоверной.

Продолжение лечения

Было обнаружено лишь два опубликованных исследования, в которых оценивалась эффективность более продолжительного лечения только антидепрессантом. Для этого выздоровевших пациентов в случайном порядке распределяли либо в группу получавших плацебо, либо в группу продолжавших принимать лекарственный препарат. Michelson и его коллеги (1999) изучали пациентов, у которых через десять недель после начала лечения флуоксетином (10-20 мг/день) состояние заметно или умеренно улучшилось. Трудно интерпретировать результаты этого исследования, поскольку такая доза флуоксетина неэффективна (см. выше). Нельзя предположить, что пациенты, состояние которых заметно улучшилось после такого лечения, составляли репрезентативную группу большинства пациентов, которые страдали паническим расстройством. Mavissakalian и Perel (1999) провели методологически обоснованное исследование. Индивидов, состояние которых соответствовало критериям панического расстройства с агорафобией или без нее (DSM-III-R), но не большой депрессии с меланхолией, в течение 24 недель лечили имипрамином (2,25 мг/кг/день); 59 пациентов завершили лечение, через 24 недели у них наступила ремиссия. Пятьдесят шесть человек из этих пациентов были в случайном порядке распределены в две группы: в первой продолжали лечение, а во второй в двойном слепом исследовании в течение трех недель постепенно снижали дозу имипрамина. У 3% пациентов, продолжавших лечение, в течение 12 месяцев развился рецидив заболевания, по сравнению с 37% из получавших плацебо. Различие было статистически высокодостоверным. Эти показатели, несомненно, подтверждают эффективность продолжения лечения имипрамином в течение 12 месяцев после выздоровления, наступившего у пациентов, которые страдают паническим расстройством с агорафобией. Неизвестно, в какой степени полученные данные можно распространить на менее тяжелые формы панического расстройства.

Сравнение с психологическими методами лечения

Известно, что несколько психологических методов лечения эффективны при лечении панического расстройства или панического расстройства с агорафобией. К ним относятся метод релаксации, психологическое управление паническим состоянием, когнитивно-бихевиоральная терапия и экспозиционная психотерапия. Соответствующее обсуждение сравнительных достоинств психологических и фармакологических методов лечения выходит за рамки настоящего обзора, но могут быть уместными некоторые общие замечания по литературным данным. Всегда было интересно, какая комбинация методов лечения или какой из них дает наиболее выраженный результат в течение короткого времени. Но недавно появилась уверенность в том, что психологические методы лечения могут быть более эффективными в течение более продолжительного срока, уменьшая нарушения функциональных возможностей и снижая риск развития рецидива. Доступные данные трудно оценивать, поскольку результаты большинства контролируемых сравнительных исследований не имеют статистической силы из-за небольших выборок, к тому же в исследованиях используются различные критерии включения пациентов. Наоборот, Barlow и его колеги (2000) опубликовали данные исследования, в котором в четырех специализирующихся на изучении тревоги клиниках сравнивалась эффективность когнитивно-бихевиоральной терапии, имипрамина и их комбинации при лечении 312 пациентов, состояние которых соответствовало критериям панического расстройства с легкой агорафобией или без нее (DSM-III-R). У 27% пациентов диагностирована большая депрессия. В острой стадии заболевания и имипрамин, и когнитивно-бихевиоральная терапия более эффективны, чем плацебо, однако комбинация этих методов - нет. Среди выздоровевших индивидов имипрамин вызывал реакцию “более высокого качества”. Через шесть месяцев после окончания лечения доля индивидов, у которых заболевание не возобновлялось, составила 96% среди проходивших только когнитивно-бихевиоральную терапию и лишь 75% среди принимавших только имипрамин (разница статистически достоверная). Данные об эффективности комбинации этих методов лечения не сообщаются. Психологические и фармакологические методы лечения, как профилактического, так и поддерживающего, заслуживают дальнейшего изучения.

Социальная фобия

Социальная фобия, известная также как социальное тревожное расстройство, стала темой дискуссий. Некоторые исследователи отмечали, что это наиболее распространенное тревожное расстройство, выявляемое во время опросов населения, и что оно может быть фактором риска развития других психических расстройств, например агорафобии, большой депрессии или злоупотребления психоактивными веществами. Однако до 1992 года это расстройство не выделялось в Международной классификации болезней (World Health Organization, 1992), а большинство больных, выявляемых во время опроса населения, не обращались в специализированные психиатрические службы.

