Вып. 15, год 2002

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatment 2001; vol. 7, p. 170–180

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЫБОРУ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА ПРИ ДЕПРЕССИВНОМ РАССТРОЙСТВЕ

Ian M. Anderson and J. Guy Edwards
Адрес для корреспонденции: Ian M. Anderson, University of Manchester, Neurоscience and Psychiatry Unit, 
Room G809, Stopford Building, Oxford Road, Manchester M13 9PT.

Guidelines for choice of selective serotonin reuptake inhibitor in depressive illness
© 2001 The Royal College of Psychiatrists.
Printed by Permission

Ian Anderson — старший лектор и почетный консультант-психиатр в Манчестерской королевской больнице, секретарь Британской ассоциации психофармакологии. Его научные интересы — психофармакология аффективных расстройств и основанная на научных доказательствах психиатрия. Guy Edwards — консультант-психиатр в Чалибитской больнице (Southampton), старший почетный лектор по клинической психиатрии в Королевской больнице Южного Гемпшира и специалист, приглашаемый для чтения лекций, Университет Кхон Каен, Таиланд. Первый главный редактор журнала Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — антидепрессанты, которые наиболее широко изучаются и все чаще используются при депрессии как препараты первой очереди (Anderson et al., 2000). В этой статье мы уделяем основное внимание вопросам, которые необходимо учитывать, выбирая отдельным пациентам один из пяти селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, продаваемых в Великобритании (циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин). Мы сконцентрировались на лечении депрессии, но не рассматривали применение этих препаратов при тревожных расстройствах из-за отсутствия сравнительных данных.

Качество данных, определяющих выбор селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Результаты рандомизированных контролируемых испытаний — это золотой стандарт качества данных, но они имеют несколько ограничений. В частности, они не предоставляют непосредственных данных о реальной эффективности (насколько хорошо помогает лечение на практике) в протвоположность идеальной результативности (насколько хорошо оно помогает в идеальных условиях). Большинство рандомизированных контролируемых испытаний проводятся в течение относительно короткого времени, тогда как для лечебных рекомендаций требуются данные более длительных испытаний. Применение строгих критериев включения и исключения означает, что пациенты, участвующие в испытаниях, вряд ли соответствуют тем, которые встречаются в клинической практике. Рандомизированные контролируемые испытания дорогостоящие и в своем большинстве охватывают относительно небольшое количество пациентов, как следствие, более редкие симптомы, возникающие в процессе лечения, не выявляются. В жестко конкурентной среде лечения антидепрессантами большинство рандомизированных контролируемых испытаний представляют собой маркетинговый инструмент, разработанный для выявления (или отвержения) сфер, в которых один лекарственный препарат может превосходить другой, при этом на полученных результатах делается особый акцент.

Систематический обзор и метаанализ позволяют рассматривать какую-либо из возможных систематических ошибок так, чтобы отдельным исследованиям не придавать непомерного веса. Кроме того, для дополнения результатов рандомизированных контролируемых испытаний важно обращаться к данным, полученным в исследованиях других типов, хотя все они имеют ограничения. Естественные исследования проводятся в соответствии с различными вариантами планов, включая катамнестическое обследование пациентов, лечившихся общепринятыми методами в условиях клинической практики. В этих исследованиях лечение осуществляется открытым методом, поэтому систематические ошибки при первоначальном отборе антидепрессанта и последующем лечении часто влияют на результат. Все методы популяционного контроля, начиная от описания базы данных до надзора над неблагоприятными симптомами, также имеют общие смешивающие факторы, как и их отдельные методологические предпосылки. Неконтролируемые обсервационные исследования, в которых вмешательство и исход оценивают у одного человека, могут привлечь внимание к потенциально спорным вопросам, но сами по себе они никогда не могут служить основой для сравнения лекарственных препаратов. Наконец, знание фармакологических свойств позволяет предсказывать отдельные явления или результаты, но их клиническую значимость следует проверять эмпирически.

Фармакологические свойства

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина различаются по своей мощности и избирательности ингибиции обратного захвата серотонина, возможны также другие значимые воздействия на другие переносчики и рецепторы. Эти воздействия указывают на то, что их действие не настолько избирательное, как считают их производители. Например, предполагалось, что свойство 

флуоксетина вызывать возбуждение обусловлено его действием на 5-НТ-рецепторы; вследствие аффинитета к мускариновым рецепторам пароксетин вызывает симптомы отмены; аффинитет сертралина к переносчику дофамина обусловливает его более высокую эффективность при депрессии; аффинитет флувоксамина и сертралина к d1-опиоидным рецепторам обусловливает их эффективность при психотической депрессии (Goodnick & Goldstein, 1998a). Однако на современном уровне наших знаний фармакодинамические различия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина имеют незначительное практическое значение при выборе препарата. Эти различия учитывают для того, чтобы попытаться объяснить наблюдаемые или предполагаемые клинические действия, которые в разной степени подтверждаются объективными данными.

Более важны фармакокинетические различия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Для флуоксетина характерен более длительный период полувыведения [1–3 дня, сепроксетин seproxetine (норфлуоксетин — его активный метаболит) — 7–15 дней], чем у его конкурентов, который составляет от половины суток до 1,5 дней. Это означает, что при его применении для достижения стабильных (и, возможно, эффективных) концентраций вещества в сыворотке крови требуется больше времени, период его вымывания также гораздо продолжительнее, что необходимо учитывать, если назначаются препараты, с которыми он вступает во взаимодействие. Важно также знать о том, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина обладают свойством ингибировать печеночные изоэнзимы цитохрома Р450, которые отвечают за метаболизм многих лекарственных препаратов (табл. 1).

Таблица 1. Клинически важные взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и изоэнзимами системы цитохрома Р-450 (CYPs)

1 В основном взаимодействие с метаболитом норфлуоксетином (сепроксетин).

2 Перечень препаратов не исчерпывающий, не включены взаимодействия с другими сайтами; следует уточнять по Британскому национальному справочнику лекарственных препаратов.

