Вып. 20, год 2003

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


American Journal of Psychiatry 2001; 158:1617–1622

Ускоряет ли добавление тиреоидного гормона начало действия трициклических антидепрессантов? обзор и метаанализ данных литературы

Lori L. Altshuler, M.D.; Michael Bauer, Ph.D., M.D.; Mark A. Frye, M.D.; Michael J. Gitlin, M.D.; 
Jim Mintz, M.D.; Martin P. Szuba, M.D.; Kristin L. Leight, M.A.; Peter C. Whybrow, M.D.
Адрес для корреспонденции: Dr. Altshuler, 300 UCLA Medical Plaza, Room 1544, Los Angeles, CA 90095-7057. 
E-mail: laltshuler@mednet.ucla.edu
Does Thyroid Supplementation Accelerate Tricyclic Antidepressant Response?
A Review and Meta-Analysis of the Literature
© 2001 American Psychiatric Association. Printed by permission

Цель. Замедленное начало терапевтической реакции на антидепрессанты остается основной проблемой в лечении депрессии. Чтобы ускорить реагирование на лечение, было предложено раннее добавление тиреоидного гормона к антидепрессантам как метод стимуляции. Чтобы выяснить, достаточно ли доказательств, подтверждающих эффективность добавления гормона щитовидной железы для ускорения излечения депрессии, авторы выполнили метаанализ данных литературы об использовании этого метода. 

Метод. Авторы проводили компьютерный поиск в Национальной медицинской библиотеке в базе данных MEDLINE и интенсивный ручной поиск всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивалась эффективность одновременного приема антидепрессанта и тиреоидного гормона, назначавшегося для ускорения клинической реакции у пациентов, страдавших депрессией без признаков терапевтической резистентности. 

Результаты. Было выявлено шесть исследований, в которых использовались трийодтиронин (Т3) и трициклический антидепрессант. В пяти из шести исследований установлено, что Т3 ускоряет клиническую реакцию на антидепрессант гораздо эффективнее, чем плацебо. Индекс суммарной взвешенной величины эффекта составил 0,58, а средний показатель эффекта имел высокую статистическую значимость. Кроме того, эффекты ускорения реакции на антидепрессант, обусловленного приемом Т3, были более заметными по мере увеличения доли женщин, участвующих в исследовании. 

Выводы. Результаты выполненного нами метаанализа подтверждают, что трийодтиронин эффективно ускоряет клиническую реакцию на антидепрессанты у пациентов, страдавших депрессией без признаков терапевтической резистентности. Кроме того, женщины, по-видимому, чаще, чем мужчины, получают пользу от такой комбинации препаратов.

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении депрессии фармакологическими препаратами, замедленное начало терапевтического действия антидепрессантов остается основной клинической проблемой. В течение первых двух–трех недель после начала лечения каким-либо из доступных в настоящее время антидепрессантов их благоприятное действие на настроение обычно не проявляется [1]. Данные, полученные на экспериментальных моделях (на животных) в исследованиях с использованием микродиализа и электрофизиологических методов, позволили глубже понять микробиологическую основу замедленного начала действия антидепрессантов [1]. Почти все современные лекарственные средства, включая трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы, а также литий, прямо или опосредованно усиливают передачу серотонина (5-НТ) в течение времени, соответствующего их замедленному терапевтическому действию [2]. Такое усиление передачи серотонина может быть опосредовано некоторыми механизмами, включая сенсибилизацию постсинаптических рецепторов к
5-НТ или десенсибилизацию пресинаптических ауторецепторов 5-НТ в области шва [1].

Высказывалось предположение о том, что средства, непосредственно влияющие на серотониновые рецепторные механизмы, могут в дальнейшем вызывать ускорение реакции на антидепрессанты. Один такой метод, а именно одновременный прием пиндолола (антагониста Я-адренергических и 5-НТ-рецепторов) и селективного ингибитора обратного захвата серотонина, по-видимому, обнадеживающий [3], хотя положительные результаты получены не во всех плацебо-контролируемых исследованиях [4–6]. Сообщалось о другом методе ускорения лечебного действия антидепрессантов, которое могло быть опосредовано усилением активности серотониновой системы коры [7, 8], — о комбинации тиреоидных гормонов и антидепрессантов. В конце 1960-х годов в исследовании с контрольной группой, проведенном Prange и коллегами [9], впервые сообщалось о непосредственном добавлении тиреоидного гормона для ускорения реакции на лечение антидепрессантом. С тех пор в литературе были описаны два типа исследований: 1) исследования методов ускорения действия антидепрессанта, в которых оценивали, ускоряет ли тиреоидный гормон, назначенный с самого начала вместе с антидепрессантом, время наступления реакции на антидепрессанты у больных депрессией; 2) исследования методов усиления действия антидепрессанта, в которых оценивали, может ли добавление к лечению тиреоидного гормона после наступления частичной или минимальной реакции на антидепрессант потенцировать терапевтическую реакцию. В течение последних двух десятилетий неоднократно оценивалась полезность подключения тиреоидного гормона для усиления частичной реакции либо при отсутствии реакции на антидепрессанты [10–15]; самые высокие положительные результаты получены в метаанализе, выполненном Aronson и коллегами [16]. Наоборот, потенциальная полезность тиреоидных гормонов как основного метода ускорения реакции на антидепрессанты, по-видимому, в литературе была забыта.