Трициклические антидепрессанты

В процессе поиска не обнаружено ни одного плацебо-контролируемого исследования. В некрупном неконтролируемом исследовании установлено, что более трети пациентов прекратили лечение имипрамином в пределах восьми недель из-за побочных эффектов, а из завершивших лечение только у 22% наступило заметное улучшение (Simpson et al., 1998).

Ингибиторы моноаминоксидазы

Среди необратимых ингибиторов эффективным считается фенелзин. Было показано, что в течение восьми недель он вызывал существенное ослабление страха, социального избегания и страха перед выступлениями (Walker & Kjernisted, 2000). Не проведено ни одного исследования с фиксированными дозами, а средняя максимальная доза превышала 65 мг/день. Степень клинического улучшения после лечения фенелзином была не столь ярко выраженной, как в недавно проведенных исследованиях. Причина этого не установлена, но возможным объяснением может служить то, что в последних исследованиях, в отличие от первого плацебо-контролируемого, обязательно исключались больные с сопутствующей большой депрессией.

Моклобемид и брофаромин также исследовались, хотя на рынок лекарственных препаратов поступает только первый (Walker & Kjernisted, 2000). В первом плацебо-контролируемом испытании было установлено, что моклобемид в дозе 600 мг/день более эффективен, чем плацебо, и сравним по эффективности с фенелзином. Эти данные не всегда согласуются. Изучение фиксированных доз показало, что лечение моклобемидом в течение 12 недель в дозе, превышающей 900 мг/день, не эффективнее, чем лечение плацебо, проводившееся в многоцентровом исследовании, участниками которого были 523 индивида с социальной фобией (DSM-III-R) (Noyes et al., 1997).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Все пять селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, доступных в Великобритании, изучались при лечении социальной фобии (Walker & Kjernisted, 2000), но в обнаруженных плацебо-контролируемых испытаниях изучались только флувоксамин, пароксетин и сертралин. Было показано, что каждый из этих препаратов эффективнее плацебо, хотя исследования с фиксированными дозами не проводились. Эффективность флувоксамина проявлялась в дозе 150 мг/день, пароксетина - 20-50 мг/день и сертралина - 50-200 мг/день. К настоящему времени больше всего данных получено о пароксетине. Baldwin и его коллеги (1999) сообщали о данных многоцентрового европейского и южноафриканского исследования, в котором участвовали 290 пациентов с диагнозом социальной фобии (критерии DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Существенное улучшение отмечено у 66% пациентов, лечившихся пароксетином в течение 12 недель, по сравнению с 32% получавших плацебо.

Генерализованное тревожное расстройство

Сам Klein сомневался в эффективности лечения генерализованной тревоги антидепрессантами, веря в то, что лекарственные препараты наподобие имипрамина менее эффективны при предвосхищающей тревоге, чем при паническом приступе. В нескольких исследованиях, которые предшествовали внедрению DSM-III, выявлено, что трициклические антидепрессанты, например амитриптилин и имипрамин, эффективны при лечении симптомов тревоги (Kahn et al., 1987), но некоторые авторы обзоров утверждали, что препараты эффективны только у тревожных пациентов с сопутствующим паническим или депрессивным расстройством. Это трудно обсуждать, поскольку в исследованиях обычно участвовали пациенты как с тревогой, так и с депрессией. Эта тема рассматривалась в последних крупномасштабных исследованиях.

Rickels и его коллеги (1993) провели исследование, в котором 230 пациентов с генерализованным тревожным расстройством (DSM-III), но без большого депрессивного и без панического расстройства в случайном порядке были распределены в четыре группы: в первой получали имипрамин, во второй - тразодон, в третьей - диазепам и в четвертой - плацебо. Средняя максимальная суточная доза имипрамина - 143 мг, тразодона - 255 мг и диазепама - 26 мг. Клиническая картина оценивалась перед началом исследования и через восемь недель после его окончания. Использовалась “Шкала для оценки тревоги” Hamilton. Лечение диазепамом больше всего снижало показатели тревоги в течение первых двух недель, тем не менее именно лечение имипрамином вызывало наиболее значительное и стойкое улучшение по сравнению с лечением плацебо. Пациенты с большим депрессивным расстройством исключались из исследования, но авторы оценивали связь между редуцированием симптомов тревоги и количеством и(или) тяжестью каких-либо симптомов депрессии в начале лечения. В целом не было связи между снижением уровня тревоги, вызванным каждым антидепрессантом, и тяжестью симптомов депрессии в начале лечения. Однако у пациентов, предъявляющих четыре жалобы, которые характерны для депрессии (максимально допустимое количество для включения в исследование), наступило более заметное улучшение после лечения каждым антидепрессантом, чем после лечения диазепамом.