Идеальная и реальная эффективность

В основном все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина лицензированы для применения при депрессивных расстройствах, но они различаются в зависимости от показаний (которые различны в разных странах) при других заболеваниях. Выбор селективного ингибитора обратного захвата серотонина в соответствии с разрешением применять его при определенных состояниях может быть правильным, однако он не основывается на качественных научно обоснованных данных. Сравнительные исследования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при различных расстройствах, исключая депрессию, проводятся редко, что затрудняет объективное сравнение препаратов, если оно вообще возможно при таких обстоятельствах. Показания для применения этих препаратов в Великобритании приведены в табл. 2, но в этой статье более подробно они не будут рассматриваться. Вместо этого мы сконцентрируемся на научно обоснованных данных, которыми следует руководствоваться при выборе необходимого препарата этого класса при депрессии — самом главном показании для назначения селективного ингибитора обратного захвата серотонина (Lawrenson et al., 2000).

Таблица 2. Утвержденные показания для применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина
в Великобритании по состоянию на февраль 2001 года

Идеальная эффективность при депрессивном расстройстве

Сравнительную идеальную эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина можно уверенно оценивать только по результатам рандомизированных контролируемых исследований при непосредственном контакте с испытуемыми. Мы провели систематический обзор испытаний (n = 21) этих препаратов

Фармакологические свойства

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина различаются по своей мощности и избирательности ингибиции обратного захвата серотонина, возможны также другие значимые воздействия на другие переносчики и рецепторы. Эти воздействия указывают на то, что их действие не настолько избирательное, как считают их производители. Например, предполагалось, что свойство при депрессии (Edwards & Anderson, 1999), из них в 16 изучался флуоксетин. Как можно было ожидать, в некоторых испытаниях (многие из них имели в виду сбыт) этих препаратов были обнаружены явные различия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина — особенно в тех, которые представляли результаты post hoc-анализа или анализа подгруппы. Чтобы минимизировать систематическую ошибку и не слишком переоценивать значение результатов отдельных исследований, мы провели метаанализ 20 из них, в которых были доступны количественные данные. Мы сравнили каждый отдельный селективный ингибитор обратного захвата серотонина с каждым представителем этого класса препаратов. При объединении относительной величины эффекта для каждого исследования в зависимости от взвешенного отклонения не выявлено постоянных различий в идеальной эффективности по конечным результатам испытаний с самым коротким периодом их проведения (обычно 6–8 недель). Однако уменьшение показателей по “Шкале оценки депрессии Гамильтона” (Hamilton Rating Scale for Depression — HRSD) при лечении флуоксетином в течение двух-трех недель было значительно меньше, чем после лечения другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Это подтверждает данные нескольких отдельных исследований о том, что флуоксетин имеет более замедленное действие в начале лечения. Величина эффекта была незначительной и имела неопределенное клиническое значение. Полученный результат можно объяснить фармакокинетическими различиями между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Со времени выполнения нашего метаанализа поступили сообщения о последующих рандомизированных контролируемых испытаниях; оказывается, ни в одном из них не достигнуты результаты, которые не были бы сопоставимы с нашими данными, полученными в ранее проведенном метаанализе.

Результаты естественных исследований

В целом исследования, в которых рассматривается применение антидепрессантов в естественных условиях, сосредоточены на процессе лечения или его экономическом аспекте, а не на результате. Исключение составляют два некрупных ретроспективных исследования результатов лечения в службах первичного звена медицинской помощи. В первом из них, в котором изучались 194 пациента, получавших один из пяти селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, не выявлено никаких различий в результатах лечения (Arias et al., 1998). Во втором исследовании участвовали 160 пациентов, получавших флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или сертралин (Hylan et al., 1999). У пациентов, которым не меняли антидепрессант или не повышали дозу (кто находился на постоянном лечении), результаты лечения были в 1,6 раза лучше, чем у тех, у кого схема лечения изменялась. В соответствии с данными других описательных исследований пациенты, начавшие лечение с флуоксетина, чаще продолжали регулярно лечиться по сравнению с теми, кто начинал лечение с любого другого представителя селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. После внесения поправки на факторы, влияющие на результат, количество пациентов, хорошо реагировавших на лечение сертралином, уменьшилось в два раза по сравнению с теми, кто лечился флуоксетином. Между остальными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина различий в этом отношении не выявлено. Однако на результаты этих исследований, по-видимому, влияли смешивающие факторы в зависимости от особенностей их назначения — например, какой препарат использовался в первую очередь (по-видимому, связано со стабильным лечением и лучшим результатом), а какой — как препарат второго или третьего выбора (вероятно, связано с относительной терапевтической резистентностью).

Другие аспекты результатов исследования

Значительная доля результатов обусловлена тем, что различные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут оказывать различное действие в зависимости от характеристик пациентов, например дифференциальное действие на тревожную депрессию, меланхолию, депрессию с психотическими симптомами или с нарушениями когнитивной деятельности (Goodnick & Goldstein, 1998b). Кроме того, в некоторых исследованиях результаты рассматривались более широко, не ограничиваясь изменениями показателей оценочных шкал (например, показатели качества жизни). В таких исследованиях предполагались возможные преимущества одного селективного ингибитора обратного захвата серотонина над другим в улучшении социального функционирования или в повышении трудоспособности (Goodnick & Goldstein, 1998b; Claxton et al., 1999; Edwards & Anderson, 1999). Многие из этих данных получены в рандомизированных контролируемых испытаниях, тем не менее в настоящее время, по нашему мнению, невозможно разграничить истинные различия и случайные данные, результаты отдельного сообщения и исследования, проведенного с коммерческой целью. Трудно разработать рекомендации по выбору селективного ингибитора обратного захвата серотонина либо по клиническим проявлениям (возможно, за исключением флуоксетина при депрессии с ажитацией), либо по показателям качества жизни.