Несмотря на положительные результаты нескольких контролируемых испытаний, проведенных в начале 1970-х годов, после первоначального сообщения Prange и коллег [9] в последнее время уделялось мало внимания методу ускорения лечебной реакции на антидепрессант с помощью тиреоидного гормона. Насколько нам известно, в литературе нет сообщений о проведении метаанализа для изучения эффективности тиреоидного гормона, назначенного в дополнение к антидепрессанту для ускорения реакции на него. Цель этого обзора и метаанализа — определить, существуют ли данные, подтверждающие клиническую эффективность тиреоидного гормона в ускорении клинической реакции на антидепрессант при депрессии без признаков терапевтической резистентности.

Метод

Источники данных

Мы стремились найти все сообщения об исследованиях, проведенных с целью изучения результатов применения тиреоидных гормонов при лечении депрессии. Компьютерный поиск сообщений выполнялся в базе данных Национальной медицинской библиотеки MEDLINE за период с 1966 по март 2000 года, при этом использовались тематические заголовки “тиреоидный гормон”, “усиление”, “ускорение” и “депрессия”. Компьютерный поиск дополнялся интенсивным ручным поиском библиографии в сообщениях, выявленных в базе данных MEDLINE, и в обзорных статьях об использовании тиреоидных гормонов при лечении аффективных расстройств [17–30]. Никаких языковых ограничений не было.

 

Таблица 1. Характеристики и результаты шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследований одновременного назначения трийодтиронина (Т3) и трициклического антидепрессанта для ускорения лечебной реакции на антидепрессант у практически нелеченных пациентов

а Оценочная шкала депрессии (Гамильтона) [38], использовавшаяся для измерения клинических изменений.

б Суммарное положительное (+) или отрицательное (–) действие Т3 (статистически значимая разница во времени изменения средних показателей, полученных по Шкале депрессии Гамильтона, или по предоставленным данным, которые подтверждают статистическую достоверность этих данных).

Отбор исследований

Все выявленные статьи анализировались, а двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых испытуемых с нерезистентной депрессией лечили антидепрессантом и тиреоидным гормоном, отбирали для более углубленного изучения и метаанализа. В дальнейшем учитывались критерии включения: 1) дополнительное применение тиреоидного гормона в начале лечения антидепрессантом в исследованиях, оценивающих влияние тиреоидного гормона на скорость выздоровления практически нелеченных пациентов; 2) использование стандартизированной оценочной шкалы для оценки степени выраженности депрессии как величины результата. Критерии исключения были такими: 1) размер выборки — менее пяти испытуемых в какой-либо подгруппе; 2) добавление тиреоидного гормона через пять и более дней после начала лечения антидепрессантом; 3) оценка эффекта добавления тиреоидного гормона к лекарственным препаратам, назначаемым пациентам, которые не поддавались стандартному лечению депрессии. Из исследований с использованием групп, в которых применялись различные препараты, в метаанализ включались данные только о группах, в которых использовались тиреоидный гормон и плацебо. Из одного исследования, в котором было больше одной лечебной группы и использовались разные дозы тиреоидного гормона [31], в метаанализ включили данные только об одной группе; ее участники получали такую же дозу, как и участники большинства других исследований [31]. В том случае, если ранее публиковались предварительные результаты исследования, мы включали в метаанализ данные только окончательного варианта исследования.

Статистический анализ

Статистические методы для метаанализа соответствовали процедурам, описанным Hedges и Olkin [32]. На первом этапе рассчитывалась или оценивалась стандартная величина эффекта по каждому исследованию. Расчеты основывались на величинах эффекта, выражаемых в виде стандартизированной средней разности (d). Авторы двух исследований [9, 33] сообщали только о степени статистической значимости (например, р < 0,05). Что касается этого метаанализа, “нижняя” оценка d рассчитывалась путем определения наименьшей возможной средней разности, которая могла бы давать утвержденный уровень статистической значимости при данном количестве степеней свободы. Поскольку авторы одного исследования сообщали лишь о том, что полученные ими данные были статистически незначимыми [34], мы использовали в этом метаанализе рассчитанное значение d (разность), которое равно нулю. Хотя эти значения d, скорее всего, рассчитаны довольно консервативно и поэтому в некоторой степени уменьшают суммарную величину эффекта, использование этих конструктов несколько уменьшает вариабельность результатов исследований. Чистое влияние на процедуру тестирования суммарной статистической значимости, по-видимому, невелико.

