Вып. 19, год 2003

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ГЕРОНТОПСИХИАТРИЯ


Advances in psychiatric treatment 2002; vol. 8, 49-58

Применение атипичных антипсихотических препаратов в психиатрии позднего возраста

Walter Pierre Bouman and Gill Pinner
Адрес для корреспонденции: Walter Pierre Bouman, Health Care of the Elderly, the Courtyard, Floor A, East Block, QMC, Derby Road, Nottingham NG7 2UH, UK
Use of atypical antipsychotic drugs in old age psychiatry
© 2002 The Royal College of Psychiatrists. Printed by permission

Walter Pierre Bouman — геронтопсихиатр-консультант в Ноттингемской университетской клинике. Его научные интересы охватывают вопросы сексуальности в пожилом возрасте, психофармакологию и усовершенствование обслуживания. Gill Pinner— геронтопсихиатр-консультант в Мансфилде (Ноттингемшир), сотрудница отдела психиатрии позднего возраста Ноттингемского университета. Ее научные интересы включают исследования этических вопросов медицинской помощи людям пожилого возраста, медицинское образование и усовершенствование обслуживания.

Антипсихотические препараты относятся к группе психотропных лекарственных средств, наиболее широко назначаемых людям пожилого возраста; в частности, их получают 5—8% пациентов, которые находятся в психиатрических учреждениях. Антипсихотические препараты показаны для лечения психотических расстройств, в том числе шизофрении, бредового расстройства, некоторых органических психозов и психотической симптоматики при аффективных расстройствах.

Более чем у 80% пациентов с деменцией в какой-то момент возникают поведенческие и психические нарушения, например возбуждение, агрессия и психоз (Ballard et al, 1995). Эти симптомы мучительны для больных и обременительны для лиц, обеспечивающих уход за ними. Из-за подобных симптомов больных нередко помещают в учреждения для постоянного пребывания. В настоящее время антипсихотические препараты остаются единственным устоявшимся фармакологическим методом лечения поведенческих и психических нарушений при деменции.

Ясно, что разработка антипсихотических препаратов с подтвержденной эффективностью и лучшей переносимостью должна принести значительную пользу пациентам пожилого возраста, особенно с деменцией. Новые атипичные антипсихотические препараты, обладающие этими свойствами, коренным образом изменили лечение больных шизофренией молодого возраста. Исследования, в которых изучались такие пациенты, показали, что новые атипичные антипсихотические препараты так же (или более) эффективны, как и типичные антипсихоти-ки, к тому же они более заметно редуцируют негативные симптомы и гораздо реже вызывают экстрапирамидные симптомы и позднюю дискинезию (Beasley et al., 1997; Wahlbeck et al., 1999). Но существуют ли какие-нибудь доказательства того, что атипичные антипсихотические препараты эффективны в лечении психотических расстройств, обусловленных психической патологией позднего возраста? И если существуют, то каковы их конкретные преимущества по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами? Можно ли на основе возрастающего объема литературы составить надлежащие методические рекомендации по применению атипичных антипсихотических препаратов при психических расстройствах позднего возраста?

Мы начнем с краткого обзора показаний для назначения антипсихотических препаратов и описания свойств, которые делают их атипичными. Затем рассмотрим особенности их применения у людей пожилого возраста, фармакокинетические и фармакодинамические изменения при старении, сопутствующие соматические заболевания, лекарственные взаимодействия и переносимость. Далее обсудим специфические фармакологические свойства каждого атипичного антипсихотического препарата, его эффективность и побочные эффекты. В заключение приведем некоторые общие рекомендации.

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА С ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКОЙ И НАРУШЕНИЯМИ ПОВЕДЕНИЯ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Многие распространенные психические расстройства у людей пожилого возраста нередко сопровождаются психотической симптоматикой и нарушениями поведения. Намного чаще других расстройств отмечаются различные формы деменции (табл. 1).

Из-за строгих правил лицензирования, принятых в Америке и Европе, и влияния рынка фармацевтические компании не проявляли достаточной активности, чтобы давать право применять новые атипичные антипсихотические препараты у людей пожилого возраста. Хотя недавно поступившие в продажу антипсихотические препараты разрешено назначать только больным молодого возраста, страдающим шизофренией, в психиатрии позднего возраста они широко используются для симптоматического лечения ряда расстройств. В США к концу 1999 года из всех выписанных антипсихотических препаратов атипичные антипсихотики составили 61% (Byerly et al, 2001).

Таблица 1. Психические расстройства, которые у людей пожилого возраста могут сопровождаться психозом

ТИПИЧНЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Все типичные антипсихотические препараты являются антагонистами В2-дофаминовых рецепторов и в большей степени, чем атипичные, вызывают экстрапирамидные симптомы, среди которых акатизия, дистония и паркинсонизм обусловлены блокадой В2-рецепторов черной субстанции и полосатого тела. У пожилых людей особенно легко возникают эти побочные эффекты, а симптомы паркинсонизма, по данным сообщений, развиваются более чем у 50% пожилых пациентов, получающих эти препараты (Avorn et al., 1994). Профиль побочных действий типичных антипсихотических препаратов зависит от их мощности (табл. 2).

Таблица 2. Мощность и побочные действия традиционных нейролептиков

Типичные антипсихотические препараты по-прежнему остаются основным средством лечения поведенческих и психических нарушений при деменции (Schneider et al, 1990). Однако оценки эффективности этих лекарственных препаратов при лечении поведенческих синдромов, осложняющих деменцию, сравнительно скромные (Sweet & Pollock, 1998). Schneider и коллеги (1990) провели тщательный метаанализ результатов семи двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с привлечением параллельных групп. В этих исследованиях изучались испытуемые с вероятным диагнозом первичной дегенеративной или сосудистой деменции. Полученные результаты показали, что типичные антипсихотические препараты достоверно эффективнее плацебо. Хотя результативность оказалась незначительной, авторы указывали на то, что при изучении пациентов с деменцией использовались низкие дозировки по сравнению с эффективными дозами у молодых пациентов. Более поздний метаанализ результатов 16 рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний эффективности лечения поведенческих и психических нарушений (проводившихся в 1966 и 1998 годах) у людей пожилого возраста подтвердил данные Schneider и коллег (Lanctot et al, 1998).

АТИПИЧНЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Предлагалось несколько определений атипичности препаратов; все они основывались на зарегистрированных свойствах клозапина, являющегося прототипом атипичного антипсихотического препарата. Наиболее полезным свойством атипичных антипсихотических препаратов оказался их более выраженный антагонизм по отношению к серотониновым рецепторам 5-НТ, чем к дофаминовым В2-рецепторам. В настоящее время в Соединенном Королевстве продаются следующие атипичные антипсихотические препараты: клозапин, рис-перидон, оланзапин и кветиапин. В табл. 3 приведены данные о связывании атипичных антипсихотических препаратов рецепторами, а в табл. 4 описаны особенности их фармакокинетики. Для оценки их сравнительной эффективности и безопасности необходимы контролируемые испытания с использованием метода “случай—контроль”.

Таблица 3. Данные о связывании атипичных антипсихотических препаратов рецепторами

+ — аффинитет к рецепторам (от выраженного (++++) до незначительного (+)); 0 — аффинитет к рецепторам отсутствует.

ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕ СЛЕДУЕТ УЧИТЫВАТЬ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ЛЮДЯМ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Эффективность и переносимость всех антипсихотических препаратов существенно изменяется вследствие процесса старения. При одних и тех же патологических состояниях пациенты пожилого возраста более чувствительны к лекарственному средству, чем лица молодого возраста. Это в значительной степени обусловлено возрастными изменениями способности организма метаболизи-ровать психотропные и другие лекарственные вещества. К другим факторам, которые способствуют изменению метаболизма лекарственных веществ, относятся более высокая частота сопутствующих соматических заболеваний, лекарственные взаимодействия и возрастные побочные эффекты.

Изменения фармакокинетики и фармакодинамики при старении

Возрастные изменения метаболизма и физиологии желудочно-кишечного тракта, печени, почек и сердечнососудистой системы существенно изменяют распределение лекарственного вещества в организме пожилого человека. Эти изменения охарактеризованы во вставке 1. В совокупности они могут приводить к тому, что в организме пожилого человека будет присутствовать больше активного, не связанного с белком, лекарственного вещества, чем при такой же дозе препарата у более молодого человека. Возрастные изменения концентрации печеночных ферментов непостоянны. В частности, отмечались не связанные с возрастом изменения концентрации изофермента CYP2D6, ответственного за метаболизм пер-феназина, тиоридазина и рисперидона, хотя возможно возрастное снижение функции изофермента CYP3D4, выполняющего главную роль в метаболизме кветиапи-на. Выявлено также снижение функции изофермента CYP1A2, основного метаболизатора клозапина и олан-запина (Sweet & Pollock, 1998). Как следствие, лекарственные препараты могут действовать по-разному в зависимости от их взаимодействий и степени вовлечения системы ферментов CYP. У пациентов, получающих одни и те же дозы психотропных препаратов, их концентрация в плазме крови варьируется в широких пределах. Эта вариабельность в большей степени выражена у людей пожилого возраста, чем у молодых, что затрудняет разработку общих рекомендаций по оптимальным дозировкам исключительно на основе фармакокинетических принципов.


Вставка 1. Возрастные изменения, влияющие на распределение психотропных препаратов в организме людей пожилого возраста

Замедленная эвакуация желудочного содержимого. Снижение концентрации белков в плазме крови. Уменьшение объема циркулирующей крови. Недостаточность мозгового кровообращения.

Сокращение синтеза печеночных микросомаль-ных ферментов и снижение их активности.

Уменьшение относительного и абсолютного объема жировой ткани.

Уменьшение содержания жидкости в организме. Уменьшение кровотока в почках.

Нарушение клубочковой фильтрации и почечного клиренса лекарственного средства.


Сопутствующие соматические заболевания

Люди пожилого возраста довольно часто страдают соматическими заболеваниями. Примерно у 80% из них диагностируется как минимум одно хроническое соматическое инвалидизирующее заболевание. По-видимому, сопутствующие соматические заболевания, в дополнение к сниженной способности пациентов пожилого возраста метаболизировать лекарственные препараты, еще больше нарушают деятельность центральной нервной системы и приводят к тому, что у таких пациентов повышается чувствительность головного мозга к токсическому действию антипсихотических препаратов.

Таблица 4. Фармакокинетические свойства атипичных антипсихотических лекарственных препаратов

t1/2 — период полувыделения.
1 — средние значения.
2 — побочный путь.

Взаимодействия лекарственных препаратов

Более частые случаи полипрагмазии, обусловленной сопутствующим соматическим заболеванием, и уменьшение величины клиренса лекарственных веществ особенно повышают чувствительность пациентов пожилого возраста к взаимодействиям лекарственных препаратов. Эти взаимодействия могут происходить на многих уровнях метаболизма, хотя предрасположенность к развитию побочных эффектов усиливается тогда, когда лекарственные вещества “конкурируют” за расщепление на метаболиты с помощью одной и той же системы ферментов CYP. В табл. 5 отражены взаимодействия лекарственных средств, обычно регистрируемые у людей пожилого возраста.

Таблица 5. Фармакокинетические свойства атипичных антипсихотических лекарственных препаратов

ТЦА — трициклические антидепрессанты; СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

Антипсихотические препараты вызывают ряд побочных эффектов, связанных со специфическими фармакологическими свойствами конкретного вещества. Побочные действия доступных антипсихотических средств отражены в табл. 6.

Таблица 6. Побочные действия доступных антипсихотических средств (Maixner et al., 1999)

О — отсутствуют; ± — минимальные; + — легкие; ++ — умеренно выраженные; +++ — выраженные; ЭПЭ — экстрапирамидные побочные эффекты.