Мы не обнаружили ни одного плацебо-контролируемого испытания селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Некоторые авторы обзоров предполагали, что эти препараты скорее всего окажутся эффективными при генерализованном тревожном расстройстве (при этом цитировалось исследование, проведенное Rocca и его коллегами в 1997 году). Эти авторы установили, что пароксетин так же эффективен, как и имипрамин, но полученные данные трудно интерпретировать, поскольку максимально допустимая доза имипрамина составляет 100 мг/день, а применяемые дозы в среднем составили 75 мг/день.

Самым крупным на эту тему было исследование 377 пациентов, отобранных в нескольких центрах США и лечившихся венлафаксином (Rickels et al.,2000). Состояние пациентов соответствовало критериям генерализованного тревожного расстройства (DSM-IV), но не большой депрессии, кроме того, из исследования исключались пациенты, если показатель по “Шкале для оценки депрессии” (Raskin et al., 1993) был больше трех по какому-либо одному пункту. Участникам исследования назначали форму венлафаксина с медленным высвобождением активного вещества в дозе 75, 150 или 225 мг/день в течение восьми недель. Пациенты, которым была назначена самая низкая доза, получали ее с начала исследования, а в группе, в которой назначалась самая высокая доза, она достигалась через две недели после начала исследования. Основными оценками результатов были показатели по “Шкале для оценки тревоги” Hamilton. Наиболее существенное снижение уровня тревоги отмечалось в течение первых двух недель лечения, но показатели уровня тревоги снижались и в течение восьминедельного исследования. Каждая доза венлафаксина способствовала большему снижению показателей тревоги, чем прием плацебо, но наиболее существенное снижение отмечалось при самой высокой суточной дозе препарата.

Обсуждение

Появляется все больше данных о том, что лечение тревожных расстройств антидепрессантами может быть эффективным, причем не только тогда, когда они являются симптомами некоторых других психических заболеваний, например депрессии. Не все антидепрессанты подтвердили свою эффективность или одинаковую переносимость при конкретном тревожном расстройстве; кроме того, в настоящее время есть больше данных для повышения качества отбора. Однако все еще остаются существенные пробелы в доказательствах. Действие имипрамина на панические приступы было установлено еще 40 лет назад. Однако до сих пор неизвестно, является ли лечение этим антидепрессантом более эффективным при спонтанных панических приступах, в противоположность ситуационным, при паническом расстройстве с избеганием вызывающих страх ситуаций или без него, а также лучше ли поддаются лечению одни соматические симптомы панических приступов, чем другие. Уместно предостережение в отношении флуоксетина, наиболее популярного антидепрессанта в мире, имеющего торговую марку. Хотя в крупном плацебо-контролируемом исследовании установлено, что флуоксетин (10-20 мг/день) при панических приступах не более эффективен, чем плацебо, тем не менее еще предстоит установить, объясняется ли это особой фармакологией лекарственного препарата или методологией исследования, например диапазоном назначаемых доз. Целесообразно также отметить, что до сих пор не было показана эффективность флуоксетина в плацебо-контролируемом исследовании социальной фобии. К сожалению, отсутствуют убедительные данные об эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при генерализованном тревожном расстройстве.

Хотя новые данные воодушевляют больных и практических врачей, все же остается несколько спорных вопросов (вставка 2). Некоторые исследования зависели от отбора пациентов с симптомами тревоги, не связанными с другими психическими заболеваниями. Действительно, многие пациенты стали участниками этих исследований благодаря объявлениям в газетах; при иных обстоятельствах они, возможно, никогда не обратились бы за психиатрической помощью. Поэтому психиатры должны убедиться в том, что этот объем научных доказательств будет пригодным для пациентов, с которыми они сталкиваются в своей клинической практике. К сожалению, еще не установлено, в какой степени полученные данные можно распространить на психиатрическую практику. Кроме того, звучит резкая критика в адрес таких исследований лекарственной терапии тревожных расстройств, поскольку не учитываются многие больные, которые не приемлют лекарственных препаратов. К тому же в исследованиях не сравниваются методы лекарственной терапии с психологическими методами, которые требуют больше времени, но имеют более стойкие благоприятные результаты лечения. Несомненно, необходимы прагматические исследования, в которых бы сравнивались методы лекарственной терапии тревожных расстройств с несложными психологическими методами лечения, например групповой когнитивно-бихевиоральной терапией. Это помогло бы не только установить, какой метод (или комбинация каких методов) даст наиболее благоприятный длительный эффект, но и информировать больных о наиболее подходящем типе лечения.