После того как оценки стандартных (нормализованных) величин эффекта были сгруппированы, на следующем этапе, используя статистический критерий Q, описанный Hedges и Olkin, формально проверяли гетерогенность величин эффектов, полученных во всех исследованиях [32, с. 122]. Поскольку Q-критерий гомогенности был статистически незначимым (р < 0,05, см. Результаты), рассчитывались оценка и критерий статистической значимости суммарной взвешенной величины эффекта. Линейная связь между величиной эффекта и количеством (в %) испытуемых женщин в исследовании анализировалась так, как описывали Hedges и Olkin [32, с. 173]. Они же приводят результаты моделирования, свидетельствующие о том, что эти процедуры приемлемы для статистического анализа данных, полученных в небольшом количестве исследований (шесть) и в некрупных выборках (10 испытуемых).

Результаты

Обзор плацебо-контролируемых исследований

Были выявлены семь двойных слепых плацебо-контролируемых исследований: пять с помощью базы данных MEDLINE [9, 31, 33–35] и два в процессе ручного поиска [36, 37]. Исследование, проведенное Steiner и коллегами [37], было исключено из метаанализа, поскольку в каждой лечебной подгруппе было лишь по четыре испытуемых, при этом все они были женщинами, у которых проводившееся перед госпитализацией амбулаторное лечение оказалось безуспешным.

Таким образом, критериям включения в метаанализ соответствовали шесть исследований, в которых участвовало 125 испытуемых. В табл. 1 приведены сведения об этих исследованиях, включая численность групп, дозу и день назначения тиреоидного гормона в дополнение к лечению антидепрессантом, общий результат ускорения действия антидепрессанта (например, статистические данные подтверждают эффект, или авторы сообщают о значимом положительном влиянии трийодтиронина на реакцию на антидепрессант). При выполнении обзора установлено, что все исследования проводились с использованием одного и того же тиреоидного гормона трийодтиронина (Т3) (доза 20–25 µг/день в пяти исследованиях и 25–62,5 µг/день — в одном) и трициклического антидепрессанта (имипрамин в пяти исследованиях и амитриптили — в одном; доза трициклического антидепрессанта 100–200 мг/день). Во всех исследованиях в качестве основного инструмента для количественной оценки результата лечения использовалась Оценочная шкала депрессии Гамильтона [38]. Время добавления трийодтиронина к антидепрессанту колебалось в пределах от одного дня лечения [31, 34, 35] до пяти дней в исследованиях, проведенных Prange и коллегами [9], а также Wilson и коллегами [33].

Обзор исследований

В пяти из шести двойных слепых исследований, включенных в этот анализ, установлено, что трийодтиронин ускоряет реакцию на лечение антидепрессантом достоверно эффективнее, чем плацебо (табл. 1 и 2).

Prange и коллеги [9] сообщали о том, что в группе из 20 пациентов, страдавших циркулярной депрессией и получавших имипрамин в комбинации с трийодтиронином, состояние значимо улучшилось на 10-й день лечения трициклическим антидепрессантом (через пять дней после добавления трийодтиронина) по сравнению с группой, участники которой принимали имипрамин в сочетании с плацебо. В группе пациентов, принимавших трийодтиронин, в среднем через 11 дней после его назначения средний показатель по Оценочной шкале депрессии Гамильтона снизился на 50% по сравнению с исходным средним показателем. Для достижения такого же положительного результата в группе пациентов, принимавших плацебо, понадобилось в среднем 22 дня.
В группе пациентов, принимавших трийодтиронин, по Шкале депрессии Гамильтона получен показатель восемь баллов и меньше в среднем через 17,4 дня (СО = 9,7), тогда как в группе принимавших плацебо — в среднем через 24,8 дня (СО = 6,2).

В проведенном Wilson и коллегами [33] исследовании с участием 20 пациентов, страдавших нециркулярной депрессией, состояние тех, кто получал трийодтиронин, существенно улучшилось по сравнению с участниками группы, получавшими плацебо, о чем свидетельствовало среднее групповое изменение показателя Шкалы депрессии Гамильтона на 50% через два дня после начала комбинированного лечения. Значимые различия в оценках между двумя группами сохранялись с седьмого по 16-й день. Статистически значимые различия между группами исчезали начиная с 17-го дня до конца исследования (28-й день). Шесть испытуемых (четверо в группе принимавших трийодтиронин, двое из группы принимавших плацебо) прекратили лечение, прежде чем были сделаны выводы, поскольку их клиническое состояние улучшилось настолько, что они были выписаны из больницы.