Экстрапирамидные побочные эффекты

Экстрапирамидные симптомы — самые распространенные побочные явления, которые возникают при лечении антипсихотическими препаратами. Эти симптомы мучительны для больных и плохо диагностируются. У пациентов пожилого возраста очень легко возникают эти симптомы, особенно акатизия, паркинсонизм и поздняя дискинезия. Основные признаки паркинсонизма любой этиологии — это триада симптомов: брадикинезия, мышечная ригидность и тремор. Среди пожилых пациентов у лиц с болезнью Альцгеймера или деменцией, ассоциированной с тельцами Леви, по-видимому, паркинсонизм особенно часто развивается под воздействием лекарственных препаратов. Возникновение экстрапирамидных симптомов вызывает такие нежелательные явления: усугубляется переносимость лекарственного препарата, не соблюдается схема приема лекарственных препаратов, учащаются случаи падения и др. Эти факты сами по себе вынуждают крайне осторожно относиться к назначению антипсихотических препаратов пациентам пожилого возраста.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия — один из наиболее серьезных побочных эффектов с точки зрения ее частоты, неизменности, необратимости и влияния на общее благополучие человека. Ее значимость, по-видимому, возрастает, если учитывать медико-правовые последствия в будущем. С возрастом существенно повышается как риск развития поздней дискинезии, так и степень ее тяжести. По данным Jeste и коллег (1995), кумулятивные показатели заболеваемости поздней дискинезией после года, двух и трех лет воздействия типичных антипсихотических препаратов на пациентов пожилого возраста соответственно достигают 26, 52 и 60%, в то время как у пациентов молодого возраста эти показатели составляют 4, 8 и 11%. Риск развития поздней дискинезии у пациентов пожилого возраста высок даже при относительно непродолжительном лечении низкими дозами типичных антипсихотических препаратов. У молодых взрослых убедительно подтвердился низкий риск развития поздней дискинезии при применении атипичных антипсихотических средств, очевидно, он такой же и у пациентов пожилого возраста (Jeste et al, 2000).

Падения и ортостатическая реакция

Частота случаев ортостатической гипотензии среди людей пожилого возраста колеблется от 5 до 33% и увеличивается с возрастом (Verhaeverbeke & Mets, 1997). Ортостатическая гипотензия — распространенный побочный эффект нескольких лекарственных препаратов, включая антипсихотические средства, и основная причина падений с неблагоприятными последствиями, например переломы костей, травмы, снижение уровня функционирования, зависимость и смерть. Антипсихотические препараты в разной степени способны вызывать ортос-татическую гипотензию, при этом типичные антипсихотические препараты и клозапин оказались среди наиболее проблемных.

Антихолинергические побочные эффекты антипсихотических препаратов и их воздействие на познавательную деятельность

У людей пожилого возраста особенно легко проявляются антихолинергические побочные эффекты, включая запоры, глаукому, сухость во рту, задержку мочи, нарушение когнитивных функций и делирий. Поскольку у пациентов пожилого возраста с психотической симптоматикой нередко наблюдаются выраженные в той или иной степени нарушения когнитивной деятельности, важно, чтобы методы лечения имели минимальный риск в отношении дальнейшего усиления этих нарушений. Атипичные антипсихотические препараты, особенно рисперидон и кветиапин, обладают более слабым аффинитетом к связыванию ацетилхолиновыми рецепторами и в меньшей степени вызывают антихолинергические эффекты.

Сообщалось о том, что у пациентов пожилого возраста с деменцией во время лечения типичными антипсихотическими препаратами довольно быстро снижались когнитивные функции (McShane et al., 1997). В экспериментальных и клинических исследованиях получают все больше данных, свидетельствующих о том, что связанные с антипсихотическими препаратами когнитивные нарушения у лиц пожилого возраста можно объяснить ингибирующим воздействием этих препаратов на дофа-минергическую, холинергическую и гистаминную нейрохимические системы. Воздействие конкретного антипсихотического препарата на когнитивные функции у лиц пожилого возраста, по-видимому, обусловливается его фармакодинамическим действием в комбинации с патофизиологическими процессами, лежащими в основе состояния, по поводу которого пациент получает лечение. Данные обзора исследований, в которых изучалось воздействие антипсихотических препаратов на когнитивные функции у пожилых пациентов, свидетельствуют о том, что в этой популяции атипичные антипсихотические препараты оказывают более благоприятное действие на когнитивные функции, чем типичные нейролептики (Byerly et al., 2001). В двух крупных плаце-бо-контролируемых испытаниях у пожилых пациентов с деменцией не отмечалось значимого снижения когнитивных функций по сравнению с плацебо, хотя показатели снижения когнитивных функций, определенные по Экспресс-методу исследования психического состояния (Mini-Mental State Examination; Folstein et al., 1975), достоверно различались в группах пациентов, получавших галоперидол и плацебо (De Deyn et al., 1999; Katz et al., 1999).

Побочные эффекты со стороны сердечнососудистой системы

Всеобщее беспокойство вызывает возможное воздействие некоторых антипсихотических препаратов на продолжительность желудочкового комплекса QT на электрокардиограмме. Комплекс QT соответствует времени, необходимому для деполяризации и реполяризации желудочков при стандартной скорости 25 мм/с. Величина QTc — это “скорректированное” время: интервал QT варьируется в зависимости от сердечного ритма; например, если частота сердечных сокращений возрастает, интервал QT сокращается. В норме средняя продолжительность интервала QT составляет 400 мс, а размах 314-494.

Разрешение на использование нового атипичного антипсихотического препарата зипразидона (ziprasidone), производимого Pfizer, было отложено, поскольку опасались удлинения интервала QT. На Интернет-сайте Управления по контролю за качеством продуктов и лекарственных препаратов (http://www.fda.gov) содержится огромное количество опубликованных и неопубликованных данных, касающихся нарушений, связанных с увеличением интервала QT. В исследовании зипразидона (054, Pfizer; OHRMS, 2001) проведены интересные сравнения антипсихотических препаратов; полученные результаты убедили Управление по контролю за качеством продуктов и лекарственных препаратов в том, что любое увеличение интервала QT вряд ли имеет клиническую значимость (табл. 7).