Переносимость селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Рандомизированные контролируемые испытания

В 19 из 21 исследования, результаты которых внесены в наш метаанализ, сообщалось об общем количестве пациентов, прекративших лечение, и о тех, кому отменили лечение из-за побочных действий (Edwards & Anderson, 1999). В испытаниях препаратов участвовали около 3000 пациентов, при этом 26% рано прекратили лечение, из них 11% — на законных основаниях — из-за развития у них неблагоприятных побочных эффектов. Чаще всего в исследованиях встречались указания на более высокий риск прекращения лечения флувоксамином по сравнению с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Такой результат, по мнению испытателей, был обусловлен неблагоприятными побочными эффектами. Создается впечатление, что это различие между флувоксамином и другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина частично связано с дозой, поскольку отмечалась достоверная корреляция между показателем выбывания вследствие неблагоприятных побочных эффектов и дозой флувоксамина. При дозе 100 мг показатель выбывания пациентов из испытания соответствовал таковому при лечении другими препаратами этого класса. При других селективных ингибиторах обратного захвата серотонина показатели выбывания не различались.

В нашем анализе результатов девяти исследований, в которых сравнивался сертралин с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, в испытаниях сертралина было меньше случаев выбывания из лечебного процесса из-за неблагоприятных побочных эффектов, при этом было 19 пациентов, которых следовало лечить. Однако к настоящему времени поступили сообщения еще о четырех исследованиях эффективности сертралина. Предварительный анализ данных позволяет предположить, что сертралин не имеет существенного преимущества по показателю прекращения лечения из-за его неблагоприятных побочных эффектов (неопубликованные данные: подробности можно получить у I.M.A. по запросу).

Из рандомизированных контролируемых испытаний можно получить лишь ограниченные данные о конкретных типах побочных эффектов, поскольку сообщения о результатах избирательные. В нашем обзоре о появлении тошноты сообщалось в 17 исследованиях; она возникала у 21% пациентов, при этом различий между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина по этому признаку не выявлено. Сообщения о других побочных эффектах в значительной степени были избирательными. Только в шести из шестнадцати испытаний флуоксетина сообщалось о появлении новых случаев ажитации и лишь в десяти — нервозности и тревоги. Хотя чуть больше пациентов, принимавших флуоксетин, испытывали эти побочные действия, чем принимавшие другие препараты (достоверное различие было только при ажитации), трудно исключить наличие в сообщении систематической ошибки. Другие эффекты, чаще отмечаемые при приеме флуоксетина в нескольких исследованиях, — это кожные реакции, сыпь (в трех исследованиях) и уменьшение массы тела (в четырех исследованиях, в двух флуоксетин сравнивался с пароксетином). В рандомизированном контролируемом испытании, в котором сравнивались флуоксетин, сертралин и пароксетин, у 284 пациентов (Fava et al., 1998), принимавших пароксетин, выявлено существенное увеличение массы тела в течение шести месяцев (у четверти пациентов масса тела увеличилась более чем на 6%). Два других препарата не обладали подобным побочным действием. Это различие между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может иметь значение для отдельных пациентов, однако в целом его значение неопределенное.

Комитет по контролю безопасности лекарственных средств предоставил убедительные данные о том, что при лечении пароксетином реакции отмены чаще развиваются, чем при лечении другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Эти данные подкрепляются результатами двух исследований, в которых пациентам, получавшим флуоксетин, сертралин или пароксетин, прерывали лечение на 4–8 дней, замещая препарат плацебо двойным слепым методом. В первом исследовании участвовали 242 пациента, получавшие один из трех селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Rosenbaum et al., 1998). Замещение препарата плацебо вызывало значительное усиление симптомов отмены в группах, получавших пароксетин и сертралин, но не в группе принимавших флуоксетин. В следующем рандомизированном контролируемом испытании у 284 пациентов через 22 недели лечения препарат заменяли плацебо. Были получены аналогичные результаты, при этом частота появления симптомов отмены в группе получавших сертралин занимала промежуточное положение между частотой в группе, которой назначали пароксетин, и частотой среди принимавших флуоксетин, хотя не намного чаще, чем при последнем (Michelson et al., 2000).

Данные естественных исследований
и надзора

Комитет по контролю безопасности лекарственных средств

Данные Комитета по контролю безопасности лекарственных средств полезны для определения неблагоприятных реакций на лекарственные препараты, впервые поступившие на рынок; однако они не позволяют надежно оценивать относительную частоту реакций на различные препараты. В течение первых двух лет сбыта лекарственных препаратов наибольшее количество сообщений о реакциях в расчете на 1000 назначений касались флувоксамина (25), пароксетина (12), флуоксетина (7), сертралина (7) и циталопрама (3) (Edwards & Anderson, 1999). Кроме пароксетина, этот порядок примерно совпадает с порядком, в котором эти препараты появлялись на рынке лекарственных средств в Великобритании, что может частично объяснить различия.

Рассматривая данные, полученные с момента их внедрения в практику и вплоть до сентября 1998 года, наиболее распространенной неблагоприятной реакцией на все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина была тошнота. Следующими были четыре наиболее распространенные побочные реакции, перечисленные в порядке убывания их частоты: при лечении циталопрамом — головная боль, тремор, головокружение и потливость; флуоксетином — головная боль, крапивница, сыпь (не уточненная) и возбуждение; флувоксамином — рвота, понос, тремор и головокружение; пароксетином — реакция отмены, головокружение, тремор и головная боль; сертралином — понос, головная боль, головокружение и тремор. Эти данные не позволяют провести непосредственные тщательные сравнения между всеми селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, но они согласуются с данными, полученными из других источников, и позволяют предположить, что по сравнению с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина флуоксетин, вероятно, чаще вызывает кожные реакции и возбуждение, флувоксамин — более тяжелые желудочно-кишечные побочные эффекты, а пароксетин — более выраженные реакции отмены.

Регистрация симптомов, возникающих
при назначении лекарственных препаратов

В исследованиях, в которых осуществлялось наблюдение за возникновением симптомов после назначения препаратов, врачи общей практики регистрировали в историях болезни считавшиеся значимыми признаки. При этом выявлено, что: 1) тошнота и рвота во время лечения флувоксамином наблюдались чаще, чем во время лечения флуоксетином, пароксетином и сертралином; 2) сухость во рту и тремор — чаще при лечении флувоксамином и пароксетином, чем флуоксетином и сертралином; 3) потливость, сексуальная дисфункция у мужчин и реакции отмены чаще вызывает пароксетин, чем флуоксетин, флувоксамин и сертралин. В целом больше симптомов регистрировалось при лечении флувоксамином, чем остальными тремя селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (Edwards et al., 1997; Mackay et al., 1999). Когда публиковались результаты этих сравнительных исследований, циталопрам еще не изучался в этом плане.