В исследовании, в котором участвовали больные депрессией с нормальной функцией щитовидной железы, Coppen и коллеги [34] установили, что средний показатель по Шкале депрессии Гамильтона в группе принимавших трийодтиронин женщин (N = 3) снизился с 22,3 (СО = 2,3) в нулевой день испытания до 0,0 (СО = 0,0) на 28-й день. В группе принимавших трийодтиронин мужчин (N = 4) средний показатель уменьшился с 18,5 (СО = 1,0) в нулевой день до 4,5 (СО = 0,6) на 28-й день. Средний показатель для группы женщин, принимавших плацебо (N = 5), снизился с 21,0 (СО = 0,8) в нулевой день до 12,6 (СО = 3,7) на 28-й день. В группе мужчин, принимавших плацебо (N = 3), средний показатель снизился с 22,0 (СО = 1,5) в нулевой день до 2,7 (СО = 1,5) на 28-й день. Хотя мужчины лучше, чем женщины, поддавались лечению одним лишь имипрамином, в группе женщин, принимавших имипрамин плюс трийодтиронин, показатели по Шкале депрессии Гамильтона были гораздо ниже; кроме того, женщины реагировали на лечение раньше, чем мужчины аналогичной лечебной группы. В общем в группе пациентов, получавших имипрамин и трийодтиронин, состояние улучшалось гораздо заметнее, чем у принимавших имипрамин и плацебо.

В двойном слепом исследовании больным депрессией с нормальной функцией щитовидной железы Feigner и коллеги [35] в течение 22 дней назначали имипрамин плюс либо плацебо, либо трийодтиронин. Оценки признаков ремиссии, полученные по Оценочной шкале депрессии Гамильтона у пациентов, принимавших трийодтиронин, и у тех, кто принимал плацебо, достоверно не различались до 22-го дня оценки (состояние пациентов оценивалось в первый день, а затем через каждые три дня).

Wheatley [31] сравнивал результаты лечения в группах больных депрессией с нормальной функцией щитовидной железы; участники одной группы принимали амитриптилин плюс плацебо, другой — амитриптилин плюс трийодтиронин в двух дозах (20 и 40 µг/день).
В табл. 1 кратко приводятся данные только для группы, участники которой получали трийодтиронин по 20 µг/день, и для группы пациентов, принимавших плацебо. Первоначальные показатели по Оценочной шкале депрессии Гамильтона были следующие (стандартные отклонения не приводились): 26,0 в группе пациентов, которые получали трийодтиронин в дозе 40 µг/день (N = 22), 23,3 в группе пациентов, которые принимали трийодтиронин в дозе 20 µг/день (N = 13), и 27,1 у пациентов, получавших плацебо (N = 17). К 14-му дню средний показатель по Оценочной шкале депрессии Гамильтона составил 6,8 для группы пациентов, принимавших трийодтиронин в дозе по 40 µг/день, и 10,1 для группы пациентов, получавших трийодтиронин в дозе 20 µг/день. Состояние пациентов обеих групп, принимавших трийодтиронин, существенно улучшилось по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо; у последних на 14-й день средний показатель по Оценочной шкале депрессии Гамильтона составил 14,6. В группах пациентов, принимавших трийодтиронин, женщины реагировали на антидепрессант быстрее, чем мужчины; это различие было очевидным на третий день комбинированного лечения.

Наконец, Wilson и колеги [36] изучали влияние повышения доз трийодтиронина как в сочетании с имипрамином, так и без него у практически нелеченных женщин, страдающих униполярной депрессией, с нормальной функцией щитовидной железы. Дозы активного трийодтиронина повышались до 50 µг/день на пятый день и до 62,5 µг/день на седьмой день и отменялись на 12-й день. Показатели по Оценочной шкале депрессии Гамильтона на седьмой и девятый день свидетельствовали о том, что группы пациентов, принимавших имипрамин и трийодтиронин, достоверно лучше реагировали на антидепрессант, чем участники группы, получавшие имипрамин и плацебо. В обеих группах пациентов, принимавших трийодтиронин (с имипрамином и без него), состояние ухудшалось на девятый и 12-й день после повышения дозы трийодтиронина. Авторы утверждали, что тиреоидный гормон в более высоких дозах оказывает токсическое действие. В группе пациентов, принимавших трийодтиронин с имипрамином, отмечалось существенное улучшение на девятый день, а в группе получавших имипрамин и плацебо — на 20-й.

Метаанализ

В табл. 2 приведены расчетные величины эффектов и количество (в %) испытуемых женщин для каждого из шести исследований, включенных в метаанализ. Q-критерий гомогенности был статистически незначимым (c= 8,14, df = 5, р = 0,15); это свидетельствовало о том, что расчет суммарного эффекта был возможен. Индекс суммарной взвешенной величины эффекта (d) составил 0,58 (стандартная расчетная ошибка — 0,19); 95%-ные доверительные интервалы для этого значения колебались в пределах от 0, 21 (“малый”) до 0,94 (“большой”) при использовании характеристик этих значений в соответствии с процедурами, описанными Cohen [39]. Средний эффект был высокозначимым (z = 3,10, p = 0,002). Как показано на рис. 1, индексы величины эффекта повышаются четко линейно, поскольку количество испытуемых женщин (в %) в исследовании возрастало с самого малого (53%) до максимального (100%). Результат взвешенного линейно-регрессионного анализа связи был статистически значимым (c2 = 4,17, df = 1, р = 0,04), подтверждая визуальное впечатление, что эффекты ускорения реакции на антидепрессант благодаря трийодтиронину становятся более заметными по мере повышения процента женщин, участвующих в исследовании.