Таблица 7. Среднее увеличение интервала QTc, вызываемое различными антипсихотическими препаратами

Лекарственный препарат

Доза (мг)

Изменение QTC (мс)

Тиоридазин

300

36

Зипразидон

160

20

Кветиапин

800

14,5

Рисперидон

16

11,6

Оланзапин

20

6,8

Галоперидол

15

4,7

Во многих опубликованных клинических статьях подтверждаются побочные эффекты различных антипсихотических препаратов (как и других широко используемых психотропных препаратов, например трициклических антидепрессантов) со стороны сердца. Типичные антипсихотические препараты могут вызывать внезапную смерть, увеличение интервала QT и трепетание-мерцание при терапевтических и токсических дозах. В 1963 году об этом впервые сообщили Kelly и коллеги, описавшие два случая смерти, вызванной тиоридазином. Галоперидол, хлорпромазин, трифлуоперазин, перициазин, прохлорперазин и флуфеназин могут вызывать подобные осложнения, но больше всего это касается, по-видимому, тиоридазина. Общеизвестно, что пимозид вызывает увеличение интервала QT и трепетание-мерцание. В период между 1971 и 1995 годами Комитет по контролю за безопасностью лекарственных средств сообщил о 40 случаях серьезных осложнений со стороны сердца, в том числе о 16 смертельных исходах (Committee on Safety of Medicines & Medicines Control Agency, 1995). Сертиндол вызвал 36 случаев смерти, вследствие чего его производство было приостановлено (Committee on Safety of Medicines & Medicines Control Agency, 1999). Reilly и коллеги (2000) оценивали воздействие нескольких психотропных препаратов, в том числе типичных антипсихотических препаратов, клозапина и рисперидона, на интервал QT и выявили четыре независимых значимых предиктора увеличения интервала QT: возраст старше 65 лет, трициклические антидепрессанты, дроперидол, ти-оридазин. Установлена также связь между увеличением интервала QTc и повышением дозы антипсихотического препарата.


Вставка 2. Применение антипсихотических препаратов у пациентов пожилого возраста: основные положения

Антипсихотические препараты показаны для лечения психотических расстройств, включая шизофрению, бредовое расстройство, психотическую симптоматику при расстройствах настроения, а также для лечения некоторых органических психозов.

Антипсихотические препараты — единственный устоявшийся метод фармакотерапии поведенческих и психологических симптомов при де-менции, хотя их эффективность в таких случаях довольно скромная.

У пациентов пожилого возраста побочные эффекты психотропных и непсихотропных средств развиваются легче из-за возрастных фармако-динамических и фармакокинетических изменений, чаще наблюдающихся сопутствующих соматических заболеваний и полипрагмазии.

Лечение типичными антипсихотическими препаратами сопровождается высоким риском развития экстрапирамидных симптомов и поздней дискинезии в популяции пациентов пожилого возраста.


Другие эффекты антипсихотических препаратов

Среди других побочных эффектов антипсихотических средств наблюдаются сексуальная дисфункция, наиболее выраженная при высокой антихолинергической и а-адренергической активности, а также увеличение массы тела, особенно выраженное при лечении атипичными препаратами клозапином и оланзапином; все типичные антипсихотические препараты и рисперидон вызывают гиперпролактинемию, которая в дальнейшем может стать причиной остеопороза. Новые атипичные антипсихотические препараты реже вызывают злокачественный нейролептический синдром. Во вставке 2 кратко изложены основные положения относительно применения антипсихотических препаратов у лиц пожилого возраста.

КЛОЗАПИН

Клозапин — это трициклический дибензодиазепин, который блокирует как дофаминовые, так и серотонино-вые 5НТ-рецепторы. Он обладает более выраженным антагонизмом к dj- и В4-рецепторам по сравнению с его аффинитетом к В2-рецепторам; этим можно объяснить редкие случаи развития экстрапирамидных симптомов во время лечения клозапином. Благодаря действию на рецепторы 5НТ клозапин способен редуцировать негативную симптоматику при шизофрении. Более того, он является мощным антагонистом а-адренергических, ги-стаминергических и мускариновых рецепторов, что объясняет его способность часто вызывать побочные эффекты со стороны вегетативной нервной системы, делирий и оказывать седативное действие у пациентов пожилого возраста.

До сих пор ни в одном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании не изучались крупные выборки пожилых пациентов, страдающих шизофренией. Однако Howanitz и коллеги (1999) провели 12-недельное двойное слепое сравнительное исследование клозапина и хлорпромазина у 42 пожилых пациентов, страдающих шизофренией. Оба препарата были эффективными при лечении психоза и поведенческих нарушений, при этом нежелательные эффекты возникали с одинаковой частотой. Sajatovic и коллеги (1998а) оценивали эффективность клозапина у 329 пациентов (возраст 55 лет и старше) в течение пятилетнего периода. В целом состояние пациентов, получавших клозапин, улучшилось, особенно хорошо поддавалась лечению продуктивная психосимптоматика.

Еще одна важная сфера применения клозапина в психиатрии позднего возраста — это лечение психоза, вызванного болезнью Паркинсона. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности низких доз клозапина (6,25—50 мг/день) у пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона и лекарственным психозом показали, что клозапин существенно редуцирует проявления психоза, не усугубляя при этом симптомов паркинсонизма (Parkinson Study Group, 1999). В другом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, в котором клозапин сравнивался с оланзапином, получены аналогичные результаты для клозапина. Однако это исследование пришлось прекратить, поскольку оланза-пин усиливал симптомы паркинсонизма (Goetz et al, 2000).

Большинство других опубликованных исследований по изучению действия клозапина на пациентов пожилого возраста представляют собой ретроспективные опросы и описания отдельных случаев (Chengappa et al, 1995; Sajatovic et al, 1997). Их результаты указывают на эффективность препарата от умеренно выраженной до хорошей; экстрапирамидные симптомы отмечались очень редко, однако возникали другие значимые нежелательные эффекты.