Некоторые неблагоприятные реакции
на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Сексуальная дисфункция

В отдельных испытаниях и в исследованиях, в которых использовался метод наблюдения (обсервационные исследования), получены свидетельства того, что побочные эффекты со стороны сексуальной сферы возникают во время лечения одними препаратами этого класса чаще, чем другими. Например, сообщалось о том, что сексуальную дисфункцию чаще вызывает сертралин, чем флувоксамин (Nemeroff et al., 1995), хотя одна публикация о результатах исследования, в котором изучались симптомы, появляющиеся во время лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, позволила предположить, что импотенция и эякуляторная недостаточность чаще возникали во время лечения пароксетином, чем флуоксетином, флувоксамином и сертралином (Mackay et al., 1997). В проспективном описательном исследовании амбулаторных пациентов (344 мужчин и женщин) установлено, что пароксетин значительно чаще вызывал импотенцию и затяжной половой акт, чем флуоксетин, флувоксамин и сертралин. Флувоксамин реже всех вызывал сексуальную дисфункцию, в этом отношении он незначительно отличался от флуоксетина или сертралина (Montejo-Gonzalez et al., 1997).

В проведенном нами метаанализе не выявлено никаких значимых различий между отдельными препаратами в их способности вызывать побочные эффекты со стороны сексуальной сферы. Однако эти данные трудно интерпретировать из-за неполных сообщений и различных определений описываемых типов сексуальных дисфункций.

Интересные данные получены в рандомизированном контролируемом испытании, в котором у мужчин время задержки эякуляции вследствие шестинедельного лечения флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином и плацебо сравнивалось со скоростью наступления эякуляции в процессе жизни (задержка внутривагинальной эякуляции составляет одну минуту и менее). Флувоксамин был единственным селективным ингибитором обратного захвата серотонина, который практически не отличался от плацебо, а пароксетин вызывал самую продолжительную задержку. Действие последнего препарата было выявлено и в группе мужчин с быстрым и менее быстрым (задержка внутривагинальной эякуляции составляет больше одной минуты) наступлением эякуляции (Waldinger et al., 1998).

Вырисовывается довольно последовательная картина, хотя данные и весьма ограниченные: из всех селективных ингибиторов обратного захвата серотонина пароксетин чаще всех вызывает сексуальную дисфункцию, а реже всех — флувоксамин.

Самоубийство и агрессия

С момента появления первых описаний суицидальных и агрессивных мыслей и поведения, якобы провоцируемых флуоксетином (Teicher et al., 1990), возникла полемика по поводу того, могут ли селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, особенно флуоксетин, вызывать у некоторых пациентов суицидальное поведение и агрессивность. Есть относительно мало данных о частоте появления этих состояний, но в исследованиях, в которых они специально проверялись после назначения лекарственных препаратов, выявлены низкие показатели, при этом были незначительные (или вообще не было) различия в их возникновении в течение первых двух месяцев после лечения флуоксетином, флувоксамином и пароксетином (Edwards et al., 1997; Mackay et al., 1999).

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

В Британском национальном справочнике лекарственных препаратов (British Medical Association & Royal Pharmaceutical Society, 2000) предупреждается о том, что флуоксетин и флувоксамин гораздо чаще, чем другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вступают во взаимодействия с лекарственными препаратами. Возможно, в некоторых сообщениях шла речь о явно более высоком риске взаимодействия старых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с лекарственными препаратами, поэтому в последнее время стали избегать одновременного назначения тех лекарственных препаратов, о которых ранее стало известно, что принимать их вместе с антидепрессантами опасно. С другой стороны, результаты исследований in vitro позволяют предположить, что циталопрам и сертралин должны меньше всего вступать во взаимодействия с лекарственными препаратами из-за их более слабой ингибиции энзимов цитохрома Р450 (табл. 1).

В практической работе из-за возможности серьезных лекарственных взаимодействий врачи должны быть осведомлены обо всех веществах, которые их пациенты принимают (включая запрещенные психоактивные вещества и препараты, продаваемые без рецепта врача), и, когда это допустимо, выбирать селективный ингибитор обратного захвата серотонина с самым низким потенциалом взаимодействий.

Безопасность при передозировке

Передозировка селективных ингибиторов обратного захвата серотонина более безопасна, чем трициклических антидепрессантов (Henri et al., 1995), но шесть смертельных исходов после передозировки циталопрама позволяют предположить более высокую токсичность этого лекарственного препарата по сравнению с другими представителями этого класса (цstrцm et al., 1996). Однако не было ни одного случая смерти среди 44 пациентов, которые передозировали только циталопрам, приняв от 70 до 3000 мг (Personne et al., 1997). Примерно у трети пациентов, принявших 600–1800 мг (30–90 таблеток по 20 мг), и у всех, кто принял больше 1900 мг (95 таблеток по 20 мг), на электрокардиограмме наблюдалось расширение комплекса QRS и(или) возникали судороги. Хотя относительно причины смертельных исходов при лечении циталопрамом существует неопределенность, передозировки других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина не вызывают ни судорог, ни патологических отклонений на электрокардиограмме (Dechant & Clissold, 1991; Henry, 1991; Borys et al., 1992; Klein-Schwartz & Anderson, 1996).

Шесть случаев смерти, о которых сообщали цstrцm и коллеги (1996), следует противопоставить очень небольшому количеству “успешных” случаев самоубийства, вызванных передозировкой циталопрама (Isacsson & Bergman, 1996). В большинстве случаев пациенты вместе с циталопрамом употребляли другие анксиолитики, а количество этого препарата, принятого в одном из случаев самоубийства (цstrцm et al.,1996), соответствовало принятому в другом хорошо задокументированном случае смерти, вызванной передозировкой только одного селективного ингибитора обратного захвата серотонина — флуоксетина (Glassman, 1997).