Таблица 2. Величина эффекта и количество (в %) испытуемых женщин в каждом из шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых одновременно назначали трийодтиронин и трициклический антидепрессант для ускорения лечебного эффекта антидепрессанта у практически нелеченных пациентов

a 95%-й ДИ = 0,21–0,94 (z = 3,10, p < 0,002).

Рисунок 1. Величина эффекта в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях одновременного назначения трийодтиронина и трициклического антидепрессанта для ускорения лечебного эффекта антидепрессанта у практически нелеченных пациентов в зависимости от количества (в %) участвующих в исследовании женщина

а r = 0,76, суммарное N = 125. Результаты взвешенного линейно-регрессионного анализа связи были статистически значимыми (c2 = 4,17, df = 1, р = 0,04).

Обсуждение

Результаты этого метаанализа подтверждают то, что лечебное действие антидепрессантов ускоряется при добавлении трийодтиронина вскоре после начала их приема. В пяти из шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в период между 1969 и 1974 годами, установлено, что добавление трийодтиронина оказывало статистически значимое действие на скорость начала реакции на лечение по сравнению с действием плацебо. Трийодтиронин в дозах 20–25 µг в день хорошо переносился пациентами, и это позволило предположить, что добавление трийодтиронина вполне приемлемо для ускорения терапевтической реакции на антидепрессант.

Кроме того, результаты этого метаанализа показали, что женщины чаще, чем мужчины, получают пользу от лечения с добавлением трийодтиронина. У них чаще, чем у мужчин, отмечается клиническое и субклиническое нарушение функций щитовидной железы [40]. Реакция на лечение антидепрессантами может нарушаться у пациентов с явным и субклиническим гипотиреозом [41]. Этим можно объяснить, почему женщины лучше, чем мужчины, реагировали на добавление трийодтиронина, именно потому, что в некоторых исследованиях, включенных в этот метаанализ, функции щитовидной железы не учитывались. Однако результаты недавно проведенного исследования с применением ЭСТ свидетельствуют о том, что трийодтиронин может оказывать благоприятное действие и на мужчин [42]. В этом двойном слепом исследовании мужчинам, страдающим тяжелым (большим) депрессивным расстройством, методом случайного распределения назначали либо трийодтиронин (50 µг/день), либо плацебо на ночь перед каждым сеансом ЭСТ. Пациентам, получавшим трийодтиронин, для улучшения состояния требовалось лишь восемь сеансов ЭСТ, тогда как получавшим плацебо плюс ЭСТ — 12 (р < 0,001).

Как можно объяснить эффекты ускорения гормонами щитовидной железы терапевтической реакции у пациентов? В исследованиях по изучению взаимосвязи между гормонами щитовидной железы и нейромедиаторами основное внимание уделялось норадренергической и серотониновой системам. В исследованиях, в которых оценивалась тиреоидно-серотониновая система, использовавшиеся гормоны щитовидной железы у животных с экспериментальным гипотиреозом и с нормальными функциями щитовидной железы вызывали повышение концентрации 5-НТ в коре головного мозга и десенсибилизацию аутоингибиторных 5-НТ-рецепторов в области шва, приводя к растормаживанию высвобождения 5-НТ в коре и гиппокампе [43, 44]. В недавно проведенном исследовании Gur и коллеги [45] на основании данных микродиализа in vivo установили потерю чувствительности аутоингибиторных 5-НТ-рецепторов, опосредуемую трийодтиронином. В последнем исследовании после введения трийодтиронина или комбинации трийодтиронина и кломипрамина гораздо медленнее уменьшалось высвобождение серотонина в гиппокампе и коре, что должно было происходить у крыс с нормальными функциями щитовидной железы после использования агониста 5-НТ-рецепторов [45]. Полученные результаты указывают на то, что применение гормонов щитовидной железы способствует снижению активности аутоингибиторных 5-НТ-рецепторов, а следовательно, увеличению высвобождения коркового серотонина. Таким образом он может оказывать действия, аналогичные действиям пиндолола, антагониста 5-НТ-рецепторов, который при добавлении к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина облегчает высвобождение серотонина [3]. Дополнительные данные о взаимодействии тиреоидных гормонов и серотониновой системы получены в исследованиях, в которых у пациентов с гипотиреозом было наглядно продемонстрировано резкое уменьшение образования кортизола и пролактина в ответ на введение d-фенфлурамина, агониста 5-НТ [46, 47]. Такая реакция в ответ на стимуляцию d-фенфлурамином, нормализующаяся благодаря заместительной терапии гормоном щитовидной железы, свидетельствует о сниженной функции 5-НТ в структурах центральной нервной системы при гипотиреозе [47]. Кроме того, гормоны щитовидной железы, по-видимому, выполняют важную роль в регулировании деятельности центральной норадренергической системы, и ее влияние на эту систему также может усиливать эффект ускорения реакции на лечение антидепрессантами. Последние данные указывают на то, что трийодтиронин может действовать как сотрансмиттер норадреналина в адренергических структурах нервной системы [48]. Из гормонов щитовидной железы, вероятно, трийодтиронин — благодаря более быстрому началу его действия — основной кандидат среди средств, применяемых для ускорения реакции у пациентов на антидепрессант. У лиц, страдающих острой депрессией, изучалась эффективность тироксина (Т4) только как средства, усиливающего реакцию на антидепрессант. Фармакокинетические свойства Т4, например продолжительный период полувыведения и действие в качестве прогормона, не вселяют надежду на его способность ускорять реакцию на антидепрессант. В одном исследовании у больных, страдавших депрессией и принимавших Т4 для усиления реакции на антидепрессант, ремиссия наступала только в период между пятой и восьмой неделями после начала лечения [15].

