Вып. 19, год 2003

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПСИХИАТРИИ


American journal of psychiatry 2001; 158:10, pp. 1558-1567

Нейробиологические механизмы социального тревожного расстройства

Sanjay J. Mathew, M.D.; Jeremy D. Coplan, M.D.; Jack M. Gorman, M.D.
Адрес для корреспонденции: Dr. Mathew, Department of Psychiatry, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032. E-mail: simathew@hotmail.com
Neurobiological Mechanisms of Social Anxiety Disorder
© 2001 The American Psychiatric Association. Printed by permission

Цель. Авторы провели критический анализ некоторых экспериментальных и клинических ней-робиологических моделей социального тревожного расстройства. 

Метод. Авторы сделали обзор современной литературы в отношении трех экспериментальных моделей на животных; эти модели имеют значение для изучения социального тревожного расстройства. Затем они изучили современные публикации о нейробиологических аспектах социального тревожного расстройства, включая возрастную нейробиологию тревоги, генетические предпосылки страха и социальной тревожности, а также проблемные статьи и исследования с применением методов нейровизуализации. 

Результаты. Существующие экспериментальные модели являются полезными инструментами, облегчающими понимание особенностей стресса, обусловленного социальной субординацией, поведенческих проявлений привязанности и воздействия среды на воспитание, однако они не могут в полном объеме объяснить известные нам нейробиологические процессы при социальном тревожном расстройстве у человека. В научных публикациях по клинической нейробиологии описываются изменения отдельных нейротрансмиттерных систем, имеющих отношение к этой патологии, в особенности дофаминовой, но в большинстве случаев игнорируются особенности развития нервной системы и функциональные взаимодействия между нейротрансмиттерами. Считается, что за развитие социального тревожного расстройства ответственны как генетические факторы, так и стрессовые факторы окружающей среды. 

Выводы. Социальное тревожное расстройство должно рассматриваться на концептуальном уровне как хроническое заболевание головного мозга, начинающееся в детском возрасте, которое у взрослого человека может быть полностью компенсированным. В статье обсуждаются возможности будущих научных исследований с учетом описанных взглядов.

Социальное тревожное расстройство, также известное как социальная фобия, является распространенным и серьезным психическим расстройством. Оно характеризуется чрезмерным страхом и/или избеганием ситуаций, в которых человек оказывается в центре внимания других людей и боится отрицательной оценки со стороны окружающих. Хотя это один из самых распространенных типов тревожных расстройств, диагностируемых в соответствии с критериями DSM—IV, проведено мало нейробиологических исследований социального тревожного расстройства и разработано всего лишь несколько экспериментальных моделей этого заболевания. Настоящий обзор литературы касается генерализованного типа этого расстройства, для которого характерно чувство страха в отношении многих социальных ситуаций. Цель обзора — выделить некоторые нейробиологические механизмы, которые могут определять симптоматику этого расстройства. Сначала мы анализируем три экспериментальные модели на приматах, имеющие наибольшее отношение к социальной тревоге. Затем рассматриваем современные данные литературы по клинической нейробиологии социального тревожного расстройства, делая акцент на наиболее существенных результатах, полученных в нейробиологии и генетике при изучении возрастных особенностей заболевания. Наши данные свидетельствуют о том, что необходима новая концепция социального тревожного расстройства как хронического заболевания головного мозга, начинающегося в детском возрасте, а не эпизодического расстройства, развившегося уже у взрослого индивида. Такое семантическое различие имеет большое значение для терапии этого расстройства.

МОДЕЛИ, ИМЕЮЩИЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ СОЦИАЛЬНОГО ТРЕВОЖНОГО РАССТРОЙСТВА

Изучение социального тревожного расстройства с использованием экспериментальных моделей на высших животных более сложное, чем выработка условно-рефлекторных реакций страха у грызунов, которую мы используем для моделирования панического расстройства [1]. В основном это объясняется тем, что в лабораторных условиях менее доступен фактор взаимоотношений, важный для генеза этого расстройства. Тем не менее мы анализируем три экспериментальные модели на приматах, по нашему мнению, наиболее соответствующие нашим задачам.

Модель стресса, обусловленного субординацией

Подобно людям, приматы очень зависят от социальных взаимоотношений, поэтому лабораторные наблюдения за их поведением можно проводить довольно легко. Shively [2] провел интересное исследование социальной субординации и доминирования на самках лабораторных обезьян Cynomolgus. Наблюдения за поведением животных показали, что подчиненные особи проводили больше времени в одиночестве, чем доминирующие, с тревогой исследуя свое социальное окружение. Биохимические исследования показали повышение активности системы гипоталамус—гипофиз—надпочечники, нарушения функционирования серотонинергической системы и передачи нервных импульсов в дофаминер-гической системе. В экспериментальном исследовании с применением адренокортикотропного гормона (АКТГ) у подчиненных особей была выявлена повышенная секреция кортизола, что свидетельствовало о повышении функций системы гипоталамус—гипофиз—надпочечники. При проведении экспериментальной пробы с фенфлура-мином (который приводит к высвобождению серотони-на) у лабораторных макак Cynomolgus уменьшалось выделение пролактина, что свидетельствует о снижении активности серотонинергической системы в центральной нервной системе. Эти обезьяны больше уединялись и меньше времени проводили в пассивном телесном контакте, чем те, у которых увеличивалось выделение пролактина [3]. При проведении экспериментальной пробы с введением галоперидола — антагониста дофамина, который повышает секрецию пролактина, воздействуя на бугорно-инфундибулярные дофаминовые пути, — выделение пролактина у подчиненных особей уменьшалось [2]. Эти данные свидетельствуют о снижении чувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов в этих структурах головного мозга у подчиненных особей. Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [4] у подчиненных особей, подтверждая данные нейроэндокринных исследований, показало пониженный уровень связывания дофамина В2-рецепторами полосатого тела мозга, что свидетельствует о нарушении передачи нервных импульсов в дофаминергической системе. Эти данные соответствуют результатам исследования с использованием однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) [5] у людей, страдающих социальным тревожным расстройством.

Исследования, проводившиеся в естественных условиях на социально подчиненных особях бабуинов, выявили другие нейроэндокринные нарушения, которые напоминают изменения при некоторых тревожных и депрессивных расстройствах у людей. О повышенном содержании кортизола в крови у бабуинов, а также о ре-зистентности к ингибированию реакции по принципу обратной связи при введении дексаметазона сообщали Sapolsky и коллеги [6]. Другой интересный факт состоит в том, что у подчиненных самцов бабуинов отмечалась более низкая, чем у доминирующих, концентрация инсулиноподобного фактора роста I [7]. Эти данные могут объяснить связь между невысоким ростом и социальным тревожным расстройством, обнаруженную в одном исследовании [8].

Применение этой модели к пациентам, страдающим социальным тревожным расстройством, связано с несколькими существенными ограничениями. Во-первых, при социальном тревожном расстройстве по данным пробы с дексаметазоном [9] отсутствуют доказательства нарушений в системе гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Во-вторых, изменение содержания пролактина при введении фенфлурамина в экспериментальных моделях на животных отличается от такового у пациентов с социальным тревожным расстройством [10]. Другое важное ограничение этой и других экспериментальных моделей на животных заключается в том, что пациенты с социальным тревожным расстройством обычно “жестко привязаны” к реакциям избегания, подчинения и тревоги в социальных ситуациях, тогда как приматы в связи со средовой переработкой поведенческих проявлений доминирования и подчинения проявляют определенную изменчивость в реагировании на стрессы, связанные с окружением. Например, у доминирующих особей обезьян Vervet отмечалась более высокая концентрация серо-тонина в крови, чем у подчиненных, но содержание се-ротонина значительно снижалось тогда, когда они находились вне группы [11]. Таким образом, очевидно, что основным совпадающим признаком экспериментальной (на приматах) модели стресса, обусловленного субординацией, и социального тревожного расстройства является дисфункция дофаминергической системы структур полосатого тела мозга. Неясно, является ли эта дисфункция результатом социального стресса либо признаком социального подчинения как такового.