В целом клозапин (хотя и эффективный) плохо переносится пациентами пожилого возраста, поскольку на фоне его лечения возникают выраженные расстройства, включая делирий, сонливость, ортостатические реакции и падения. Кумулятивный показатель инцидентности аг-ранулоцитоза составляет около 0,7% с возрастным увеличением на 53% на каждое десятилетие жизни (Wahlbeck et al, 1999) и возможным последующим смертельным исходом. Быстрый подбор дозы у лиц пожилого возраста особенно проблематичен (Chengappa et al, 1995).

РИСПЕРИДОН

Рисперидон является производным бензизоксазола с антагонистическим действием преимущественно на дофаминовые D2- и серотониновые 5-НТ-рецепторы. Предполагается, что более высокий аффинитет риспери-дона к связыванию 5-НТ-рецепторами, чем к связыванию В2-рецепторами, наряду со специфическим действием на мезолимбическую систему, объясняет редкие случаи (по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами) развития экстрапирамидных симптомов. Он также имеет аффинитет к о^-адренергическим рецепторам и более низкий аффинитет к а2-адренерги-ческим и Hj-гистаминергическим рецепторам. В отличие от клозапина у рисперидона отсутствует аффинитет к хо-линергическим рецепторам. Этот препарат использовался в первых двух крупных плацебо-контролируемых двойных слепых испытаниях, в которых изучались эффективность и переносимость атипичного антипсихотического препарата у пациентов с поведенческими и психологическими симптомами при деменции (De Deyn etal, 1999; Katz e/a/., 1999)

Katz и коллеги (1999) методом случайного распределения разделили 629 пациентов, живущих в домах с медицинским обслуживанием, на четыре группы. В течение 12 недель пациенты получали одну из трех возможных доз рисперидона (0,5, 1 или 2 мг в сутки) либо плацебо в два приема. Лечение считалось эффективным, если в момент сбора окончательных результатов суммарное количество баллов по оценочной шкале “Нарушения поведения при болезни Альцгеймера” (Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease — BEHAVE—AD) уменьшалось более чем на 50% (Reis-berg et al, 1987). Такое уменьшение отмечалась у достоверно большего количества пациентов, принимавших по 1 или 2 мг рисперидона, по сравнению с получавшими плацебо.

В исследовании, проводившемся De Deyn и коллегами (1999), 344 пациентам, которые находились в психиатрических учреждениях, в течение 12 недель методом случайного распределения назначались подобранные дозы рисперидона, галоперидола или плацебо (0,5^4 мг/день). Лечение считалось эффективным, если в момент сбора окончательных результатов суммарное количество баллов по оценочной шкале BEHAVE—AD уменьшалось более чем на 30%. К 12-й неделе значительно снизились показатели агрессивности при применении рисперидона (по сравнению с плацебо) и общий показатель, полученный по оценочной шкале BEHAVE-AD. Однако несмотря на положительную тенденцию, эта разница не проявилась при анализе окончательных результатов. Средние показатели, полученные по шкале “Общее клиническое впечатление”, достоверно улучшились у пациентов, принимавших по 1 или 2 мг рисперидона, по сравнению с теми, кто получал плацебо, как в момент сбора окончательных результатов, так и к 12-й неделе. Гало-перидол превосходил плацебо в момент сбора окончательных результатов по показателям шкалы агрессивности и оценочной шкалы BEHAVE-AD, хотя к 12-й неделе рисперидон оказался эффективнее галоперидола по субпоказателю агрессивности шкалы BEHAVE-AD.

Оба исследования подтвердили хорошую переносимость рисперидона. Кроме того, проведенное De Deyn исследование показало, что степень тяжести экстрапирамидных симптомов в момент сбора окончательных результатов была достоверно выше у пациентов, принимавших галоперидол, чем у тех, кто получал либо рисперидон, либо плацебо.

Оба исследования продолжались более года, при этом они не были слепыми, в них не применялся метод сравнения. Улучшение оценок проявлений психоза и агрессии сохранялось у пациентов, участвовавших в исследовании в течение года (De Deyn & Katz, 2000). Другие доказательства в пользу эффективности и переносимости рисперидона содержатся в испытаниях без применения метода сравнения, в исследованиях отдельных случаев, в некрупных контролируемых испытаниях, а также в ретроспективных опросах. В 2000 году был опубликован обширный обзор независимых исследований, в которых рисперидон применялся в лечении поведенческих и психологических симптомов при деменции (Bhana & Spencer, 2000). В пользу эффективности рисперидона в лечении этой симптоматики получены наиболее убедительные доказательства. Он хорошо переносится, хотя его рецепторный профиль все же свидетельствует о более выраженной тенденции вызывать экстрапирамидные симптомы. Рекомендуемая доза рисперидона — до 2 мг/день.

ОЛАНЗАПИН

Оланзапин, атипичный антипсихотический препарат тиенобензодиазепинового класса, по своей структуре близок к клозапину. Оланзапин — избирательный моно-аминергический антагонист с высоким аффинитетом к связыванию рецепторами 5НТ 5НТ 5НТ3 5НТ6, дофаминовыми (Dj—D4) и мускариновыми, гистаминергичес-кими и (Xj-адренергическими. Мы выявили два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, в которых изучались особенности действия оланзапина у людей пожилого возраста.

Satterlee и коллеги (1995) рандомизировали 238 пациентов в возрасте 65 лет и старше, страдающих шизофренией или имеющих психотические и поведенческие симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера, назначая им либо 1—8 мг оланзапина в день либо плацебо. Дозировки оланзапина были низкие; только 69 пациентов получали > 5 мг препарата в день. Эффективность оланзапина и плацебо различалась недостоверно, не отмечалось также межгрупповых различий по частоте развития экстрапирамидных симптомов, количеству случаев орто-статических реакций, патологических изменений печеночных функций или количества лейкоцитов. Отсутствие эффективности объяснялось неадекватной дозировкой оланзапина.