Мы не выявили опубликованных исследований, в которых бы изучался такой вопроса: какой должна быть оптимальная продолжительность приема трийодтиронина для успешного ускорения реакции на антидепрессанты. В трех из описанных здесь исследований трийодтиронин отменяли через 12 [36] или 14 [34] дней лечения или в период между 19-м и 28-м днями лечения [9]. Во всех трех исследованиях большинство пациентов с положительной первоначальной реакцией на антидепрессант чувствовали себя хорошо и после отмены трийодтиронина. Исследователи пришли к выводу, что трийодтиронин может оказывать наиболее выраженное терапевтическое действие в течение первой недели его приема [36]. Целесообразно назначать этот препарат как минимум до достижения устойчивой ремиссии.

Трийодтиронин обычно хорошо переносится [19]. Вызывает озабоченность возможная связь между употреблением гормонов щитовидной железы и риском развития остеопороза. Насколько нам известно, отсутствуют данные о том, влияет ли длительный прием трийодтиронина на плотность минералов в костях у пациентов с расстройствами настроения. Однако у женщин, страдающих этим заболеванием, лечение тироксином (Т4) в дозах, превышающих физиологические, в течение года и дольше, по-видимому, существенно не влияет на плотность минералов в костях перед наступлением менопаузы и после нее [49, 50].

Исследования, включенные в этот метаанализ, проводились более 25 лет назад и поэтому имеют некоторые методологические ограничения, которые не позволяют надлежащим образом интерпретировать полученные данные. Во-первых, все эти исследования проводились с участием относительно небольшого количества пациентов, контрольные группы соответствующим образом не подбирались по полу, возрасту и другим клиническим характеристикам (например, продолжительность или степень тяжести депрессивного эпизода). Во-вторых, в исследованиях перед началом лечения у пациентов не проверяли функцию щитовидной железы, а сверхчувствительные анализы для определения концентрации тиреоидстимулирующего гормона (вероятно, наиболее чувствительного маркера при дисфункции щитовидной железы) не были доступны в период проведения этих исследований. В-третьих, в этих испытаниях участвовали пациенты с разными формами депрессии, поскольку отсутствовали современные операциональные диагностические критерии депрессии; поэтому выборки, возможно, были негомогенными. С другой стороны, следует подчеркнуть, что эти исследования были однородными относительно типа назначаемого антидепрессанта (во всех исследованиях применялись трициклические антидепрессанты, в пяти из шести — имипрамин), доз трийодтиронина, а также оценочной шкалы, использовавшейся для количественной оценки клинического результата (Шкала депрессии Гамильтона). В-четвертых, общая доза антидепрессантов была низкой (100–200 мг/день), возможно, ниже, чем в настоящее время назначается при лечении депрессивного расстройства только трициклическим антидепрессантом.

Поскольку качество исследований, включенных в этот метаанализ, недостаточное, нельзя сделать окончательные выводы об эффективности трийодтиронина как ускорителя реакции на антидепрессант. Однако результаты этого метаанализа, на удивление, положительные, и проведение дальнейших исследований позволит оценить эффективность трийодтиронина как средства ускорения реакции на некоторые более новые антидепрессанты. В исследованиях по изучению влияния трийодтиронина на ускорение реакции на лечение использовались трициклические антидепрессанты. Насколько нам известно, не проведено ни одного двойного слепого исследования, в котором бы оценивалась роль гормона щитовидной железы в ускорении реакции на лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или другими новыми антидепрессантами. Таким образом, следует проверить возможность обобщить эти данные на способность трийодтиронина ускорять у пациентов реакцию на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или на другие нетрициклические антидепрессанты.