Случаи смерти вследствие передозировки циталопрама вполне могут быть случайными данными. Однако учитывая неблагоприятные симптомы, о которых дополнительно сообщали Personne и коллеги (1997), врачи, возможно, желают обезопаситься и отказываются от этого селективного ингибитора обратного захвата серотонина как препарата первой очереди для лечения пациентов, особенно склонных к самоотравлению.

Безопасность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина
при беременности и грудном вскармливании младенцев

Беременность

Официальное проведение анализов биологических жидкостей на содержание лекарственных препаратов и включение их в клинические испытания во время беременности и грудного вскармливания младенцев неэтично, однако в практической работе проблема безопасности очень важна. После появления препаратов на рынке неизменно поступают сообщения об отдельных случаях тератогенного действия и о других вредных последствиях, но обычно трудно установить причинно-следственные связи между приемом лекарственных препаратов и возникновением патологических отклонений. Чтобы помочь в оценке риска, были проведены проспективные опросы, контролируемые когортные исследования, исследования с использованием метода “случай–контроль”.

В исследовании, в котором изучались симптомы после назначения лекарственных препаратов, сообщались результаты лечения 187 беременных женщин, получавших флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Количество случаев спонтанных абортов, выкидышей и легальных абортов, внематочной беременности, внутриутробной смерти или врожденных аномалий развития не превышало прогнозируемого (Wilton et al., 1998). Goldstein и Sundell (1999) подготовили обзор пяти проспективных опросов и четырех опубликованных контролируемых когортных исследований, в которых изучались женщины, получавшие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина во время беременности. В проспективном опросе участвовали более 1000 женщин, лечившихся флуоксетином в первом триместре беременности. В этом исследовании повышенного риска самопроизвольного аборта, выраженных пороков развития или уродств не отмечалось. Около 300 других женщин принимали флувоксамин, пароксетин или сертралин, получены аналогичные результаты. В когортных исследованиях частота преждевременных родов и послеродовых осложнений вследствие внутриутробного воздействия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина несущественно отличалась от таковой в контрольных группах, а масса тела у младенцев при рождении была одинаковой. Дети дошкольного возраста, подвергавшиеся во время беременности матери воздействию флуоксетина, достоверно не отличались от участников контрольной группы по общему коэффициенту интеллекта, развитию речи и поведению.

Хотя эти результаты дают основания для осторожного оптимизма, их количество относительно невелико, а планы исследований, предполагающие использование метода наблюдения (обсервационные исследования), не позволяют формализованно определить безопасность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Следовательно, они не могут отменить принцип избегания назначения лекарственных препаратов во время беременности, особенно в первом триместре, если общий баланс факторов риска не склонит в пользу проведения лечения. Если есть несомненные показания для назначения антидепрессантов, то флуоксетин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, о котором доступно больше всего сведений.

Грудное вскармливание младенцев

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, как и большинство лекарственных препаратов, выделяются в грудное молоко. Поступают сообщения об отдельных случаях, когда предполагают неблагоприятные реакции у младенцев, вскармливаемых грудным молоком (например, плач, раздражительность и колики у ребенка, мать которого лечится флуоксетином). О матерях и об их младенцах доступны ограниченные данные, при этом сообщений об объективных фактах неблагоприятных последствий крайне мало: флуоксетина — 30, флувоксамина — 2, пароксетина — 2 и сертралина — 26, о циталопраме вообще нет никаких сведений (Yoshida et al., 1999).

Назначение антидепрессантов кормящим матерям требует взвешивания факторов риска, которые невозможно оценить количественно на основании имеющихся данных. Учитывая то, что воздействие таких лекарственных препаратов на младенца неизвестно, лучше назначать их только в том случае, если для этого есть четкие показания. Из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина больше всего данных доступно о флуоксетине и сертралине, при этом флуоксетин из-за более продолжительного действия вызывает более длительные вредные неблагоприятные последствия.

Другие вопросы для обсуждения

Повышение дозы
и замена другими препаратами

В исследованиях, проводившихся в естественных условиях (в службах первичного звена медицинской помощи), установлено, что более благоприятные результаты связаны с “неизменяемым” характером назначения антидепрессанта, т. е. с непрерывным лечением первым выбранным антидепрессантом в первоначально назначенной дозе (Hylan et al., 1999; Claxton et al., 2000). Это неудивительно, потому что к повышению дозы или замене антидепрессантов прибегают в том случае, если пациенты не поддаются лечению назначенным препаратом. В общемедицинской практике проведено несколько исследований, которые показывают, что лечение флуоксетином чаще не меняется (по сравнению с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина). Однако результаты лечения варьируются. В некоторых исследованиях показано, что чаще не меняется лечение флуоксетином, чем пароксетином, а не сертралином, тогда как в других — флуоксетином, чем сертралином, а не пароксетином (Gregor et al., 1994; Hylan et al., 1999; Russell et al., 1999; Lawrenson et al., 2000).

Наоборот, в исследовании, проведенном в специализированном учреждении в Австрии, в котором сравнивались циталопрам, флуоксетин и пароксетин, не выявлено доказательств различий при постепенном подборе доз (Hylan et al., 1999). Однако данные этих исследований, проводившихся в естественных условиях, в значительной степени зависят от особенностей применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, поскольку антидепрессанты, используемые как препараты второй или третьей очереди, чаще назначают терапевтически резистентным пациентам. Возможно, данные о применении флуоксетина в службах первичного звена медицинской помощи просто отражают его более широкое использование как препарата первой очереди.

Поступали отдельные сообщения и данные исследований, которые проводились в неконтролируемых условиях, о четком благоприятном лечебном эффекте в тех случаях, когда один селективный ингибитор обратного захвата серотонина заменяли другим. Однако нельзя исключить возможность того, что такие реакции случайны, обусловлены непрерывным воздействием лекарственных препаратов с аналогичными фармакологическими свойствами либо психологическим эффектом или течением времени.