Модель неравномерного доступа к пище

Другой потенциально пригодной моделью является вариант пищевой депривации, применяемой на приматах, — модель неравномерного доступа к пище. Rosenblum и Paully [12] разработали эту модель для изучения таких черт, как социальная робость и неуверенность в себе. Они помещали кормящих матерей в условия непредсказуемого снабжения кормом и экспериментально вызывали изменение установившихся отношений привязанности с их детьми. У выросших животных, воспитанных в условиях неравномерного доступа к пище, по сравнению с особями контрольной группы с предсказуемым режимом кормления отмечали стабильное повышение уровня социальной робости, например социальное подчинение, избегание встреч с соперниками. У первых также снижалось типичное для данного вида стремление сбиваться в тесные группы, по сравнению с особями контрольной группы, воспитанными в условиях предсказуемого режима кормления [13]. У особей, воспитанных в условиях неравномерного доступа к пище, в спинномозговой жидкости происходили биохимические изменения, которые проявлялись долговременным повышением концентрации кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) [14], гомованильной кислоты (HVA), являющейся метаболитом дофамина, и 5-гидро-ксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) — метаболита се-ротонина. Только у особей, воспитанных в условиях этой модели, концентрация кортикотропин-рилизинг-фактора положительно коррелировала с концентрацией гомованильной кислоты и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости, что свидетельствует о взаимосвязях между концентрацией кортикотропин-рилизинг-фактора и функциями дофаминергической и серотонинергической систем [15]. Кроме того, в группе, воспитывавшейся в условиях неравномерного доступа к пище, относительное повышение концентрации корти-котропин-рилизинг-фактора коррелировало с относительным снижением секреции гормона роста в ответ на действие клонидина — агониста а2-адренергических рецепторов [16], а также с усилением тревожных реакций на йохимбин — антагонист а2-рецепторов [17].

Наибольшее отношение к нейрохимическим аспектам социального тревожного расстройства имеют данные об изменении содержания дофаминергических метаболитов в спинномозговой жидкости приматов, выращенных в условиях неравномерного доступа к пище, что совпадает с многочисленными нарушениями в дофаминергической системе у пациентов с социальным тревожным расстройством. В поведенческом аспекте приматы, выращенные в условиях неравномерного доступа к пище, напоминают описанную Kagan и коллегами [18] группу маленьких детей, у которых возникают “поведенческие проявления заторможенности в присутствии незнакомого”. У таких детей под воздействием стресса возникало выраженное сердцебиение, снижалась концентрация кортизола в утренней слюне, а степень поведенческих проявлений заторможенности коррелировала с общим повышением концентрации норадреналина. Таким образом, модель неравномерного доступа к пище оказалась полезной, подтвердив, что стрессовые воздействия среды (особенно эмоционально значимые) на ранних стадиях развития могут изменить поведение и нейробиологические процессы в сторону социальной тревожности. Однако нейроэндокринологические исследования показали диссоциацию между повышенной концентрацией кортикот-ропин-рилизинг-фактора и снижением концентрации кортизола, что больше всего напоминает характеристики пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) [19, 20].

Экспериментальные модели привязанности

Исторически нарушения поведенческих проявлений привязанности концептуально наиболее тесно ассоциировались с аутизмом и шизоидными расстройствами личности. Действительно, часто отмечаемое клиническое различие пациентов с социальным тревожным расстройством и пациентов с аутизмом и шизоидным расстройством личности заключается в степени стремления к установлению отношений привязанности с другими людьми. Обычно считается, что пациенты с социальным тревожным расстройством (и тесно с ним связанным вариантом по оси IIDSM — избегающим расстройством личности) хотят устанавливать связи и отношения привязанности с другими людьми, но боятся отрицательных последствий таких взаимоотношений, в то время как пациенты с аутизмом и шизоидным расстройством личности не стремятся к такой привязанности и у них не развиты поведенческие проявления присоединения. Поэтому считалось, что модели привязанности не имеют значения для понимания социального тревожного расстройства. Однако выявленные учеными генетические связи между аутизмом и социальным тревожным расстройством указывают на то, что необходимо пересмотреть нейробиологические основы привязанности. Например, Smalley и коллеги [21] обнаружили, что у родственников первой степени родства страдающих аутизмом пробандов социальное тревожное расстройство отмечалось чаще по сравнению с контрольной группой. Недавно проведенное исследование [22] показало, что у родителей страдающих аутизмом пробандов значительно чаще отмечаются случаи социальной фобии, чем у родителей пробандов, страдающих синдромом Дауна. Однако в этой группе испытуемых не было получено данных о связи между социальным тревожным расстройством и расширенным аутистическим фенотипом (определяемым как более мягкие формы аутизма, включающие дефицит социального и коммуникативного поведения и стереотипно повторяющиеся формы поведения). Упомянутые здесь исследования свидетельствуют об общих биологических основах отношений привязанности, что делает нейробиологию привязанности у животных потенциально более значимой, чем это считалось раньше, для понимания социального тревожного расстройства.

Многие системы нейротрансмиттеров были изучены как у пациентов с аутизмом, так и на экспериментальных моделях привязанности и общения у приматов. Raleigh и коллеги [23] установили, что повышение функции се-ротонинергической системы приводило к улучшению социального взаимодействия у приматов, а низкая концентрация серотонина способствовала избегающему поведению. В другой работе, имеющей отношение к этому вопросу, было показано, что в условиях свободы перемещения приматы с низкой концентрацией 5-гидрокси-индолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости менее компетентны в общении и чаще покидают свои социальные группы в раннем возрасте по сравнению с приматами, имеющими высокую концентрацию 5-гид-роксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости [24].

Опиоидная система мозга была первой нейрохимической системой, роль которой в регулировании поведенческих проявлений привязанности у приматов и у других видов была исследована учеными. В одном из исследований на приматах [25] десяти молодым макакам, живущим в стабильной социальной группе со своими матерями и с другими членами группы, вводился налоксон — антагонист опиатов. Обезьяны, получавшие налоксон, выражали большую потребность в гру-минге и получали больше груминга; кроме того, возросла степень близости их со своими матерями. Kalin и коллеги [26], изучив процесс возврата потомства приматов после разлучения со своими матерями, обнаружили, что как у детенышей, так и у матерей, которым вводился морфин, отмечалось значительное ослабление поведенческих проявлений “цепляния”, тогда как у особей, получавших налтрексон, такие поведенческие проявления усиливались. И наконец, были получены данные о сложных взаимосвязях между эндогенной опиоидной системой и другими связанными с ней системами нейротрансмиттеров, учитывая то, что инъекции окситоци-на крысам активировали опиоидную систему [27]. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у лиц, злоупотребляющих опиоидами, чаще отмечаются социальное избегающее поведение и тревога [28].