Особенно необходимы исследования по оценке роли трийодтиронина в ускорении реакции на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Дальнейшие исследования могут также прояснить, оказывает ли трийодтиронин специфическое для пола действие на ускорение реакции на антидепрессанты. Любое лекарственное средство, которое вызывает мало побочных эффектов и сокращает время до начала реакции на антидепрессант (уменьшая тем самым продолжительность функциональных нарушений у пациентов), будет полезным пополнением к арсеналу фармакотерапевтических средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Blier P, de Montigny C: Current advances and trends in the treatment of depression. Trends Pharmacol Sci 1994; 15:220–226.

2. Blier P, de Montigny C, Chaput Y: Modifications of the serotonin system by antidepressant treatments: implications for the therapeutic response in major depression. J Clin Psychopharmacol 1987; 7(suppl):24S–35S.

3. Artigas F, Perez V, Alvarez E: Pindolol induces a rapid improvement of depressed patients treated with serotonin reuptake inhibitors. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:248–251.

4. Perez V, Gilaberte I, Faries D, Alvarez E, Artigas F: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pindolol in combination with fluoxetine antidepressant treatment. Lancet 1997; 349:1594–1597.

5. Bordet R, Thomas P, Dupuis B: Effect of pindolol on onset of action of paroxetine in the treatment of major depression: intermediate analysis of a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1998; 155:1346–1351.

6. Berman RM, Anand A, Cappiello A, Miller HL, Hu XS, Oren DA, Charney DS: The use of pindolol with fluoxetine in the treatment of major depression: final results from a double-blind, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry 1999; 45:1170–1177.

7. Henley WN, Koehnle TJ: Thyroid hormones and the treatment of depression: an examination of basic hormonal actions in the mature mammalian brain. Synapse 1997; 27:36–44.

8. Bauer M, Whybrow PC: Thyroid hormone, brain, and behavior, in Hormones, Brain and Behavior. Edited by Pfaff D, Arnold A, Etgen A, Fahrbach S, Rubin R. San Diego, Academic Press (in press).

9. Prange AJ Jr, Wilson IC, Rabon AM, Lipton MA: Enhancement of imipramine antidepressant activity by thyroid hormone. Am J Psychiatry 1969; 126:457–469.

10. Garbutt J, Malekpour B, Brunswick D, Jonnalagadda MR, Jolliff L, Podolak R, Wilson I, Prange AJ Jr: Effects of triiodothyronine on drug levels and cardiac function in depressed patients treated with imipramine. Am J Psychiatry 1979; 136:980–982.

11. Goodwin FK, Prange AJ Jr, Post RM, Muscettola G, Lipton MA: Potentiation of antidepressant effects by L-triiodothyronine in tricyclic nonresponders. Am J Psychiatry 1982; 139:34–38.

12. Gitlin MJ, Weiner H, Fairbanks L, Hershman JM, Friedfeld N: Failure of T3 to potentiate tricyclic antidepressant response. J Affect Disord 1987; 13:267–272.

13. Joffe RT, Singer W, Levitt AJ, MacDonald C: A placebo-controlled comparison of lithium and triiodothyronine augmentation of tricyclic antidepressants in unipolar refractory depression. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:387–393.

14. Birkenhaeger TK, Vegt M, Nolen WA: An open study of triiodothyronine augmentation of tricyclic antidepressants in inpatients with refractory depression. Pharmacopsychiatry 1997; 30:23–26.

15. Bauer M, Hellweg R, Grдf KJ, Baumgartner A: Treatment of refractory depression with high-dose thyroxine. Neuropsychopharmacology 1998; 18:444–455.

16. Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor D: Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:842–848.

17. Bauer MS, Whybrow PC: Thyroid hormones and the central nervous system in affective illness: interactions that may have clinical significance. Integrative Psychiatry 1988; 6:75–100.

18. Stein D, Avni J: Thyroid hormones in the treatment of affective disorders. Acta Psychiatr Scand 1988; 77:623–636.

19. Joffe RT, Sokolov STH: Thyroid hormones, the brain, and affective disorders. Crit Rev Neurobiol 1994; 8:45–63.

20. Whybrow PC: The therapeutic use of triiodothyronine and high dose thyroxine in psychiatric disorder. Acta Med Austriaca 1994; 21:47–52.

21. Prange AJ: Novel uses of thyroid hormones in patients with affective disorders. Thyroid 1996; 6:537–543.

22. Musselman DL, Nemeroff CB: Depression and endocrine disorders: focus on the thyroid and adrenal system. Br J Psychiatry Suppl 1996; 30:123–128.

23. Esposito S, Prange AJ Jr, Golden RN: The thyroid axis and mood disorders: overview and future prospects. Psychopharmacol Bull 1997; 33:205–217.

24. Lasser RA, Baldessarini RJ: Thyroid hormones in depressive disorders: a reappraisal of clinical utility. Harv Rev Psychiatry 1997; 4:291–305.

