Вып. 16, год 2002

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatment 2001; vol. 7, p. 322–327
Диллемы, связанные с новыми и модными методами лечения

David Healey
Адрес для корреспонденции: David Healey, University of Wales College of Medicine, Hergest Unit, Bangor, Wales LL57 2PW.
E-mail: Healey_Hergest@compuserve.com
The dilemmas posed by new and fashionable treatments
© 2001 The Royal College of Psychiatrists.
Printed by permission

David Healey — преподаватель психологической медицины и руководитель отдела психологической медицины в Северном Уэльсе, автор 12 книг и более 100 рецензированных статей; в прошлом — секретарь Британской ассоциации психофармакологии.

Перед поступлением на рынок нового лекарственного препарата он утверждается (после тщательного изучения) специальными контролирующими органами, которые требуют убедительных доказательств его безопасности и эффективности. Если не говорить о более высокой стоимости нового метода лечения по сравнению со старым, какие еще проблемы могут возникать?

Даже в отношении цен на лекарственные препараты многие будут утверждать, что причины для беспокойства практически отсутствуют. Мы вступили в эпоху, когда плацебо-контролируемые клинические испытания наглядно демонстрируют эффективность новых методов лечения, тогда как в прошлом не было подобных инструментов оценки эффективности лекарственных препаратов. Общепризнано, что если бы мы работали только в соответствии с данными об эффективности, которые получены в процессе клинических испытаний, проводимых на современном уровне, медицинская помощь была бы более эффективной и рациональной, а затраты на лечение в конечном счете снизились бы. Более того, в течение последних лет использование многих новых лекарственных препаратов обосновано экономическими моделями, разработанными на основе данных, которые получены в процессе клинических испытаний. Предполагалось также, что лечение новым препаратом антидепрессивного или антипсихотического действия стоимостью несколько тысяч фунтов стерлингов в год может стать (путем изменения баланса затрат) менее дорогостоящим, чем лечение старым препаратом, которое стоит 50 фунтов стерлингов и менее в год.

Лечебное действие и эффективность лечения

Однако воплощение такой стратегии встречает много проблем. Рандомизированные контролируемые испытания оказались значительным шагом вперед в развитии технологии оценки новых методов лечения. Принятие концепции нулевой гипотезы означает, что основная цель таких исследований — выявить неэффективность методов лечения, т.е. предупредить повальное увлечение этими методами. В психиатрии, например, первые рандомизированные контролируемые испытания наглядно показали неэффективность кортизона при лечении шизофрении (Rees, 1997). Эта роль рандомизированных контролируемых испытаний в последнее время проявилась в доказательствах того, что дебрифинг, который стал довольно популярной процедурой (Raphael et al., 1995), неэффективен, по крайней мере, при недифференцированном применении (Bisson et al., 1997).

За время своего существования рандомизированные контролируемые испытания продемонстрировали противникам некоторых методов лечения (например, применения хлорпромазина), что первые антипсихотические препараты все же оказывали определенное лечебное действие, каким бы ни оставалось мнение этих критиков о глобальном эффекте такого лечения. В настоящее время, полностью изменив своему первоначальному предназначению, рандомизированные контролируемые испытания используются для “подкрепления” чрезмерного увлечения лекарственной терапией. Данные подобных исследований предлагаются как свидетельство эффективности метода лечения (реальной пользы от его применения), а не как доказательство того, что эти методы лечения оказывают определенное воздействие (которое при рациональном подходе может оказаться полезным). Для таких выводов нет ни теоретической, ни методологической основы.

Рандомизированные контролируемые испытания возникли в рамках эпидемиологии. Некоторые эпидемиологи высказывали и продолжают высказывать серьезные опасения относительно того, что с помощью рандомизации можно преодолеть проблемы внешней валидности, которые являются результатом применения методов выборочного обследования, принятых при данном подходе. Альтернативой является использование клинических испытаний на крупных выборках с анализом таких строго определенных показателей, как смертность (Healey, 1997). Проблемы, присущие рандомизированным контролируемым испытаниям, усложняются в том случае, если эти испытания спонсируются фармацевтическими компаниями, что приводит к явному подбору испытуемых “по расчету”. Этот подход обеспечивает внутреннюю валидность, в смысле обеспечения системы методов, которые выявляют лечебный эффект, однако внешняя валидность таких выборок остается невыясненной. Как следствие, большинство текущих испытаний в любой области медицины обладают достаточной статистической мощностью, позволяющей опровергнуть нулевую гипотезу о том, что метод лечения не отличается от применения плацебо, но полученные данные не доказывают потенциальной эффективности лечения. Такие экстраполяции в настоящее время могут основываться только на клинической оценке.