Фармакоэкономические вопросы

Фармакоэкономика назначения антидепрессантов сложна, и ей недостает согласованной и приемлемой методологии. Финансовые предположения и затраты различаются в разных системах здравоохранения, а их значимость может зависеть от того, на какой бюджет можно рассчитывать. Часто получают противоречивые результаты (неудивительно, если речь идет о препарате, исследуемом на средства спонсора), из-за чего трудно сделать надежные выводы. Например, в рандомизированном контролируемом исследовании, проводившемся в течение шести месяцев в службах первичного звена медицинской помощи Франции, сравнивались флуоксетин и сертралин. При этом выявлено, что затраты на сертралин были ниже (Boyer et al., 1998), такие же результаты получены и в ретроспективном анализе базы данных в США (Russell et al., 1999). В противоположность этому в исследованиях, проводившихся в естественных условиях в учреждениях поддерживающего лечения в США, установлено, что затраты на лечение сертралином были выше и пациенты больше пользовались услугами медицинских учреждений, чем при назначении флуоксетина (Sclar et al., 1995, 1999).

Методические рекомендации
по выбору селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Различия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина подытожены в табл. 3 вместе с подтверждающими их объективными данными. Используя эти сравнительные данные как руководство к выбору препарата (табл. 4), важно понимать, что именно будут означать для большинства пациентов относительно небольшие различия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Следует выбирать такой антидепрессант, который, по возможности, больше всего соответствует потребностям пациентов (Anderson et al., 2000). Это зависит от эффективности и переносимости лечения селективным ингибитором обратного захвата серотонина в прошлом; от того, необходим ли такой побочный эффект, как седативное действие; а также от таких факторов риска, как взаимодействия с другими лекарственными препаратами и смертельный исход при передозировке. Полезно также ограничивать количество доступного для пациента лекарственного препарата, особенно если есть серьезный риск передозировки.

При сравнении препаратов этого класса следует учитывать ограниченность доступных объективных данных. В целом получено меньше сравнительных данных о циталопраме и флувоксамине, чем о других селективных ингибиторах обратного захвата серотонина, возможно потому, что флувоксамин меньше представлен на рынке лекарственных препаратов, чем другие, а циталопрам был последним препаратом, который появился в большинстве стран.

Циталопрам

Очевидно, низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными препаратами, включающего печеночный метаболизм, делает циталопрам таким представителем этого класса, который можно назначать пациентам, принимающим другие лекарственные препараты по поводу соматических заболеваний. Кроме того, его можно назначать в комбинации с другими психотропными препаратами. Необходимо соблюдать осторожность, учитывая возможные лекарственные взаимодействия, включающие другие механизмы, и обращаться за уточнениями к такому источнику, как Британский национальный справочник лекарственных препаратов (British Medical Association & Royal Pharmaceutical Society, 2000). Не следует забывать о безопасности при применении циталопрама, имея в виду передозировку, а из-за возможности развития судорожных приступов или появления изменений на электрокардиограмме при дозе выше 600 мг (30 таблеток) рекомендуется осторожно назначать его пациентам с высоким риском передозировки.

Таблица 3. Отличительные свойства отдельных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

1 По сравнению с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Объективные доказательства: Ф — данные получены в фармакологических исследованиях, обычно на здоровых добровольцах; I — в рандомизированных контролируемых испытаниях или в метаанализе; II — в исследованиях, проводившихся в естественных условиях или с использованием метода наблюдения; III — из сообщений об отдельных клинических случаях.

 

Флуоксетин

Период полувыведения флуоксетина (и норфлуоксетина) может лежать в основе некоторых различий между флуоксетином и другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Этот антидепрессант нельзя назначать, если предполагается переходить на препарат, который может вступать во взаимодействия, влекущие серьезные последствия, например на ингибитор моноаминоксидазы. Если нужно перейти на другой препарат, необходим пятинедельный период вымывания. В практической работе нередко это трудно предвидеть заранее, но если возникает необходимость, например при лечении терапевтически резистентной депрессии, вместо флуоксетина следует применить другой препарат этого же класса.

Возможное более медленное начало действия флуоксетина обусловлено тем, что для достижения терапевтических концентраций вещества в плазме крови препарат следует принимать более длительное время. В ситуациях, когда важно получить терапевтический эффект как можно быстрее (например, при тяжелой депрессии), флуоксетин нельзя считать препаратом выбора среди селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Длительный период полувыведения может иметь преимущество у пациентов (и поэтому им следует назначать этот препарат), которые плохо соблюдает лечебный режим и скорее всего не будут принимать его ежедневно.

Более низкая вероятность развития реакций отмены при лечении флуоксетином является преимуществом этого препарата для пациентов, склонных внезапно прекращать лечение или пропускать прием доз в течение нескольких дней, а также для тех, у кого в прошлом были мучительные реакции после отмены селективного ингибитора обратного захвата серотонина.

Возможность лекарственных взаимодействий из-за угнетения ферментов цитохрома Р450 указывает на то, что флуоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают лекарственные препараты по поводу соматических заболеваний, а также в тех случаях, когда его назначают вместе с другими психотропными препаратами.

Трудно предвидеть возможное выраженное возбуждение и(или) стимулирующие побочные эффекты, поскольку многие возбужденные либо тревожные пациенты легко переносят флуоксетин и, как при приеме других лекарственных препаратов, которые вызывают стимулирующие эффекты, у них может даже наступить облегчение чувства внутреннего напряжения и тревоги. Однако если вызываемое селективным ингибитором обратного захвата серотонина возбуждение возникало раньше, флуоксетин назначать не следует.

Имеется довольно обширная база данных, полученных из описаний отдельных случаев употребления флуоксетина при беременности, и сообщения о более 20 случаях его употребления во время кормления грудью, при этом не выявлено объективных подтверждений повышенной опасности для плода или младенца. Хотя при назначении лекарственных препаратов в этих случаях следует соблюдать обычные меры предосторожности, флуоксетин из всех селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, по-видимому, может быть препаратом выбора, если считается, что во время беременности необходимо лечение антидепрессантом. Кроме того, он, по-видимому, безопасен во время кормления грудью, но пролонгированное действие этого препарата ставит его в невыгодное положение по сравнению с сертралином, о котором есть такое же количество научных данных.