25. Hendrick V, Altshuler L, Whybrow P: Psychoneuroendocrinology of mood disorders: the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Psychiatr Clin North Am 1998; 21:277–292.

26. Jackson IM: The thyroid axis and depression. Thyroid 1998; 8:951–956.

27. Joffe RT: The use of thyroid supplements to augment antidepressant medication. J Clin Psychiatry 1998; 59(suppl 5):26–29.

28. Kirkegaard C, Faber J: The role of thyroid hormones in depression. Eur J Endocrinol 1998; 138:1–9.

29. Baumgartner A: Thyroxine and the treatment of affective disorders: an overview of the results of basic and clinical research. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3:149–165.

30. Sullivan GM, Gorman JM: The use of thyroid hormones in mood disorders. Psychiatr Annals 2000; 30:129–136.

31. Wheatley D: Potentiation of amitriptyline by thyroid hormone. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:229–233.

32. Hedges LV, Olkin I: Statistical Methods for Meta-Analysis. San Diego, Academic Press, 1985.

33. Wilson IC, Prange AJ, McClane TK, Rabon AM, Lipton M: Thyroid-hormone enhancement of imipramine in nonretarded depressions. N Engl J Med 1970; 282:1063–1067.

34. Coppen A, Whybrow P, Noguera R, Maggs R, Prange AJ Jr: The comparative antidepressant value of L-tryptophan and imipramine with and without attempted potentiation by liothyronine. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:234–241.

35. Feighner JP, King LJ, Schuckit MA, Croughan J, Briscoe W: Hormonal potentiation of imipramine and ECT in primary depression. Am J Psychiatry 1972; 128:1230–1238.

36. Wilson IC, Prange AJ Jr, Lara PP: L-Triiodothyronine alone and with imipramine in the treatment of depressed women, in The Thyroid Axis, Drugs, and Behavior. Edited by Prange AJ Jr. New York, Raven Press, 1974, pp 49–62.

37. Steiner M, Radwan M, Elizur A, Blum I, Atsmon A, Davidson S: Failure of L-triiodothyronine (T3) to potentiate tricyclic antidepressant response. Curr Ther Res Clin Exp 1978; 23:655–659.

38. Hamilton M: A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23:56–62.

39. Cohen SS: Practical Statistics. London, Edward Arnold, 1988.

40. Whybrow PC: Sex differences in thyroid axis function: relevance to affective disorder and its treatment. Depression 1995; 3:33–42.

41. Haggerty JJ Jr, Stern RA, Mason GA, Beckwith J, Morey CE, Prange AJ Jr: Subclinical hypothyroidism: a modifiable risk factor for depression? Am J Psychiatry 1993; 150:508–510.

42. Stern RA, Nevels CT, Shelhorse ME, Prohaska ML, Mason GA, Prange AJ Jr: Antidepressant and memory effects of combined thyroid hormone treatment and electroconvulsive therapy: preliminary findings. Biol Psychiatry 1991; 30:623–627.

43. Heal DJ, Smith SL: The effects of acute and repeated administration of T3 to mice on 5-HT1 and 5-HT2 function in the brain and its influence on the actions of repeated electroconvulsive shock. Neuropharmacology 1988; 27:1239–1248.

44. Sandrini M, Vitale G, Vergoni AV, Ottani A, Bertolini A: Effect of acute and chronic treatment with triiodothyronine on serotonin levels and serotonergic receptor subtypes in the rat brain. Life Sci 1996; 58:1551–1559.

45. Gur E, Lerer B, Newman ME: Chronic clomipramine and triiodothyronine increase serotonin levels in rat frontal cortex in vivo: relationship to serotonin autoreceptor activity. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288:81–87.

46. Cleare AJ, McGregor A, O’Keane V: Neuroendocrine evidence for an association between hypothyroidism, reduced central 5-HT activity and depression. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43:713–719.

47. Cleare AJ, McGregor A, Chambers SM, Dawling S, O’Keane V: Thyroxine replacement increases central 5-hydroxytryptamine activity and reduces depressive symptoms in hypothyroidism. Neuroendocrinology 1996; 64:65–69.

48. Gordon JT, Kaminski DM, Rozanov CB, Dratman MB: Evidence that 3,3,5-triiodothyronine is concentrated in and delivered from the locus coeruleus to its noradrenergic targets via anterograde axonal transport. Neuroscience 1999; 93:943–954.

49. Gyulai L, Whybrow PC, Jaggi J, Bauer MS, Younkin S, Rubin L, Attie M: Bone mineral density and L-thyroxine treatment in rapidly cycling bipolar disorder. Biol Psychiatry 1997; 41:503–506.

50. Gyulai L, Bauer M, Garcia-Espana F, Hierholzer J, Baumgartner A, Berghцfer A, Whybrow PC: Bone mineral density in pre- and post-menopausal women with affective disorder treated with long-term L-thyroxine augmentation. J Affect Disord (in press).


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2004. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.