Различие между лечебным эффектом и эффективностью представляет особую проблему в случае клинических испытаний в психиатрии, где оценки результатов лечения являются непрямыми, основанными на изменениях показателей оценочных шкал, а не на данных, подтверждающих возвращение к труду, снижение показателей смертности или отсутствие возбудителя заболевания. Существует четыре направления измерения: шкалы для оценки конкретного расстройства наблюдателем, например “Шкала Гамильтона для оценки депрессии”; шкалы для оценки конкретного расстройства пациентом, например “Опросник Бека для оценки депрессии”; шкалы для оценки наблюдателем общего функционирования вне зависимости от конкретного расстройства; шкалы для оценки пациентом общего функционирования вне зависимости от конкретного расстройства (“Шкала оценки качества жизни”). Вероятно, можно было бы предоставить более совершенные оценки терапевтической эффективности, если бы с помощью оценочных шкал можно было наглядно показать отчетливый лечебный эффект по всем четырем направлениям. Однако на самом деле ни один препарат антипсихотического или антидепрессивного действия не оказался эффективным по данным измерений по всем четырем направлениям. Данные о лечебном эффекте антидепрессантов получены в основном с помощью инструментов первого направления. В работе Weissman и соавторов (1974), посвященной вопросам социальной адаптации, показано, что антидепрессанты могут привести к редукции симптоматики, однако в течение длительного времени после этого функционирование пациента в более широком понимании может и не нормализоваться. В случае испытаний антидепрессантов, которые относятся к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, шкалы оценки качества жизни были использованы в 100 испытаниях, при этом данные получены менее чем в десяти из них (Healey, 2000).

Обычно результаты, полученные с помощью инструментов одного направления, например снижение показателя по “Шкале Гамильтона для оценки депрессии” на 50%, представляют как доказательство эффективности лечения. Это является четким доказательством лечебного эффекта, однако оно не обязательно соответствует требованиям эффективности, если, например, показатель снижается с 38 до 19. Если бы даже были получены достоверные показатели в отношении всех измерений по оценочным шкалам, все равно оставалась бы проблема объяснения недавно опубликованных данных о синдромах отмены (Viguera et al., 1997; Tranter & Healey, 1998) в любых вариантах экстраполяции — от доказательств лечебного действия до утверждений об эффективности лечения. Если у пациента со стабильным состоянием после отмены лечения развивается рецидив заболевания, конечный результат может быть хуже, чем в том случае, если бы его не лечили. Лечение и прекращение лечения — вообще говоря, не то же самое, что отсутствие лечения с самого начала, а мы редко знаем достаточно об анамнезе либо леченного, либо нелеченного состояния, по поводу которого оказывается помощь, чтобы твердо заявить об эффективности вмешательства.

В отношении доказательств имеются и другие проблемы. Возникшие на основе методов эпидемиологических исследований рандомизированные контролируемые испытания в основном предоставляют доказательства корреляции. Но, например, как и при изучении сочетания курения и рака легких или особенностей питания и сердечно-сосудистых заболеваний, такие доказательства указывают на связь между событиями, а не объясняют то, как или почему эти события могут быть связаны между собой. Действительно, можно утверждать, что в подобных эпидемиологических исследованиях, в которых прием лекарственных препаратов увязывается с терапевтическим эффектом, остаются неясными механизмы, посредством которых эти явления связываются между собой, а внимание отвлекается от того, как именно действует лекарственный препарат, чтобы вызывать данный результат. Например, Jick и соавторы (1995), сравнив показатели частоты самоубийств после 172 тыс. назначений антидепрессантов в системе первичного звена медицинской помощи в Великобритании, обнаружили более высокие показатели при назначении флуоксетина по сравнению с другими антидепрессантами, но в этом исследовании как всегда оставался невыясненным механизм этой связи.

Клинические испытания антидепрессантов могут свидетельствовать о недостаточной обоснованности того факта, что группа фармакологически различных веществ, которые помогают больным благодаря почти несомненно различным эффектам на уровне функционирования, оказывает одинаковое лечебное действие. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина фактически были синтезированы в первую очередь для того, чтобы на функциональном (а не биохимическом) уровне они действовали по-другому в сравнении со старыми трициклическими препаратами. Интерпретация данных испытаний как доказательств того, что все эти вещества “работают”, отвлекает внимание от вопроса, как они “работают”. Благодаря каким эффектам на уровне функционирования препарат, избирательно воздействующий на норадренергическую систему, оказывает лечебное действие по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина? Доклинические испытания показывают, что одна группа лекарственных препаратов оказывает стимулирующее действие, в то время как другая — успокаивающее (анксиолитическое). Но под гипнотическим воздействием данных рандомизированных контролируемых испытаний мы упустили из виду эти различия применительно к клинической практике. Назначение лекарственных препаратов при отсутствии знаний об их возможном лечебном действии, по-видимому, нельзя считать ни целесообразной, ни качественной медицинской практикой. Если мы не располагаем сведениями, как именно эти разнотипные вещества действуют, чтобы улучшить состояние пациентов с депрессией, то как мы можем знать, какие из них назначать пациенту, с которым мы имеем дело?