Второе исследование (Street et al, 2000) было более крупным, двойным слепым и плацебо контролируемым; в нем изучалась эффективность оланзапина у пациентов с болезнью Альцгеймера и с поведенческими нарушениями и психопатологической симптоматикой при демен-ции. Оно проводилось в доме с медицинским обслуживанием. Пациенты (п = 206) получали плацебо или оланзапин (5, 10 или 15 мг/день). Несмотря на часто наблюдаемое улучшение у пациентов, принимавших плацебо (36%), у пациентов, получавших по 5 или 10 мг оланзапина в день, улучшение наблюдалась гораздо чаще (соответственно 65 и 57%), при этом значимое улучшение отмечалось по оценкам возбуждения, бредовых идей и галлюцинаций. Экстрапирамидные симптомы не развивались. Среди значимых побочных эффектов наблюдались сонливость и нарушенная походка (оба симптома зависели от величины дозы).

Еще в двух проспективных исследованиях было показано, что у больных пожилого возраста, страдающих шизофренией, оланзапин эффективен и хорошо переносится (Sajatovic et al., 19986; Madhusoodanan et al., 2000). В обоих исследованиях средняя доза препарата составляла 8—10 мг в день. Основные побочные эффекты оланзапина: седативное действие, увеличение массы тела, незначительно выраженные антихолинергические эффекты и ортостатические реакции.

Следует упомянуть о благоприятных свойствах оланзапина, проявляющихся у пациентов пожилого возраста: он редко вызывает экстрапирамидные симптомы и эффективно влияет на продуктивную и негативную симптоматику. Вызывает озабоченность возможность антихо-линергических эффектов. Рекомендуемая доза оланзапина для пациентов пожилого возраста составляет 5—10 мг/день.

КВЕТИАПИН

Кветиапин действует как антагонист на центральные рецепторы многих нейромедиаторов, включая dj- и D2-дофаминовые, 5НТ- и 5НТ2-серотониновые, Hj-гиста-миновые и (Xj- и а2-адренергические. Кветиапин демонстрирует менее выраженный аффинитет к D2-, чем к 5НТ2-рецепторам. Это характерно для атипичных антипсихотических препаратов и объясняет их антипсихотическое действие с минимальными экстрапирамидными симптомами. Кветиапин не имеет существенного аффинитета к связыванию холинергическими, мускариновы-ми и бензодиазепиновыми рецепторами.

Данные о полезности кветиапина у пациентов пожилого возраста ограниченные. Опубликованы результаты двух неконтролируемых открытых многоцентровых испытаний кветиапина у пациентов старше 65 лет с различной психотической симптоматикой. Испытание продолжалось 52 недели (McManus et al., 1999; Schneider etal, 1999).

McManus и коллеги показали статистически значимое улучшение показателей “Краткой психиатрической оценочной шкалы” (Brief Psychiatric Rating Scale — BPRS; Overall & Gorham, 1962) при промежуточном анализе, проведенном через 12 недель у 151 пациента с функциональным (средняя доза 87,5 мг/день) и с органическим (средняя доза 100 мг/день) психозами. По данным отчетов, наиболее распространенные нежелательные проявления следующие: сонливость (32%), головокружение (14%) и постуральная гипотензия (13%), но в целом препарат хорошо переносился, поэтому показатель выбывания из исследования был низким (9%). Недавно были проанализированы данные катамнестического исследования, проведенного через год после окончания испытания. Полученные результаты подтвердили результаты промежуточного анализа (Tariot et al., 2000).

В другом исследовании Schneider и коллеги изучали действие кветиапина на проявления враждебности. Во время каждого обследования, проводившегося в течение 52 недель, по “Краткой психиатрической оценочной шкале” отмечалось значимое редуцирование проявлений враждебности, которое было более заметным и, возможно, не зависело напрямую от редуцирования продуктивной симптоматики.

Теоретически из всех атипичных антипсихотических препаратов кветиапин, по-видимому, реже других вызывает экстрапирамидные симптомы. Поэтому он должен быть препаратом выбора при болезни Паркинсона с психозом и при деменции, ассоциированной с тельцами Леви, особенно учитывая его основное преимущество над клозапином, заключающееся в том, что кветиапин не вызывает агранулоцитоза (Dewey & O'Suilleabhain, 2000).

ВЫВОДЫ

Исследования атипичных антипсихотических препаратов в популяции молодых взрослых пациентов продемонстрировали их эффективность в лечении продуктивной и негативной симптоматики, при этом они не вызывали экстрапирамидных симптомов либо эти симптомы были минимальные. Кроме того, риск развития поздней дискинезии или дистонии был невысокий. Исходя из основанной на доказательствах практики применения атипичных препаратов у пожилых пациентов, количество положительных результатов лечения возрастает, хотя двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний (“золотой стандарт”) проведено мало. Большинство доказательств получены в нескольких испытаниях, как проспективных, так и ретроспективных, без применения метода сравнения, а также в исследованиях серии случаев и из отдельных сообщений. Тем не менее эти исследования ценные и дополняют современную базу знаний, наиболее важные сведения о каждом атипичном препарате мы кратко изложили во вставке 3. В ней приведены основные характеристики отдельных атипичных антипсихотических препаратов.

В настоящее время, очевидно, достаточно доказательств того, что для лечения пациентов пожилого возраста атипичные препараты, как минимум, так же эффективны, как и более старые, типичные антипсихотические препараты. Каждый атипичный препарат дает некоторые побочные эффекты, однако как класс эти препараты, по-видимому, гораздо лучше переносятся и реже вызывают экстрапирамидные симптомы, позднюю дискинезию и нежелательные эффекты со стороны когнитивных функций. При усилении беспокойства, связанного с возможным судебным процессом и с отсутствием эффективного метода лечении поздней дискинезии, наилучшая стратегия — предупреждение ее развития. Это достигается минимальным воздействием антипсихотических средств на пациента, применением преимущественно атипичных препаратов, ограничением длительного употребления, назначением их по хорошо продуманным и обоснованным показаниям, использованием самых низких эффективных доз и частой проверкой симптомов поздней дискинезии и других побочных эффектов.