Флувоксамин

Как показали результаты рандомизированных контролируемых испытаний, лечение флувоксамином прекращают чаще, чем лечение с применением других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Это согласуется с данными Комитета по контролю безопасности лекарственных средств и исследований, в которых проверяли появление симптомов во время лечения этим препаратом и отмечали более мучительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Данные наблюдений позволяют предположить, что в повседневной клинической практике флувоксамин не является наилучшим препаратом среди всех селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Возможность лекарственных взаимодействий с участием ферментов цитохрома Р450 указывает на то, что следует соблюдать осторожность, назначая флувоксамин пациентам, которые одновременно получают другие лекарственные препараты. Не исключено, что флувоксамин вызывает менее выраженные нарушения сексуальных функций, чем другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, поэтому можно попытаться лечить пациентов этим препаратом, если у них были выраженные побочные эффекты со стороны сексуальной сферы во время лечения другими препаратами этой группы.

 

Таблица 4. Методические рекомендации по выбору селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (формат gif, 13.3 Кб)

Рекомендации, основанные на следующих уровнях доказательств (см. табл. 3): А — непосредственно на уровне I; Б — непосредственно на уровне II или экстраполированы с уровня I; В — непосредственно на уровне III или Ф либо экстраполированы с уровня I или II; Г — мнение.

Пароксетин

Возможность лекарственных взаимодействий с участием печеночных ферментов указывает на то, что следует соблюдать осторожность, назначая пароксетин вместе с другими лекарственными препаратами. Возможный более высокий показатель проявлений седативного действия и побочных эффектов со стороны сексуальной сферы требует осторожности в тех случаях, когда пароксетин назначают пациентам, у которых эти побочные эффекты особенно нежелательны или они наблюдались во время лечения в прошлом. Повышенный риск появления симптомов отмены после внезапного прекращения лечения пароксетином свидетельствует о том, что этот препарат не следует назначать тем, у кого раньше наблюдались тягостные симптомы отмены, и тем, кто склонен пропускать прием лекарственного препарата или внезапно прекращать лечение.

Сертралин

Относительно низкая вероятность лекарственных взаимодействий с участием ферментов цитохрома Р450 означает, что сертралин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, который следует назначать пациентам, одновременно получающим другие лекарственные препараты. Однако, как и при применении других препаратов этого класса, следует соблюдать осторожность в отношении возможных лекарственных взаимодействий, которые могут происходить посредством других механизмов. В сообщениях о более чем 20 случаях приема сертралина кормящими матерями нет объективных доказательств повышенного риска для младенцев. Хотя следует соблюдать обычную осторожность при назначении лекарственных препаратов кормящим матерям, сертралин можно рекомендовать в том случае, если лечение необходимо.

ЛИТЕРАТУРА

Anderson, I. M., Nutt, D. J. & Deakin, J. F. W. (2000) Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology Guidelines. Journal of Psychopharmacology, 14, 3–20.

Arias, R, Padin, J. J., Gilaberte, I., et al (1998) Comparative efficacy and tolerability among different selective serotonin re-uptake inhibitors and venlafaxine in a naturalistic setting. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2, 255–260.

Borys, D. J., Setzer, S. C, Ling, L. J., et al (1992) Acute fluoxetine overdose: a report of 234 cases. American Journal of Emergency Medicine, 10, 115–120.

Boyer, R, Danion, J. M., Bisserbe, J. C., et al (1998) Clinical and economic comparison of sertraline and fluoxetine in the treatment of depression. A 6-month double-blind study in a primary-care setting in France. Pharmacoeconomics, 13, 157–169.

British Medical Association & Royal Pharmaceutical Society (2000) British National Formulary. London & Wallingford: British Medical Journal & Pharmaceutical Press.

Claxton, A. J., Chawla, A. J. & Kennedy, S. (1999) Absenteeism among employees treated for depression. Journal of Occupational and Environmental Medicine, 41, 605–611.

—, Li, Z. & McKendrick, J. (2000) Selective serotonin reuptake inhibitor treatment in the UK: risk of relapse or recurrence of depression. British Journal of Psychiatry, 177, 163–168.

Dechant, K. L. & Clissold S. R (1991) Paroxetine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive illness. Drugs, 41, 225–253.

Edwards, J. G. & Anderson, I. (1999) Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs, 57, 507–533.

—, Inman, W. H. W., Wilton L., et al (1997) Drug safety monitoring of 12692 patients treated with fluoxetine. Human Psychopharmacology, 12, 127–137.

Fava, M., Rosenbaum, J., Judge, R., et al (1998) Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: long-term changes in weight. European Neuropsychopharmacology, 8 (Suppl. 2), S204.

Glassman, A. H. (1997) Citalopram toxicity. Lancet, 350, 818.

Goldstein, D. J. & Sundell, K. (1999) A review of the safety of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy. Human Psychopharmacology, 14, 319–324.

Goodnick, P. J. & Goldstein, B. J. (1998a) Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders. I. Basic pharmacology. Journal of Psychopharmacology, 12, S5–S20.

— & — (1998b) Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders. II. Efficacy and quality of life. Journal of Psychopharmacology, 12, S21–S54.

Gregor, K. J., Overhage, J. M., Coons, S. J., et al (1994) Selective serotonin reuptake inhibitor dose titration in the naturalistic setting. Clinical Therapeutics, 16, 306–315.

Hamilton, M. (1960) A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 23, 56–62.

Henry, J. A. (1991) Overdose and safety with fluvoxamine. International Clinical Psychopharmacology, 6 (Suppl. 3), 41–45.

—, Alexander, C. A. & Sener, E. K. (1995) Relative mortality from overdose of antidepressants. British Medical Journal, 310, 221–224.

Hylan, T. R., Dossenbach, M., Meneades, L., et al (1998) Antidepressant use in the psychiatrist setting in Austria: a comparison of citalopram, fluoxetine, and paroxetine. Journal of Serotonin Research, 4, 295–303.

—, Meneades, L., Crown, W. H., et al (1999) SSRI antidepressant use patterns and their relation to clinical global impression scores: a naturalistic study. Journal of Affective Disorders, 52, 111–119.

Isacsson, G. & Bergman, U. (1996) Risks with citalopram in perspective. Lancet, 348, 1033.