Установлено, что нейрогормон окситоцин играет важную роль в инициировании материнского поведения и спаривания, но не в их поддержке [29], а также в социальных взаимодействиях у приматов [30]. В недавно проведенном исследовании Insel и Winslow [29] показали, что генетически модифицированные мыши, не имеющие окситоцина, издавали мало сигналов в условиях изоляции и снизили количество социальных взаимодействии. Авторы выдвинули гипотезу о том, что нервными субстратами привязанности являются “те проводящие пути, которые объединяют структуры мозга, ответственные за социальное узнавание (обонятельные, слуховые и зрительные стимулы), с нервными путями, ответственными за подкрепление, например (дофаминергические) мезо-лимбические проекции вентральной области покрышки мозга, с nucleus accumbens и префронтальной корой” (с. 888). Известно, что передача нервных импульсов в до-фаминергической системе участвует в мозговых механизмах подкрепления. Следовательно, социальное тревожное расстройство, по мнению Stein [31], может быть заболеванием, “характеризующимся дисфункцией системы или систем, которые оценивают риск и преимущества социализации” (с. 280), используя проводящие пути подкрепления в головном мозге. С анатомической точки зрения многие из этих неравноценных путей, ответственных за поведенческие проявления привязанности, пересекают переднюю поясную извилину — участок, с недавних пор активно исследуемый с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) в аспекте взаимосвязи мать—ребенок у людей, а именно реакции на плач ребенка [32]. Таким образом, экспериментальные модели привязанности на животных включают не только окситоциновые, но и различные серотонинер-гические, опиоидные и дофаминергические механизмы.

Несмотря на то, что экспериментальные модели привязанности на животных не могут полностью объяснить различные когнитивные ошибки, наблюдаемые у пациентов с социальным тревожным расстройством, они дают полезный конструкт для понимания нарушений социального сближения, которые отмечаются у лиц с социальным тревожным расстройством, и служат руководством к последующим исследованиям в сфере клинической нейробиологии этого расстройства. К сожалению, мы имеем крайне мало подтвержденных данных, касающихся нейробиологии привязанности у приматов, особенно полученных с применением методов нейрови-зуализации. Таким образом, в настоящее время непосредственное применение экспериментальных моделей на животных к социальному тревожному расстройству неизбежно имеет ограничения (табл. 1 со сводными данными о моделях социального тревожного расстройства на животных).

Таблица 1. Экспериментальные модели на приматах в применении к изучению социального тревожного расстройства у людей

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Пластичность нервной системы, развитие нервных клеток и социальное доминирование

Увеличение количества научных исследований по вопросам развития нервной системы позволило создать экспериментальную модель тревоги на животных, в частности модель стресса, обусловленного доминированием или субординацией, и исследовать нейробиологические корреляты тревоги с помощью методов нейровизуализа-ции на живых организмах или на образцах тканей, полученных посмертно. Одним из наиболее важных достижений нейробиологии человека в течение последнего десятилетия является накопление доказательств об удивительной пластичности мозга и о процессах развития нервных клеток в различных его структурах, таких как кора, гиппокамп, мозжечок и обонятельный мозг [33]. Gould и коллеги [34] установили изменение пластичности нервной системы у трех белозубок при длительно существующих отношениях доминирования—подчинения в соответствии с парадигмой социального доминирования [35]. В частности, в этой работе отмечалось быстрое уменьшение количества новых клеток в зубчатой извилине гиппокампа у трех белозубок, подвергшихся воздействию стресса, обусловленного субординацией, в отличие от контрольной группы [34]. Эти данные были подтверждены в другом исследовании на мартышках с использованием модели “захватчик территории” — модели психосоциального стресса, напоминающей модель “доминирование—подчинение” в случае трех белозубок [36]. До настоящего времени мы не знаем природы ней-ропластических изменений в головном мозге грудного ребенка с ранними признаками и симптомами социальной тревоги; значение последствий вызванного стрессом уменьшения количества зерновидных клеток не установлено и в экспериментальных моделях на животных. Однако недавно проведенное исследование показало, что зерновидные нейроны могут участвовать в процессах научения, связанных с гиппокампом [37], а уменьшение количества таких нейронов, по-видимому, нарушает процесс развития гиппокампа у взрослого [37]. Психотрав-мирующие переживания, которые повышают концентрацию глюкокортикоидов и стимулируют высвобождение глутамата из гиппокампа [38], могут таким образом подавлять развитие зерновидных клеток. Мы предполагаем, что при социальном тревожном расстройстве у взрослых чрезмерная активация передачи нервных импульсов в глутаматергической системе некоторых участков гиппокампа и мозговой коры может быть основным механизмом образования дисфункциональных контуров и что успешное лечение может предупредить угнетение развития нервных клеток посредством изменения передачи нервных импульсов в глутаматергической системе. Хотя в большинстве исследований на животных изучалось формирование гиппокампа, получены доказательства того, что стрессоры вызывают нарушения и в нейронах коры мозга [39]. Изменения пластичности нервной системы зависят также от содержания нейротрофических факторов, например фактора роста нервных клеток, который, как известно, по-разному трансформируется в зависимости от опыта [40]. Действительно, некоторые лекарственные препараты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), помогающие при лечении социального тревожного расстройства, повышают экспрессию мозгового нейротрофического фактора в гиппокампе [41, 42].

Предпосылки развития нейронных контуров

Учитывая удивительную возрастную пластичность основных нервных структур, очень интересно проследить эволюцию проявлений страха и тревоги на разных стадиях развития индивида [43,44]. Лонгитудинальные

исследования последнего времени подтвердили, что у большого количества детей, классифицированных как “заторможенные”, в юношеском возрасте развивается генерализованное социальное тревожное расстройство [45, 46]. Kagan [47] сообщил о том, что грудные дети (четырехмесячные) с низким порогом чувствительности к стрессовым воздействиям и с двигательным беспокойством в ответ на незнакомые раздражители в раннем детском возрасте чаще становились боязливыми и покорными. Аналогично, в группе детей (возраст 21 месяц), у которых отмечались поведенческие проявления “заторможенности”, сохранявшиеся при последующих катам-нестических обследованиях в возрасте 4, 5,5 и 7,5 лет, чаще развивались тревожные расстройства, чем у детей без таких поведенческих проявлений [48], однако эти данные не были специфичными для социального тревожного расстройства. Но в проведенном впоследствии проспективном исследовании Pine и коллеги [43] выявили более специфические взаимосвязи между социальными фобическими расстройствами в детстве и в период зрелости. Эти данные совпадают с результатами исследований у взрослых с включением всей семьи [49].

Определение нейробиологических коррелятов социального тревожного расстройства у взрослых на материале детской клиники помогает валидизировать клинические и эпидемиологические наблюдения, которые устанавливают связь поведенческих проявлений заторможенности у детей с патологией у взрослых пациентов [50]. Наиболее известными нейробиологическими коррелятами клинических наблюдений были исследования латерализации мозга, проведенные у детей с поведенческими проявлениями высокой реактивности и “заторможенности” [51, 52], а также у животных [53]. Davidson [52, 54], исследовав грудных детей и взрослых, установил, что эмоции, обусловленные лишением объекта привязанности, например тревога, были связаны с активацией правой лобной доли мозга; активация префронтальной коры левого полушария мозга была связана с эмоциями, имеющими отношение к сближению. У взрослых пациентов с социальным тревожным расстройством отмечалось значительное повышение активации в правой передней височной и латеральной префронтальной областях (ЭЭГ) при подготовке ответа в психологическом тесте на сравнение предметов [52, 55]. В подобном экспериментальном исследовании на животных на ЭЭГ у тревожных макак вида резус регистрировалась относительно более высокая активность правой лобной доли; кроме того, отмечалось повышение секреции кортизола и концентрации кортикотропин-рилизинг-фактора в спинномозговой жидкости, наблюдались также более выраженные защитные поведенческие реакции [53, 56]. Хотя эти результаты представляют интерес, они могут быть неспецифическими для того или иного расстройства. Например, Rauch и коллеги [57], применив метод позитронно-эмиссионной томографии с провокацией симптоматики, обнаружили повышенную активность коры нижних отделов правой лобной доли и некоторых других структур головного мозга у пациентов с тремя типами тревожных расстройств (обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и простая фобия). Таким образом, несмотря на то, что эпидемиологические связи между поведенческими проявлениями заторможенности у детей и социальным тревожным расстройством в период их зрелости явно подтверждаются схожими региональными изменениями мозговой активности, биологические корреляции могут быть неспецифическими для расстройства.