Крупных строгих испытаний, в которых сравнивалась бы эффективность атипичных антипсихотических препаратов с различным фармакокинетическим действием в лечении пациентов пожилого возраста, недостает, а они очень необходимы. Каждое психотическое расстройство, которое может возникать у пожилого человека, требует индивидуального подхода. Часто атипичные антипсихотические препараты рассматривают как класс неразличимых лекарственных препаратов, хотя они представляют собой абсолютно гетерогенную группу. Все атипичные препараты, по-видимому, имеют одинаковую эффективность, однако каждый, обладая собственными очень различающимися рецепторными профилями, будет больше, чем остальные, подходить для лечения конкретного расстройства. Это утверждение особенно справедливо при лечении расстройств у пациентов пожилого возраста, поскольку различные побочные эффекты ограничивают полезность препарата, которая зависит от патофизиологических процессов, лежащих в основе расстройства.


Вставка 3. Некоторые атипичные антипсихотические препараты

Клозапин плохо переносится лицами пожилого возраста: отмечается возрастное повышение риска развития агранулоцитоза; быстро подобрать дозу особенно трудно.

Рисперидон имеет наиболее убедительные доказательства эффективности в лечении поведенческих и психологических симптомов при демен-ции. Обычно хорошо переносится, хотя его рецепторный профиль все же свидетельствует о более выраженной тенденции вызывать побочные экстрапирамидные симптомы.

Благоприятные свойства оланзапина, проявляющиеся у пациентов пожилого возраста, таковы: он редко вызывает экстрапирамидные симптомы и эффективно влияет на продуктивную и негативную симптоматику. Вызывает озабоченность возможность антихолинергических эффектов.

Теоретически из всех атипичных антипсихотических препаратов кветиапин, по-видимому, реже других вызывает экстрапирамидные симптомы. Поэтому он должен быть препаратом выбора при болезни Паркинсона с психозом и при де-менции, ассоциированной с тельцами Леви.


ЛИТЕРАТУРА

Avorn, J., Monane, M., Everitt, D. E., et al (1994) Clinical assessment of extrapyramidal signs in nursing home patients given antipsychotic medication. Archives of Internal Medicine, 154, 1113-1117.

Ballard, C., Bannister, C., Graham, C., et al (1995) Associations of psychotic symptoms in dementia sufferers. British Journal of Psychiatry, 167, 537-540.

Beasley, C. M, Tollefson, G. D. & Iran, P. V. (1997) Efficacy of olanzapine: an overview of pivotal clinical trials. Journal of Clinical Psychiatry, 58 (suppl. 10), 7-12.

Bhana, N. & Spencer, C. M. (2000) Risperidone — a review of its use in the management of the behavioural and psychological symptoms of dementia. Drugs and Aging, 16, 451-471.

Byerly, M. J., Weber, M. Т., Brooks, D. L., et al (2001) Antipsychotic medications and the elderly: effects on cognition and implications for use. Drugs and Aging, 18, 45-61.

Chengappa, К .N. R., Baker, R. W., Kreinbrook, S. В., et al (1995) Clozapine use in female geriatric patients with psychosis. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 8, 12-15.

Committee on Safety of Medicines — Medicines Control Agency (1995) Cardiac arrhythmias with pimozide (Orap). Current Problems in Pharmacovigilance, 21, 1.

— (1999) Suspension of availability of sertindol (Serdolect). Current Problems in Pharmacovigilance, 25, 1.

De Deyn, P. P. & Katz, I. R. (2000) Control of aggression and agitation in patients with dementia: efficacy and safety of risperidone. International Journal of Geriatric Psychiatry, 15, S14-S22.

—, Rabheru, K., Rasmussen, A., et al (1999) A randomised trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioural symptoms of dementia. Neurology, 53, 946-955.

Dewey, R. B. & O'Suilleabhain, P. E. (2000) Treatment of drug-induced psychosis with quetiapine and clozapine in Parkinson's disease. Neurology, 55, 1753.

Folstein, M. R, Folstein, S. E. & McHugh, P. R. (1975) “Mini-Mental State”: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research, 12, 189-198.

Goetz, C. G., Blasucci, L. M. & Leurgan, S. (2000) Olanzapine and clozapine: comparative effects on motor function in hallucinating PD patients. Neurology, 55, 789-794.

Howanitz, E., Pardo, M., Smelson, D.A., et al (1999) The efficacy and safety of clozapine versus chlorpromazine in geriatric schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry, 60, 41-44.

Jeste, D. V., Caligiuri, M. P., Paulsen, J. S., et al (1995) Risk of tardive dyskinesia in older patients: a prospective longitudinal study of 266 outpatients. Archives of General Psychiatry, 52, 756-765.

—, Okamoto, A., Napolitano, J., et al (2000) Low incidence of tardive dyskinesia in elderly patients with dementia treated with risperidone. American Journal of Psychiatry, 157, 1150-1155.

Katz, I. R., Jeste, D. V., Mintzer, J. E., et al (1999) Comparison of risperidone and placebo for psychological and behavioural disturbances associated with dementia: a randomised double blind trial. Journal of Clinical Psychiatry, 60, 107-115.

Kelly, H. G., Fay, J. E. & Laverty, S. G. (1963) Thioridazine hydrochloride (Melleril): its effect on the electrocardiogram and a report of two fatalities with electrocardiographic abnormalities. Journal of the Canadian Medical Association, 89, 546-554.

Lanctot, K. L., Best, T. S., Mittmann, N., et al (1998) Efficacy and safety of neuroleptics in behavioural disorders associated with dementia. Journal of Clinical Psychiatry, 59, 550-561.

Madhusoodanan, S., Brenner, R., Suresh, P., et al (2000) Efficacy and tolerability in elderly patients with psychotic disorders: a prospective study. Annals of Clinical Psychiatry, 12, 11— 18.

Maixner, S. M., Mellow, A. M. & Tandon, R. (1999) The efficacy, safety and tolerability of antipsychotics in the elderly. Journal of Clinical Psychiatry, 60 (suppl. 8), 29-41.