Вставка 2. Нерешенные спорные вопросы лекарственной терапии тревожных расстройств

Набор участников исследования

Можно ли результаты, полученные у пациентов, которые были приглашены в исследование через объявления в газетах, распространить на психиатрическую практику?

План

Означает ли исключение пациентов с сопутствующим психическим заболеванием, что полученные результаты нельзя переносить на психиатрическую практику?

Методы активной терапии

Не слишком ли кратковременными были исследования методов активной терапии для того, чтобы можно было многозначно сравнивать их эффективность с эффективностью плацебо?

Результат

Имеют ли полученные оценки отношение к клинической практике? Будут ли сохраняться полезные действия лекарственного препарата после неотложного лечения?

Продолжение лечения

Как долго следует продолжать лечение препаратом после первоначального улучшения? Не будет ли более стойкой эффективность психологических методов лечения?

Стоимость

Не лучше ли вкладывать деньги, расходуемые на новые антидепрессанты, в методы групповой психотерапии, которые используются немедицинским персоналом?


ЛИТЕРАТУРА

American Psychiatric Association (1980) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd edn) (DSM-III). Washington, DC: APA.

- (1987) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd edr., revised) (DSM-III-R). Washington, DC: APA.

- (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn; (DSM-IV). Washington, DC: APA.

Baldwin, D., Bobes, J., Stein, D. J., et al (1999) Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Randomised, double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Psychiatry, 175, 120-126.

Barlow, D.H., Gorman, J. M., Shear, M. K., et al (2000) Cognitive-behavioural therapy, imipramine, or their combination for panic disorder. The Journal of the American Medical Association, 283, 2529-2536.

British Medical Association & Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2000) British National Formulary. London & Wallingford: BMJ Books & Pharmaceutical Press.

Charney, D. S., Woods, S. W., Goodman, W. K., et al (1986) Drug treatment of panic disorder: the comparative efficacy of imipramine, alprazolam, and trazodone. Journal of Clinical Psychiatry, 47, 580-586.

Cowen, P. J. (1997) Pharmacotherapy for anxiety disorders: drugs available. Advances in Psychiatric Treatment, 3, 66-71.

den Boer, J. A. & Westenberg, H. G. (1988) Effect of serotonin and noradrenaline uptake inhibitors in panic disorder; a double-blind comparative study with fluvoxamine and maprotiline. International Clinical Psychopharmacology, 3, 59-74.

-, Bosker, F. J. & Slaap, B. R. (2000) Serotonergic drugs in the treatment of depressive and anxiety disorders. Human Psychopharmacology, 15, 315-336.

El-Khayat, R. & Baldwin, D. S. (1998) Antipsychotic drugs for non-psychotic patients: assessment of the benefit/risk ratio in generalised anxiety disorder. Journal of Psychopharmacology, 12, 323-329.

Fineberg, N. (1999) Evidence-based pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. Advances in Psychiatric Treatment, 5, 357-365.

Hamilton, M. (1960) A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 23, 56-62.

Kahn, R. J., McNair, D. M. & Frankenthaler, L. M (1987) Tricyclic treatment of generalized anxiety disorder. Journal of Affective Disorders, 13, 145-151.

Kruger, M. B. & Dahl, A. A. (1999) The efficacy and safety of moclobemide compared to clomipramine in the treatment of panic disorder. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 249 (suppl. 1), S19-S24.

Loerch, B., Graf-Morgenstern, M., Hautzinger, M., et al (1999) Randomised placebo-controlled trial of moclobemide. cognitive-behavioural therapy and their combination in panic disorder with agoraphobia. British Journal of’ Psychiatry, 174, 205-212.

Lucrubier, Y., Bakker, A., Dunbar, G., et al (1997) A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Acta Psychiatrica Scandinavica, 95, 145-152.

Lydiard, R. B., Morton, W. A., Emmanuel, N. P., et al (1993) Preliminary report: placebo-controlled, double-blind study of the clinical and metabolic effects of desipramine in panic disorder. Psychopharmacology Bulletin, 29, 183-188.