Генетика социального тревожного расстройства

Несмотря на то, мы получаем все больше свидетельств того, что социальное тревожное расстройство и его детский вариант, включающий поведенческие проявления заторможенности и застенчивость, имеют во многих случаях семейные корни, генетика этого расстройства не была достаточно изучена. Некоторые ранние исследования [58, 59] выявили связь с семейными случаями, но только для генерализованного подтипа [59]. Отмечалось, что, если пробанд страдает социальным тревожным расстройством, родственники первой степени родства с таким же расстройством составляют 15%, что превышает показатель 10% для лиц с агорафобией, но меньше 31%— при простой фобии [49]. Более позднее обширное исследование [60] показало, что генерализованный подтип расстройства значительно чаще (приблизительно в 10 раз) встречался среди родственников первой степени родства пробандов с генерализованным социальным фобическим расстройством. В другом исследовании [61] было обнаружено, что у детей пациентов, страдающих социальным тревожным расстройства, повышается риск развития подобного расстройства и других тревожных расстройств.

Низкие показатели генетической конкордантности в отношении социального тревожного расстройства у монозиготных близнецов [62] свидетельствуют о том, что генетические факторы играют ограниченную роль в развитии этого расстройства. При изучении панического расстройства [1] мы установили, что скорее всего наследуется предрасположенность к социальной тревожности, а не расстройство как таковое. До настоящего времени генетические связи социального тревожного расстройства систематически не исследовались с применением методов сканирования генома или определения ответственного гена, однако такие исследования проводятся для изучения генетических связей панического [63] и обсессивно-компульсивного [64] расстройств. Исследования с использованием методов молекулярной генетики с целью поиска генов, ответственных за изменение некоторых нейротрансмиттерных систем при социальном тревожном расстройстве, в частности переносчиков серотонина, а также дофаминовых рецепторов с их различными подвидами, позволили установить связь между конкретными генами и поведенческими характеристиками, такими как избегание неприятных ситуаций и поиск новых впечатлений [65, 66], — признаками, имеющими отношение к фенотипу социального тревожного расстройства. Таким образом, генетические и семейные исследования социального тревожного расстройства только начинаются, однако они подтверждают данные лонгитудинальных клинических наблюдений, которые свидетельствуют о связях между детским и взрослым вариантами этого расстройства.

КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОБИОЛОГИЯ СОЦИАЛЬНОЙ ФОБИИ

Двумя важнейшими инструментами нейробиолога, изучающего социальное тревожное расстройство, были фармакологические пробы, а позднее — методы визуализации нервных структур. При изучении литературы по клинической нейробиологии мы пытались (если это было возможно) выделить данные, которые подтверждают результаты экспериментов на животных, однако следует отметить, что таких исследований было мало.

Фармакологические пробы

Экспериментальные исследования выявили нарушения передачи нервных импульсов в моноаминовых (дофамин, норадреналин) и индоламиновых (серотонин) системах. При изучении серотонинергической системы Тапсег и коллеги [10] обнаружили у пациентов с социальным тревожным расстройством повышение секреции кортизола в ответ на введение фенфлурамина (при сравнении с контрольной группой). Эти данные совпадают с результатами исследования пациентов с паническим расстройством. Hollander и коллеги [67] сообщили об усилении реакции тревоги при пробе с w-CPP, препаратом с серотонинергическим действием, но выраженных нейроэндокринных нарушений не отмечалось. Изучая функции дофамина, Тапсег и коллеги [10] не обнаружили нарушений в функционировании дофаминергической системы при проведении пробы с L-дофа (см. прил. 1 со сводными данными о нарушениях функционирования дофаминергической системы при социальном тревожном расстройстве [68—72]). Другие вещества, обычно используемые при исследовании панических расстройств, такие как СО2, лактат, пентагастрин и адреналин, как правило, вызывали у пациентов с социальным тревожным расстройством реакцию, степень выраженности которой занимала промежуточное положение между реакциями при паническом расстройстве и в группе сравнения [73, 74]. В недавнем сообщении Pine и коллеги [75] отметили отсутствие связи между чувствительностью к СО2 и социальным фобическим расстройством у детей, что подтверждает данные исследований, не выявивших корреляции между социальной фобией детского возраста и паническим расстройством у взрослых [76]. Проанализировав эти немногие исследования, мы пришли к выводу, что при социальном тревожном и паническом расстройствах существуют некоторые общие нейроби-ологические механизмы, но в целом их патогенез имеет четкие различия.

Роль норадреналина при социальной фобии

Перевозбуждение вегетативной нервной системы (проявляющееся покраснением кожи, тахикардией и тремором) в публичных ситуациях является типичным симптомом у пациентов с паническими проявлениями тревоги и социальным тревожным расстройством. Поэтому понимание деятельности вегетативной нервной системы у этих пациентов может прояснить механизмы возникновения дисфункциональных контуров при социальном тревожном расстройстве. Stein и коллеги [77], проводившие ортостатическую пробу пациентам с социальным тревожным расстройством, паническим расстройством, а также здоровым лицам контрольной группы, установили, что в первой группе отмечались более высокие концентрации норадреналина в плазме крови до и после пробы. Эти результаты не были воспроизведены в последующем исследовании, в котором пациенты, страдающие социальной фобией, сравнивались с испытуемыми контрольной группы; на самом деле, предполагалось нарушение деятельности парасимпатической (но не симпатической) нервной системы в группе пациентов с генерализованным социальным тревожным расстройством по сравнению с контрольной группой [78].

Результаты отдельных исследований дают основания предполагать, что йохимбин, антагонист а2-адренергичес-ких рецепторов, повышает уровень социальной тревожности у пациентов с социальным тревожным расстройством, что сопровождается увеличением концентрации З-метокси-4-гидроксифенилгликоля в плазме крови [79]. В то же время в другом исследовании Рарр и коллеги [80] вводили внутривенно адреналин пациентам с социальным тревожным расстройством, и только у одного из 11 пациентов отмечалось видимое проявление тревоги. Это свидетельствует о том, что само по себе повышение концентрации адреналина в плазме не может вызывать социальную тревожность. Следует отметить работу Тапсег и коллег [81], которые наблюдали снижение концентрации гормона роста в ответ на внутривенное (но не пероральное) введение клонидина — агониста а2-ад-ренергических рецепторов. Такая же реакция на клони-дин отмечалась также у пациентов с паническим расстройством, большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством. Этот феномен, возможно, связан со снижением функционирования постсинаптических адренергических рецепторов второго типа, обусловленным повышенной секрецией норадреналина. В отличие от этого, Coplan и коллеги [16] считали, что снижение концентрации гормона роста в ответ на введение клонидина или других веществ, стимулирующих секрецию этого гормона, может отражать активацию в центральной нервной системе кортикотро-пин-рилизинг-фактора — нейропептида, индуцирующего страх. Подводя итоги, можно отметить, что, несмотря на немногочисленные исследования роли дисфункции вегетативной нервной системы в генезе социального тревожного расстройства, все же можно отметить, что в его основе лежит перевозбуждение вегетативной нервной системы, наблюдающееся клинически у некоторых пациентов и свидетельствующее о нарушении ее деятельности.