McManus, D. Q., Arvanitis, L. A. & Kowalcyk, В. В. (1999) Quetiapine, a novel antipsychotic: experience in elderly patients with psychotic disorders. Journal of Clinical Psychiatry, 60, 292-298.

McShane, R., Keene, J., Gedling, K., et al (1997) Do neuroleptic drugs hasten cognitive decline in dementia? Prospective study with necropsy follow up. BMJ, 314, 266-270.

OHRMS (2001) Clinically Important QT Interval Prolongation with Three Antipsychotics. Pfizer Study 054. Bethesda, MD: Food and Drug Administration (http://www.fda.gov/ ohrms/ dockets/ac/).

Overall, J. E. & Gorham, D. R. (1962) The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychological Reports, 10, 799-812.

Reilly, J. G., Avis, S. A., Ferrier, I. N., et al (2000) QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet, 355, 1048-1052.

Reisberg, В., Borenstein, J., Salob, S. P., et al (1987) Behave-AD. Journal of Clinical Psychiatry, 48 (suppl.), 9-15.

Sajatovic, M., Jaskiw, G., Konicki, P. E., et al (1997) Outcome of clozapine therapy for elderly patients with refractory primary psychosis. International Journal of Geriatric Psychiatry, 12, 553-558.

—, Ramirez, L. R, Garver, D., et al (1998fl) Clozapine therapy for older veterans. Psychiatric Services, 49, 340-344.

—, Perez, D., Brescan, D., et al (1998b) Olanzapine therapy in elderly patients with schizophrenia. Psychopharmacology Bulletin, 34, 819-823.

Satterlee, W. G., Reams, S. G., Burns, P. R., et al (1995) A clinical update on olanzapine treatment in schizophrenia and in elderly Alzheimer's disease patients (abstract). Psychopharmacology Bulletin, 31, 534.

Schneider, L. S., Pollock, V. E. & Lyness, S. A. (1990) A meta-analysis of controlled trials of neuroleptic treatment in dementia. Journal of the American Geriatrics Society, 38, 553-563.

Schneider, L., Yeung, P., Sweitzer, D., et al (1999) Quetiapine may reduce hostility in patients with psychoses related to Alzheimer's disease. Schizophrenia Research, 36, 295-296.

Street, J. S., Clark, W. S., Gannon, K. S., et al (2000) Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities. Archives of General Psychiatry, 57, 968-976.

Sweet, R. A. & Pollock, B. G. (1998) New atypical antipsychotics. Drugs and Aging, 12, 115-127.

Tariot, P. N., Salzman, C, Yeung, P. P., et al (2000) Long-term use of quetiapine in elderly patients with psychotic disorders. Clinical Therapeutics, 22, 1068-1084.

Parkinson Study Group (1999) Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease. New England Journal of Medicine, 340, 757-763.

Verhaeverbeke, I. & Mets, T. (1997) Drug-induced orthostatic hypotension in the elderly: avoiding its onset. Drug Safety, 17, 105-118.

Wahlbeck, K., Cheine, M., Essali, A., et al (1999) Evidence of clozapine's effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. American Journal of Psychiatry, 156, 990-999.

ВОПРОСЫ С МНОЖЕСТВЕННЫМ ВЫБОРОМ

1. Типичные антипсихотические препараты:

а) блокируют дофаминовые В2-рецепторы;

б) имеют выраженное свойство вызывать побочные экстрапирамидные симптомы;

в) через два года их применения дают кумулятивный показатель развития поздней дискинезии у > 50% пациентов пожилого возраста;

г) усиливают секрецию пролактина;

д) приводят к снижению когнитивных функций у пациентов пожилого возраста с деменцией.

2. Атипичные антипсихотические препараты:

а) не имеют никаких преимуществ над типичными антипсихотическими препаратами в психиатрии позднего возраста;

б) включают клозапин, рисперидон, оланзапин и кве-тиапин, потому что они обладают более мощным антагонистическим действием на 5-НТ-рецепто-ры, чем на В2-рецепторы;

в) ассоциируются с относительно высоким риском развития побочных экстрапирамидных симптомов у пожилых;

г) как класс скорее всего (как минимум) так же эффективны, как и типичные антипсихотические препараты;

д) как класс, по-видимому, переносятся значительно хуже, чем типичные антипсихотические препараты.

3. Поздняя дискинезия:

а) чаще встречается у пациентов пожилого возраста;

б) у пациентов пожилого возраста связана только с применением высоких доз типичных антипсихотических препаратов;

в) состояние, которое легко излечивается;

г) легче предупреждается у пациентов пожилого возраста при применении атипичных антипсихотических препаратов;

д) лучше всего предупреждается благодаря ограничению длительности применения антипсихотических препаратов и назначению их по строго установленным показаниям.

4. На распределение антипсихотических веществ влияют такие свойства процесса старения:

а) снижение содержания протеинов в плазме крови, особенно альбумина;

б) недостаточность мозгового кровообращения;

в) абсолютное и относительное уменьшение объема жировой ткани;

г) недостаточность почечного кровотока;

д) уменьшение концентрации изофермента CYP1A2.

5. В отношении атипичных антипсихотических препаратов:

а) с возрастом повышается риск развития агрануло-цитоза при применении клозапина;

б) клозапин хорошо переносится пациентами пожилого возраста;

в) получены наиболее убедительные доказательства эффективности рисперидона в лечении поведенческих расстройств и психопатологической симптоматики при деменции;

г) оланзапин эффективен и хорошо переносится пациентами пожилого возраста, страдающими шизофренией;

д) теоретически кветиапин, по-видимому, реже других вызывает экстрапирамидные симптомы.

 

Ответы на вопросы с множественным выбором

1

2

3

4

5

аВ

аН

аВ

аВ

аВ

вВ

вН

вН

вВ

вВ

гВ

гВ

гВ

гВ

гВ

дв

дн

дв

дв

дв

Н —неверно.В — верно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2003. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.