Klein-Schwartz, W. & Anderson B. (1996) Analysis of sertraline-only overdoses. American Journal of Emergency Medicine, 14, 456–458.

Lawrenson, R. A., Tyrer, E, Newson, R. B., et al (2000) The treatment of depression in UK general practice: selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants compared. Journal of Affective Disorders, 59, 149–157.

Mackay, F. J., Dunn, N. R., Wilton, L.V., et al (1997) A comparison if fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 6, 235–246.

—, Dunn, N. R., Martin, R. M., et al (1999). Newer antidepressants: a comparison of tolerability in general practice. British Journal of General Practice, 48, 892–896.

Michelson, D., Fava, M., Amsterdam, J., et al (2000) Interruption of selective serotonin reuptake inhibitor treatment. Double-blind, placebo-controlled trial. British Journal of Psychiatry, 176, 363–368.

Montejo-Gonzalez, A. L., Llorca, G., Izquierdo, J. A., et al (1997) SSRI-induced sexual dysfunction: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and fluvoxamine in a prospective, multicenter, and descriptive clinical study of 344 patients. Journal of Sexual and Marital Therapy, 23, 176–194.

Nemeroff, C. B., Ninan, R T., BaUenger, J., et al (1995) Double-blind multicenter comparison of fluvoxamine verus sertraline in the treatment of depressed outpatients. Depression, 3, 163–169.

Цstrцm, M., Eriksson, A., Thorson, J., et al (1996) Fatal overdose with citalopram. Lancet, 348, 339–340.

Personne, M., Sjoberg, G. & Persson, H. (1997) Citalopram overdose — review of cases treated in Swedish hospitals. Journal of Toxicology and Clinical Toxicology, 35, 237–240.

Rosenbaum, J. E, Fava, M., Hoog, S. L., et al (1998) Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. Biological Psychiatry, 44, 77–87.

Russell, J. M., Berndt, E. R., Miceli, R., et al (1999) Course and cost of treatment for depression with fluoxetine, paroxetine, and sertraline. American Journal of Managed Care, 5, 597–606.

Sclar, D. A., Robison, L. M., Skaer, T. L., et al (1995) Antidepressant pharmacotherapy: economic evaluation of fluoxetine, paroxetine and sertraline in a health maintenance organization. Journal of International Medical Research, 23, 395–412.

—, Skaer, T. L., Robison, L. M., et al (1999) Economic appraisal of citalopram in the management of single-episode depression. Journal of Clinical Psychopharmacology, 19, 47S–54S.

Teicher, M. H., Glod, C. & Cole, J. O. (1990) Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. American Journal of Psychiatry, 147, 207–210.

Waldinger, M. D., Hengeveld, M. W., Zwinderman, A. H., et al (1998) Effect of SSRI antidepressants on ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study with fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and sertraline. Journal of Clinical Psychopharmacology, 18, 274–281.

Wilton, L. V., Pearce, G. L., Martin, R. M., et al (1998) The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 105, 882–889.

Yoshida, K., Smith, B. & Kumar, R. C. (1999) Psychotropic drugs in mother’s milk: a comprehensive review of assay methods, pharmacokinetics and of safety in breast-feeding. Journal of Psychopharmacology, 13, 64–80.

Вопросы с множественным выбором

1. Следующие утверждения относительно качества объективных доказательств, полученных в конкретном типе исследования, верны:

а) рандомизированные контролируемые испытания предоставляют объективные доказательства идеальной эффективности, а не реальной;

б) исследования отдельных клинических случаев позволяют сравнивать относительную частоту неблагоприятных симптомов, возникающих во время лечения различными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;

в) в исследованиях, в которых контролируют симптомы, возникающие при назначении лекарственных препаратов, учитывается систематическая ошибка при назначении различных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина конкретным типам пациентов;

г) наблюдение за судьбой препаратов после их появления на рынке лекарственных средств подвержено систематическим ошибкам, появляющимся из-за избирательных сообщений о неблагоприятных эффектах;

д) исследования, которые проводятся в естественных условиях, не могут предусматривать рандомизацию по различным методам лечения.

2. При выборе конкретного селективного ингибитора, очевидно, имеют значение различия в следующих фармакологических свойствах:

а) период полувыведения;

б) аффинитет к d-опиодным рецепторам;

в) мощность ингибиции обратного захвата 5-НТ;

г) избирательность ингибиции обратного захвата 5-НТ;

д) ингибиция печеночных изоферментов цитохрома Р450.

3. Рандомизированные контролируемые испытания, в которых сравнивались селективные ингибиторы обратного захвата серотонина друг с другом, свидетельствуют о том, что:

а) флуоксетин имеет более медленное начало антидепрессивного действия по сравнению с другими препаратами этого класса;

б) флувоксамин хуже переносится, чем другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;

в) сертралин обладает менее выраженным противотревожным действием по сравнению с другими препаратами этого класса;

г) пароксетин вызывает симптомы отмены чаще, чем другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;

д) циталопрам обладает более выраженным противотревожным действием по сравнению с другими препаратами этого класса.

4. Следующие различия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина предполагаются по данным наблюдения, мониторинга или сообщений об отдельных клинических случаях:

а) циталопрам может чаще вызывать серьезные неблагоприятные эффекты при передозировке, чем другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;

б) пароксетин и флувоксамин оказывают более выраженное седативное действие, чем другие препараты этого класса;

в) в первичном звене медицинской помощи дозу флуоксетина повышают реже, чем дозу других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина;

г) флувоксамин вызывает более тяжелые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, чем другие препараты этого класса;

д) сертралин вызывает более выраженную сексуальную дисфункцию, чем другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

5. Следующие утверждения верны:

а) переход от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина к ИМАО не сопровождается никаким риском;

б) циталопрам меньше влияет на ферменты цитохрома Р450;

в) сертралин с большей вероятностью, чем другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, может вызывать смерть при передозировке;

г) лечение флуоксетином во время беременности повышает риск самопроизвольного аборта;

д) данных об эффектах селективных ингибиторов обратного захвата серотонина во время грудного вскармливания очень мало.

Ответы на вопросы с множественным выбором

В - верно; Н - неверно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2002. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.