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ В НЕЙРОБИОЛОГИИ

Нейробиологические исследования с использованием методов визуализации, до настоящего времени преимущественно касавшиеся патологии базальных ганглиев или полосатого тела, показали преобладание данных о нарушении функций дофаминергической системы в этих структурах головного мозга. Интерес к этим специфическим мозговым структурам сопровождался накоплением клинических доказательств дофаминергической недостаточности при социальном тревожном расстройстве (прил. 1). С позиций нейроанатомии из четырех основных дофаминовых путей в центральной нервной системе дисфункция мезокортикальных и мезолимбических проводящих путей (вентральные отделы полосатого тела, включающие nucleus accumbens) имеет наибольшее отношение к социальному тревожному расстройству, меньшее значение придается бугорноинфундибулярному и нигростриатному (дорсостриатному) путям. Отметим, что опубликованные данные исследований с применением методов нейровизуализации не дают достаточных оснований для таких выводов в связи с низкой разрешающей способностью методов.

В работе Tiihonen и коллег [82] на основании результатов однофотонно-эмиссионной томографии сообщается об уменьшении количества сайтов обратного захвата дофамина в полосатом теле у пациентов с социальным тревожным расстройством (по сравнению с контрольной группой лиц, не имеющих патологии), что свидетельствует о дефиците дофаминергической иннервации полосатого тела. Авторы считают, что при социальном тревожном расстройстве снижение плотности сайтов обратного захвата дофамина свидетельствует о меньшем суммарном количестве дофаминергических синапсов и нейронов в полосатом теле. Недавно проведенное Schneier и коллегами [5] исследование с использованием однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии с введением [ш!]-йодобензамида ([ml] IBZM) показало снижение среднего количества связываний В2-рецепторов в полосатом теле, что свидетельствует о снижении функции дофаминергических образований в этой структуре. Однако интерпретация этих данных плохо согласуется с сообщением Tiihonen и коллег, обнаруживших снижение связывания переносчика дофамина. Они считают, что уменьшение способности связывать радиоактивный индикатор ([ml] IBZM) может также отражать повышение концентрации свободного дофамина в соседних с В2-рецепторами участках мозга, изменение аффинитета В2-рецепторов к дофамину либо комплекс этих факторов. Недавно было высказано предположение, что исследования с использованием методов однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии или позит-ронно-эмиссионной томографии, оценивающие связывание дофамина после изменений его концентрации в синаптическом пространстве, вероятно, более сложные, чем объясняемые моделями только заполнения этого пространства путем связывания дофамина, и могут показывать изменения распределения рецепторов на субклеточном уровне [83]. Действительно, большая часть отклонений в связывании В2-рецепторов, очевидно, обусловлена изменениями экспрессии рецепторов, тогда как концентрация эндогенного дофамина объясняет только 10—20% отклонений (личное сообщение, Marc Laruelle, М.В., 2001).

В результате большинства исследований с использованием методов нейровизуализации, которые были посвящены изучению не только дофаминергической системы, установлено нарушение функций базальных ганглиев и коры мозга, а в одном исследовании обнаружена “заинтересованность” миндалевидных тел мозга. Применив метод магнитно-резонансной томографии (MPT), Bavidson и коллеги [84] получили данные об уменьшении содержания холина и креатина в подкорковых и таламических структурах мозга и хвостатом ядре в ответ на звуковой раздражитель, а также об уменьшении образования N-ацетиласпартата в ответ на звуковой раздражитель в корковых и подкорковых областях мозга. Авторы объясняли это возможной атрофией и дегенерацией нейронов. Использование реакции на звуковые раздражители и невысокие разрешающие способности метода стали основными ограничениями этого исследования, как показали последующие работы с применением МРТ, в которых изучались взаимодействия метаболитов [85]. В другом исследовании с применением МРТ Potts и коллеги [86], обследовав пациентов, страдающих социальным тревожным расстройством, обнаружили более выраженное уменьшение размеров скорлупы че-чевицеобразного ядра мозга при старении (по сравнению с испытуемыми контрольной группы без патологии). Изучая кровообращение в головном мозге, Stein и Leslie [87] не обнаружили различий основного обмена в мозге в двух группах (пациентов и контрольной) при использовании метода однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии. Эти данные свидетельствуют о том, что выявленные подкорковые нарушения могут не влиять на основной обмен. Bell и коллеги [88], которые использовали метод позитронно-эмиссионной томографии с провокацией симптомов введением Н215О и выявили ряд изменений, связанных с тревогой, считают, что изменения, специфичные для социального тревожного расстройства, происходят в правой дорсолатеральной префронтальной и левой париетальной областях коры головного мозга. Следует также отметить одну из новых работ с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии [89], в которой изучалась роль миндалевидных тел мозга в патофизиологии социального тревожного расстройства. При этом было обнаружено явление гиперчувствительности миндалевидных тел при воздействии на пациентов раздражителей, способных вызвать реакцию страха. В этом исследовании нейтральные зрительные раздражители вызывали более высокий уровень активности обоих миндалевидных тел у больных по сравнению с испытуемыми контрольной группы, хотя они знали, что нейтральные зрительные раздражители не представляли опасности, как это выяснилось при субъективной оценке испытуемыми уровня тревоги. Причинные взаимосвязи между возникновением реакции страха и повышением активности миндалевидных тел остаются невыясненными; однако это предварительное исследование дает первые прямые доказательства роли миндалевидных тел мозга в патогенезе социального тревожного расстройства.

Подводя итоги, следует отметить, что на сегодняшний день проведено мало повторных идентичных исследований социального тревожного расстройства с применением методов нейровизуализации, но приближающиеся по значениям результаты свидетельствуют о вовлечении базальных ганглиев, миндалевидных тел и некоторых областей коры головного мозга. Исследования с применением однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии для изучения переносчика дофамина и В2-рецеп-торов в полосатом теле пока не убедительные в плане подтверждения гипотезы о недостаточной дофаминовой иннервации. Новые методы, такие как позитронно-эмис-сионная томография с введением лигандов агонистов D2-рецепторов [90], которые позволяют непосредственно определять взаимодействие нейротрансмиттер-В2-рецеп-тор, могут дать ценную информацию о роли этих рецепторов в патогенезе социального тревожного расстройства.

ВЫВОДЫ

В нейробиологии социального тревожного расстройства многие вопросы остались нерешенными. Учитывая наше утверждение, что социальное тревожное расстройство должно рассматриваться как хроническое заболевание головного мозга, начинающееся в детстве, некоторые вопросы требуют дальнейшего изучения. Во-первых, у нас нет информации о работах, посвященных раннему выявлению и лечению социального тревожного расстройства с сопутствующими расстройствами, а также его предвестников в детстве. Социальное тревожное расстройство

детского возраста часто сочетается с генерализованным тревожным расстройством или с тревожным расстройством в связи с разлукой [91], а эти сопутствующие формы заболевания чаще сочетаются с паническим расстройством [92]. Было бы интересно сравнить данные лабораторного нейробиологического исследования и методов нейровизуализации при успешном лечении детей и успешном лечении, применявшемся только у взрослых, а также проанализировать эффективность лечения различных сопутствующих состояний. Исследования, посвященные вторичной профилактике, могут оказаться естественным продолжением лонгитудинальных исследований детей с поведенческими проявлениями заторможенности.