Mavissakalian, M.R. & Perel, J. M. (1999) Long-term maintenance and discontinuation of imipramine therapy in panic disorder with agoraphobia. Archives of General Psychiatry, 56, 821-827.

Michelson, D., Lydiard, R. B., Pollack, M. H., et al (1998) Outcome assessment and clinical improvement in panic disorder; evidence from a randomised controlled trial of fluoxetine and placebo. American Journal of Psychiatry, 155, 1570-577.

--, Pollack, M., Lydiard, R. B., et al (1999) Continuing treatment of panic disorder after acute response: randomised, placebo-controlled trial with fluoxetine. British Journal of Psychiatry, 174, 213-218.

Modigh, K., Westberg, P. & Eriksson, E. (1992) Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of panic disorder: a placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 12, 251-261.

Noyes, R., Moroz, G., Davidson, J. R. T, et al (1997) Moclobemide and social phobia: a controlled dose-response trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 17, 247-254.

Nutt, D. & Bell, C. (1997) Practical pharmacotherapy for anxiety. Advances in Psychiatric Treatment, 3, 79-85.

Raskin, A., Schulterbrant, J., Reatig, N., et al (1969) Replication of factors of psychopathology in interview, word behavior, and self-report ratings of hospitalized depressives. Journal of Nervous and Mental Diseases, 148, 87-98.

Rickels, K., Downing, R., Schweizer, E., et al (1993). Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. Archives of General Psychiatry, 50, 884-895.

--, Pollack, M. H., Sheehan, D. V., et al (2000) Efficacy of extended-release venlafaxine in non-depressed outpatients with generalized anxiety disorder. American Journal of Psychiatry, 157, 968-974.

Rocca, P., Fonzo, V., Scotta, M., et al (1997) Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatnca Scandinavica, 95, 444-450.

Simpson, H. B., Schneier, F. R., Campeas, R. B., et al (1998) Imipramine in the treatment of social phobia, Journal of Clinical Psychopharmacology, 18, 132-135.

Tiller, J. W. G., Bouwer, C. & Behnke, K. (1999) Moclobemide and fluoxetine for panic disorder. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 249 (suppl. 1), S7-S10.

Turner, S. (2000) Psychiatric help for survivors of torture. Advances in Psychiatric Treatment, 6, 295-303.

Tyrer, P. (1997) Pharmacotherapy for anxiety disorders: using the available drugs. Advances in Psychiatric Treatment, 3, 72-78.

Walker, J, R. & Kjernisted, K. D. (2000) Fear: the impact and treatment of social phobia. Journal of Psychopharmacoloy, 34 (suppl. 1), S13-S23.

World Health Organization (1992) The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Description and Diagnostic Guidelines. Geneva: WHO.

Вопросы с множественным выбором

1. Существуют убедительные доказательства эффективности следующих лекарственных препаратов при паническом расстройстве:

а) имипрамина;

б) моклобемида;

в) тразодона;

г) флуоксетина;

в) пароксетина.

2. Правильные минимальные эффективные дозы лекарственных препаратов при паническом расстройстве таковы:

а) имипрамин - 25 мг/день;

б) тразодон - 150 мг/день;

в) флуоксетин - 10 мг/день;

г) пароксетин - 40 мг/день;

в) циталопрам - 20-30 мг/день.

3. Существуют убедительные доказательства эффективности следующих лекарственных препаратов при социальной фобии:

а) имипрамина;

б) фенелзина;

в) моклобемида;

г) флуоксетина;

в) пароксетина.

4. Существуют убедительные доказательства эффективности следующих лекарственных препаратов при генерализованном тревожном расстройстве:

а) имипрамина;

б) моклобемида;

в) флуоксетина;

г) циталопрама;

в) венлафаксина.

5. При лечении панического расстройства нет убедительных данных о том, что:

а) выбор трициклического антидепрессанта существенно влияет на результат неотложного лечения;

б) лечение имипрамином после 12-недельного курса приносит пользу;

в) пациенты без сопутствующей большой депрессии поддаются лечению антидепрессантами;

г) любой психологический метод лечения, кроме когнитивно-бихевиоральной терапии, эффективен при неотложном лечении;

в) когнитивно-бихевиоральная терапия эффективнее имипрамина в предотвращении рецидива после неотложного лечения.

Ответы на вопросы с множественным выбором

Н - неверно. В - верно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2002. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.