До сих пор нами рассматривался относительно простой пример депрессии. Очевидные и не вызывающие сомнений воздействия на показатели “Шкалы Гамильтона для оценки депрессии” в краткосрочных испытаниях этих веществ способствовали формированию мнения о том, что возможно оценить эффективность существующих методов лечения таких сложных состояний, как маниакально-депрессивный психоз и шизофрения. Но давайте рассмотрим проблемы, возникающие при биполярных аффективных расстройствах. Никакую оценочную шкалу нельзя использовать как единственную при состоянии, которое проходит цикл развития от одного полюса к его полной противоположности. Если использовать частоту приступов как конечный результат, следовало бы набрать тысячи пациентов из многочисленных центров и наблюдать их в соответствии с протоколом эксперимента в течение многих лет для того, чтобы получить убедительные доказательства профилактического действия. Это сделать непросто. Даже средства самых крупных фармацевтических компаний не могут обеспечить подобные испытания. Поэтому использование противосудорожных средств, иногда называемых стабилизаторами настроения, при расстройствах настроения основывается на данных о лечебном действии при депрессии или при маниакальном состоянии, но не на доказательствах эффекта при маниакально-депрессивном расстройстве. Мало данных и о том, в какой мере антипсихотические препараты оказывают действие при шизофрении, за исключением редукции симптомов острого психотического состояния, а также продемонстрированной в некоторых исследованиях результативности при поддерживающем лечении.

Другие проблемы возникают перед теми, кто стремится продвинуться от утверждения, что лечебное действие может быть доказано, к заявлению об эффективности данного метода лечения. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях плацебо-препарат также оказывает различное действие. В краткосрочных испытаниях, основанных на изменениях показателей оценочных шкал, практически невозможно отделить компонент эффективности, обусловленный плацебо-эффектом, от других ее специфических компонентов и определить, насколько “активное” лечение “работает” (если вообще “работает”). Хотя у некоторых пациентов может отмечаться эффективность лечения, в общем превосходство над плацебо в клиническом испытании свидетельствует о действии, но не об эффективности.

Рассмотрим применение снотворных препаратов. Данные рандомизированных контролируемых испытаний могут и без использования оценочной шкалы указывать на то, что снотворное средство оказывает очевидное действие. Однако пациенты могут отказываться от таких методов лечения. В таких случаях, несмотря на доказательства того, что препарат, возможно, оказывает полезное действие на один из значимых признаков патологического состояния, это снотворное средство неэффективно в подгруппе пациентов, состояние которых характеризуется другими признаками. Требуются дополнительные исследования для того, чтобы установить мнение пациентов о препарате, но такие работы в отношении снотворных никогда не проводились. Однако в случае сна и снотворных средств люди, вероятно, достаточно доверяют собственной оценке, чтобы игнорировать мнение своего врача или любого высококвалифицированного специалиста. При тревоге, депрессии, маниакально-депрессивном психозе или шизофрении ситуация менее однозначна, поэтому врач, представляя интересы пациента, должен знать, насколько методы лечения действительно ценятся пользователями. Но таких сведений нет.

Данные исследований как предмет торговли

Описанные выше проблемы являются фундаментальными в самом полном смысле этого понятия. В реальной жизни проблемы в отношении информации, с которой сталкиваются врачи, еще серьезнее. Во-первых, часто не сообщается о клинических испытаниях, которые не поддерживают интересы фармацевтической компании. Это приводит к ситуации, в которой единственным и наиболее важным фактором, определяющим результат опубликованного исследования, по-видимому, является его финансовая поддержка (Freemantle et al., 2000; Gilbody & Song, 2000). Во-вторых, как уже упоминалось, компании не обязаны сообщать обо всех результатах исследований, материалы которых публикуются. Например, в случае селективных ингибиторов обратного захвата серотонина почти никогда не сообщались данные изучения качества жизни (Healey, 2000). И, наконец, отмечается избыточность информации об исследованиях с благоприятными результатами. На международных совещаниях и в рецензируемых журналах ведущие специалисты по данной проблеме, не участвовавшие в исследовании, представляют материалы, полученные в испытаниях препаратов компаний, таким способом, который не позволяет тем, кто пытается провести метаанализ результатов, установить, сколько фактически было проведено испытаний. Например, недавно проведенная оценка свидетельствует о том, что такой прием приводит к завышению на 25% данных об эффективности новых антипсихотических препаратов (Huston & Locher, 1996; Rennie, 1999).

Помимо неполноты, избирательности или избыточности сообщений всевозрастающее количество публикаций, посвященных методам лечения, написано фактически под чужими именами. Особенно это относится к материалам, появляющимся в приложениях к журналам, в виде докладов на сателлитных симпозиумах или на совещаниях по выработке консенсуса. Среди авторов таких статей обычно встречаются фамилии ведущих специалистов в соответствующей области знания, однако нет абсолютной уверенности в том, что эти эксперты вообще видели материалы, подписанные их именами. Изучив обзорные статьи по применению антидепрессантов при депрессии, осложненной соматическими расстройствами, я обнаружил, что в респектабельных журналах, перечисленных в Medline, до 50% статей, посвященных новым лекарственным препаратам или аспектам их применения, появляются либо в форме приложения, либо под чужими именами или же написаны сотрудниками фармацевтических компаний.

ДАЛЕЕ


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2002. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.