Во-вторых, необходимо глубже изучить нейробиоло-гические особенности развития различных структур головного мозга, ответственных за возникновение социальной тревоги, таких как миндалевидные и полосатое тела, и их взаимосвязи с корой мозга, восходящей моноамин-ергической системой, а также гиппокампом. Проводя с этой целью генетические исследования нервной системы, находящейся в процессе развитии, мы должны попытаться выявить гены предрасположенности к расширенному фенотипу социального тревожного расстройства. Наши знания о взаимосвязях генетической уязвимости и психотравмирующих воздействий при социальном тревожном расстройстве недостаточные. Методы перекрестного воспитания приемными родителями, когда приматы выращиваются в условиях неравномерного доступа к пище, а затем по принципу случайного распределения передаются социально некомпетентным либо социально компетентным матерям, помогут получить ответ на вопрос, является ли стресс более патогенным для генетически уязвимых лиц.

В-третьих, метод магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) может быть использован для изучения ней-ротрансмиттерных систем, например глутаматергичес-кой системы, которым уделялось мало внимания при исследовании социального тревожного расстройства. Использование экспериментальных моделей на грызунах показывает, что эфферентные пути префронтальных отделов коры головного мозга либо непосредственно, либо через эфферентные пути ядер таламуса используют глу-таматергическую систему как основной источник стимуляции формирования нейронных контуров, участвующих в механизмах развития чувства страха, начало которым дается в нервных клетках центрального ядра миндалевидных тел и ядра ложа конечной полоски [93, 94]. Стрессовые ситуации, переживаемые человеком с социальным тревожным расстройством, могут стимулировать высвобождение глутамата в гиппокампе [38] и в других структурах головного мозга. В свете этих фактов вещества, ослабляющие передачу нервных импульсов в глутаматергической системе, должны снижать уровень тревоги и смягчать сопутствующие биохимические изменения, связанные со стрессом. Может возникнуть необходимость в проведении клинических исследований глутаматергических антагонистов, поскольку селективные ингибиторы обратного захвата серотонина оказались не совсем эффективными при лечении этого расстройства. Метод магнитно-резонансной спектроскопии также позволяет исследователям изучать in vivo взаимодействия нейротрансмиттеров, например взаимодействия между серотонином и глутаматом, чему посвящена замечательная работа Rosenberg и коллег [95], изучавших обсессивно-компульсивное расстройство у детей.

В-четвертых, существенным недостатком нашего понимания нейробиологических механизмов социального тревожного расстройства является трудность разграничения эффектов, связанных с реакцией на тревогу или на стресс, и определения истинных факторов риска развития тревоги. Важно то, что лабораторные исследования при социальном тревожном расстройстве показывают полную компенсацию нейроэндокринной системы у взрослых, поэтому периферическая патология (т. е. в системе гипоталамус—гипофиз—надпочечники) не выявляется. Учитывая этот факт, было бы интересно изучить группу пациентов с недавно развившимся социальным тревожным расстройством, сравнив их с пациентами, длительно страдающими этим расстройством, чтобы установить, какие нейроэндокринные сдвиги остаются постоянными, а какие изменяются с течением заболевания. Другим интересным сравнительным исследованием было бы изучение пациентов в активном периоде социального тревожного расстройства в сравнении с теми, у кого отмечается ремиссия. Более глубокое понимание компенсаторных механизмов позволило бы сделать важные выводы в отношении социального тревожного расстройства, а также других психических расстройств, протекающих с выраженными нейроэндокринными нарушениями.

Приложение 1. Экспериментальные и клинические доказательства дисфункции дофаминергической системы при социальном тревожном расстройстве

• Низкий уровень связывания дофамина В2-рецептора-ми полосатого тела у приматов под воздействием стресса, обусловленного субординацией (выявленный с помощью позитронно-эмиссионной томографии [4], и у людей с генерализованным социальным тревожным расстройством (выявленный с помощью однофо-тонно-эмиссионной компьютерной томографии) [5].

• Уменьшение плотности сайтов обратного захвата дофамина в полосатом теле [82].

• Снижение концентрации гомованильной кислоты в спинномозговой жидкости у пациентов с паническим расстройством и сопутствующим социальным тревожным расстройством [68].

• Частое сочетание с болезнью Паркинсона [69].

• Активизация фобической симптоматики при лечении галоперидолом пациентов с синдромом Туретта [70].

• Редукция симптоматики расстройства при назначении ингибиторов моноаминоксидазы [71], но не трицик-лических антидепрессантов [72].

Авторы статьи являются сотрудниками кафедр психиатрии и клинической психобиологии института психиатрии штата Нью-Йорк, медицинского колледжа Колумбийского университета. Авторы выражают благодарность Marc Laurelle, M.D., за его вклад в работу.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gorman JM, Kent JM, Sullivan GM, Coplan JD: Neuroana-tomical hypothesis of panic disorder, revised. Am J Psychiatry 2000; 157:493-505.

2. Shively CA: Social subordination stress, behavior, and central monoaminergic function in female cynomolgus monkeys. Biol Psychiatry 1998; 44:882-891.

3. Botchin MB, Kaplan JR, Manuck SB, Mann JJ: Low versus high prolactin responders to fenfluramine challenge: marker

of behavioral differences in adult male cynomolgus macaques. Neuropsychopharmacology 1993; 9:93-99.

4. Grant KA, Shively С A, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton ТЕ, Gage HD, Mach RH: Effect of social status on striatal dopamine D2 receptor binding characteristics in cynomolgus monkeys assessed with positron emission tomography. Synapse 1998; 29:80-83.

5. Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M: Low dopamine D2 receptor binding potential in social phobia. Am J Psychiatry 2000; 157:457-459.

6. Sapolsky RM, Alberts SC, Altmann J: Hypercortisolism associated with social subordinance or social isolation among wild baboons. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:1137-1143.

7. Sapolsky RM, Spencer EM: Insulin-like growth factor I is suppressed in socially subordinate male baboons. Am J Physiol 1997; 273(4, part 2):R1346-R1351.

8. Stabler B, Tancer ME, Ranc J, Underwood LE: Evidence for social phobia and other psychiatric disorders in adults who were growth hormone deficient during childhood. Anxiety 1996; 2:86-89.

9. Uhde TW, Tancer ME, Gelernter CS, Vitonne BJ: Normal urinary free cortisol and postdexamethasone cortisol in social phobia: comparison to normal volunteers. J Affect Disord 1994; 30: 155-161.

10. Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN: Neuroendocrine responsivity to monoaminergic system probes in generalized social phobia. Anxiety 1994-1995; 1:216-223.

11. Raleigh MJ, McGuire MT, Brammer GL, Yuwiler A: Social and environmental influences on blood serotonin concentrations in monkeys. Arch Gen Psychol 1984; 41:405-410.

12. Rosenblum LA, Paully GS: The effects of varying environmental demands on maternal and infant behavior. Child Dev 1984; 55:305-314.

13. Andrews MW, Rosenblum LA: Dominance and social competence in differentially reared bonnet macaques, in Prima-tology Today: Xlllth Congress of the International Prima-tological Society. Edited by Ehara A. Amsterdam, Elsevier, 1991, pp 347-350.

14. Coplan JD, Andrews MW, Rosenblum LA, Owens MJ, Gorman JM, Nemeroff CB: Persistent elevations of cereb-rospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing factor in adult non-human primates exposed to early-life stressors: implications for the pathophysiology of mood and anxiety disorders. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:1619-1623.

15. Coplan JD, Trost R, Owens MJ, Cooper T, Gorman JM, Nemeroff CB, Rosenblum LA: Cerebrospinal fluid concentrations of somatostatin and biogenic amines in grown primates reared by mothers exposed to manipulated foraging conditions. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:473-477.

16. Coplan JD, Smith ELP, Trost RC, Scharf BA, Altemus M, Bjornson L, Owens MJ, Gorman JM, Nemeroff CB, Rosenblum LA: Growth hormone response to clonidine in adversely reared young adult primates: relationship to serial cerebrospinal fluid corticotropin-releasing factor concentrations. Psychiatry Res 2000; 95:3-102.

17. Rosenblum LA, Coplan JD, Friedman S, Gorman JM, Andrews MW: Adverse early experiences affect norad-renergic and serotonergic functioning in adult primates. Biol Psychiatry 1994; 35:221-227.

18. Kagan J, Reznick JS, Snidman N: The physiology and psychology of behavioral inhibition. Child Dev 1987; 58:1459-1473.

19. Yehuda R: Psychoneuroendocrinology of post-traumatic stress disorder. Psychiatr Clin North Am 1998; 21:359-379.

20. Southwick S, Krystal J, Morgan C, Johnson D, Nagy L, Nicolaou A, Heninger G, Charney D: Abnormal noradre-nergic function in posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 266-274.

21. Smalley SL, McCracken J, Tanguay P: Autism, affective disorders, and social phobia. Am J Med Genet 1995; 60:19-26.

22. Piven J, Palmer P: Psychiatric disorder and broad autism phenotype: evidence from a family study of multiple-incidence autism families. Am J Psychiatry 1999; 156:557-563.

23. Raleigh MJ, Brammer GL, McGuire MT: Male dominance, serotonergic systems, and the behavioral and physiological effects of drugs in vervet monkeys (Cercopithecus aethiops sabaeus). Prog Clin Biol Res 1983; 131:185-197.

24. Mehlman PT, Higley JD, Faucher I, Lilly AA, Taub DM, Vickers J, Suomi SJ, Linnoila M: Correlation of CSF 5-HIAA concentration with sociality and the timing of emigration in free-ranging primates. Am J Psychiatry 1995; 152:907-913.

25. Schino G, Troisi A: Opiate receptor blockade in juvenile macaques: effect on affiliative interactions with their mothers and group companions. Brain Res 1992; 576:125-130.

26. Kalin NH, Shelton SE, Lynn DE: Opiate systems in mother and infant primates coordinate intimate contact during reunion. Psychoneuroendocrinology 1995; 20:735-742.

27. Uvnas-Moberg K: Oxytocin may mediate the benefits of positive social interaction and emotions. Psychoneuroendocrinology 1998; 23:819-835.

28. Grenyer BF, Williams G, Swift W, Neill 0: The prevalence of social-evaluative anxiety in opioid users seeking treatment. Int J Addict 1992; 27:665-673.

29. Insel TR, Winslow JT: The neurobiology of social attachment, in Neurobiology of Mental Illness. Edited by Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS. New York, Oxford University Press, 1999, pp 880-890.

30. Winslow JT, Insel TR: Social status in pairs of squirrel monkeys determines the behavioral response to central oxytocin administration. J Neurosci 1991; 11:2032-2038.

31. Stein MB: Neurobiological perspectives on social phobia: from affiliation to zoology. Biol Psychiatry 1998; 44:1277-1285.

32. Lorberbaum JP, Newman JD, Dubno JR, Horwitz AR, Nahas Z, Teneback CC, Bloomer CW, Bohning DE, Vincent D, Johnson MR, Emmanuel N, Brawman-Mintzer O, Book SW, Lydiard RB, Ballenger JC, George MS: Feasibility of using fMRI to study mothers responding to infant cries. Depress Anxiety 1999; 10: 99-104.

33. Gould E, Tanapat P: Stress and hippocampal neurogenesis. Biol Psychiatry 1999; 46:1472-1479.

34. Gould E, McEwen BS, Tanapat P, Galea LAM, Fuchs E: Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA receptor activation. J Neurosci 1997; 17:2492-2498.

35. Von Hoist D: Social stress in the tree-shrew: its causes and physiological and ethological consequences, in Prosimian Biology. Edited by Martin RD, Doyle GA, Watlker AC. Philadelphia, University of Pittsburgh, 1972, pp 389-411.

36. Gould E, Tanapat P, McEwan BS, Flugge G, Fuchs E: Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:3168-3171.

37. Gould E, Reeves AJ, Fallah M, Tanapat P, Fuchs E: Hippocampal neurogenesis in adult old world primates. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:5263-5267.

38. Moghaddam B, Bolinao M, Stein-Behrens B, Sapolsky R: Glucocorticoids mediate the stress induced extracellular accumulation in the hippocampus. J Neurochem 1994; 63:596-602.

39. Stewart J, Kolb B: The effects of neonatal gonadectomy and prenatal stress on cortical thickness and asymmetry in rats. Behav Neural Biol 1988; 49:344-360.

40. Schoups AA, Elliott RC, Friedman WJ, Black IB: NGF and BDNF are differentially modulated by visual experience in the developing geniculocortical pathway. Dev Brain Res 1995; 86:326-334.

41. Nibuya M, Nestler EJ, Duman RS: Chronic antidepressant administration increases the expression of CAMP response element binding protein (CREB) in rat hippocampus. J Neurosci 1996; 16:2365-2372.

42. Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ: A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:597-606.

43. Pine DS, Cohen P, Gurley D, Brook JS, Ma Y: The risk for early-adulthood anxiety and depressive disorders in adolescents with anxiety and depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:56-64.

44. Rosen JB, Schulkin J: From normal fear to pathological anxiety. Psychol Rev 1998; 105:325-350.

45. Mick MA, Telch MJ: Social anxiety and history of behavioral inhibition in young adults. J Anxiety Disord 1998; 12: 1-20.

46. Schwartz CE, Snidman N, Kagan J: Adolescent social anxiety as an outcome of inhibited temperament in childhood. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38:1008-1015.

47. Kagan J: Temperament and the reactions to unfamiliarity. Child Dev 1997; 68:139-143.

48. Hirshfeld DR, Rosenbaum JF, Biederman J, Bolduc EA, Faraone SV, Snidman N, Reznick JS, Kagan J: Stable behavioral inhibition and its association with anxiety disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31:103-111.

49. Fyer AJ, Mannuzza S, Chapman TF, Martin LY, Klein DF: Specificity in familial aggregation of phobic disorders. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:564-573.

50. Kerr M, Tremblay RE, Pagani L, Vitaro F: Boys' behavioral inhibition and the risk of later delinquency. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:809-816.

51. Calkins S, Fox N, Marshall T: Behavioral and physiological antecedents of inhibited and uninhibited behavior. Child Dev 1996; 67:523-540.

52. Davidson R: Asymmetric brain function, affective style, and psychopathology: the role of early experience and plasticity. Dev Psychopathol 1994; 6:741-758.

53. Kalin NH, Larson C, Shelton SE, Davidson RJ: Asymmetric frontal brain activity, cortisol, and behavior associated with fearful temperament in rhesus monkeys. Behav Neurosci 1998; 112: 286-292.

54. Davidson R: Emotion and affective style: hemispheric substrates. Psychol Sci 1992; 3:39-43.

55. Davidson RJ, Marshall JR, Tomarken AJ, Henriques JB: While a phobic waits: regional brain electrical and autonomic activity in social phobics during anticipation of public speaking. Biol Psychiatry 2000; 47:85-95.

56. Kalin NH, Shelton SE, Davidson RJ: Cerebrospinal fluid corticotropin-releasing hormone levels are elevated in monkeys with patterns of brain activity associated with fearful temperament. Biol Psychiatry 2000; 47:579-585.

57. Rauch SL, Savage CR, Alpert NM, Fischman AJ, Jenike MA: The functional neuroanatomy of anxiety: a study of three disorders using positron emission tomography and symptom provocation. Biol Psychiatry 1997; 42:446-452.

58. Fyer AJ, Mannuzza S, Chapman TF, Liebowitz MR, Klein DF: A direct interview family study of social phobia. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:286-293.

59. Mannuzza S, Schneier FR, Chapman TF, Liebowitz MR, Klein DR, Fyer AJ: Generalized social phobia: reliability and validity. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:230-237.

60. Stein MB, Chartier MJ, Hazen AL, Kozak MV, Tancer ME, Lander S, Purer P, Chubaty D, Walker JR: A direct-interview family study of generalized social phobia. Am J Psychiatry 1998; 155:90-97.

61. Mancini C, van Ameringen M, Szatmari P, Fugere C, Boyle M: A high-risk pilot study of the children of adults with social phobia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35:1511-1517.

62. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC, Heath AC, Eaves LJ: The genetic epidemiology of phobias in women: the interrelationship of agoraphobia, social phobia, situational phobia, and simple phobia. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:273-281.

63. Knowles JA, Fyer AJ, Vieland VJ, Weissman MM, Hodge SE, Heiman GA, Haghighi F, de Jesus GM, Rassnick H, Preud'homme-Rivelli X, Austin Т, Cunjak J, Mick S, Fine LD, Woodley KA, Das K, Maier W, Adams PB, Freimer NB, Klein DF, Gilliam TC: Results of a genome-wide genetic screen for panic disorder. Am J Med Genet 1998; 81:139-147.

64. Hanna GL, Himle JA, Curtis GC, Koram DQ, VanderWeele J, Leventhal BL, Cook EH Jr: Serotonin transporter and seasonal variation in blood serotonin in families with obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology 1998; 18:102-111.

65. Lesch KP, Dietmar B, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL: Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996; 274:1527-1531.

66. Crowe RR: Molecular genetics of anxiety disorders, in Neurobiology of Mental Illness. Edited by Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS. New York, Oxford University Press, 1999, pp 451-462.

67. Hollander E, Kwon J, Weiller F, Cohen L, Stein DJ, DeCaria C, Liebowitz M, Simeon D. Serotonergic function in social phobia: comparison to normal control and obsessive-compulsive disorder subjects. Psychiatry Res 1998; 79:213-217.

68. Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC: Plasma and CSF levels in panic patients with comorbid social phobia. Biol Psychiatry 1994; 36:426-427.

69. Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW: Anxiety disorders in patients with Parkinson's disease. Am J Psychiatry 1990; 147: 217-220.

70. Mikkelsen EJ, Detlor J, Cohen DJ: School avoidance and social phobia triggered by haloperidol in patients with Tourette's disorder. Am J Psychiatry 1981; 138:1572-1576.

71. Liebowitz MR, Schneier F, Campeas R, Hollander E, Hatterer J, Fyer A, Gorman J, Papp L, Davies S, Gully R: Phenelzine vs atenolol in social phobia: a placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:290-300.

72. Simpson HB, Schneier F, Campeas R, Marshall RD, Fallen BA, Davies S, Klein DF, Liebowitz MR: Imipramine in the treatment of social phobia. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:132-135.

73. McCann UD, Slate SO, Geraci M, Roscow-Terrill D, Uhde TW: A comparison of the effects of intravenous pentagastrin on patients with social phobia, panic disorder and healthy controls. Neuropsychopharmacology 1997; 16:229-237.

74. Papp LA, Klein DF, Martinez J, Schneier F, Cole R, Liebowitz MR, Hollander E, Fyer AJ, Jordan F, Gorman JM: Diagnostic and substance specificity of carbon-dioxide-induced panic. Am J Psychiatry 1993; 150:250-257.

75. Pine DS, Klein RG, Coplan JD, Papp LA, Hoven CW, Martinez J, Kovalenko P, Mandell DJ, Moreau D, Klein DF, Gorman JM: Differential carbon dioxide sensitivity in childhood anxiety disorders and nonill comparison group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:960-967.

76. Pine DS, Cohen P, Gurley D, Brook JS, Ma Y: The risk for early-adulthood anxiety and depressive disorders in adolescents with anxiety and depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:56-64.

77. Stein MB, Tancer ME, Uhde TW: Physiologic and plasma norepinephrine responses to orthostasis in patients with panic disorder and social phobia. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:311-317.

78. Stein MB, Asmundson GJG, Chartier M: Autonomic responsivity in generalized social phobia. J Affect Disord 1994; 31:211-221.

79. Potts NL, Book S, Davidson JR: The neurobiology of social phobia. Int Clin Psychopharmacol 1996; ll(suppl 3):43-48.

80. Papp LA, Gorman JM, Liebowitz MR, Fyer AJ, Cohen B, Klein DF: Epinephrine infusions in patients with social phobia. Am J Psychiatry 1988; 145:733-736.

81. Tancer ME, Stein MB, Uhde TW: Growth hormone response to intravenous clonidine in social phobia: comparison to patients with panic disorder and healthy volunteers. Biol Psychiatry 1993; 34:591-595.

82. Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E: Dopamine reuptake site densities in patients with social phobia. Am J Psychiatry 1997; 154:239-242.

83. Laruelle M: Imaging synaptic neurotransmission with in vivo binding competition techniques: a critical review. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20:423-451.

84. Davidson JR, Krishnan KR, Charles HC, Boyko O, Potts NL, Ford SM, Patterson L: Magnetic resonance spectroscopy in social phobia: preliminary findings. J Clin Psychiatry 1993; 54(Dec suppl):19-25.

85. Tupler LA, Davidson JRT, Smith RD, Lazeyras F, Charles HC, Krishnan KRR: A repeat proton magnetic resonance spectroscopy study in social phobia. Biol Psychiatry 1997; 42:419-424.

86. Potts NLS, Davidson JRT, Krishnan KR, Doraiswamy PM: Magnetic resonance imaging in social phobia. Psychiatry Res 1994; 52:35-42.

87. Stein MB, Leslie WD: A brain single photon-emission computed tomography (SPECT) study of generalized social phobia. Biol Psychiatry 1996; 39:825-828.

88. Bell CJ, Malizia AL, Nutt DJ: The neurobiology of social phobia. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8:311-313.

89. Birbaumer N, Grodd W, Diedrich O, Klose U, Erb M, Lotze M, Schneider F, Weiss U, Flor H: fMRI reveals amygdala activation to human faces in social phobics. Neuroreport 1998; 9:1223-1226.

90. Hwang DR, Kegeles LS, Laruelle M: (-)-N-[(ll)C]propyl-norapomorphine: a positron-labeled dopamine agonist for PET imaging of D(2) receptors. Nucl Med Biol 2000; 27:533-539.

91. Gurley D, Cohen P, Pine DS, Brook J: The comorbidity of anxiety disorders and depression in a large community sample of youth. J Affect Disord 1996; 39:191-200.

92. Horwath E, Wolk SI, Goldstein RB, Wickramaratne P, Sobin C, Adams P, Lish JD, Weissman MM: Is the comorbidity between social phobia and panic disorder due to familial cotransmission or other factors? Arch Gen Psychiatry 1995; 52:574-582.

93. Davis M: Neurobiology of fear responses: the role of the amygdala. Neuropsychopharmacology 1997; 9:382-402.

94. LeDoux J: Fear and the brain: where have we been, and where are we going? Biol Psychiatry 1998; 44:1229-1238.

95. Rosenberg OR, MacMaster FP, Keshavan MS, Fitzgerald KD, Stewart CM, Moore GJ: Decrease in caudate glutamatergic concentrations in pediatric obsessive compulsive disorder patients taking paroxetine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:1096-1103.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2003. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.