Вып. 20, год 2003

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

МЕТОДОЛОГИЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБРАЗОВАНИЕ


American Journal of Psychiatry 2001; 158:848–856

Механизмы сочетанного действия факторов риска. факторы-медиаторы и факторы-модераторы, а также независимые, перекрывающиеся и представляющие факторы риска

Helena Chmura Kraemer, Ph.D.; Eric Stice, Ph.D.; Alan Kazdin, Ph.D.; David Offord, M.D.; David Kupfer, M.D.
Адрес для корреспонденции: Dr. Kraemer, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, 401 Quarry Rd., Stanford University Medical Center, Stanford, CA 94305. E-mail: hck@leland.stanford.edu
How Do Risk Factors Work Together? Mediators, Moderators, and Independent, Overlapping, and Proxy Risk Factors
© 2001 The American Psychiatric Association.
Printed by permission

Цель. Предпринятые авторами усилия по разработке методологической основы для изучения сочетанного действия факторов риска были мотивированы наличием потребности в более совершенных методах, необходимых для углубления понимания этиологии многих состояний, таких как психические расстройства, которые предположительно являются результатом воздействия сложных сочетаний различных причинных факторов. 

Метод. Использовалось сочетание методов психологии, эпидемиологии, клинических испытаний и фундаментальных наук. 

Результаты. Авторы предложили концептуальные и операциональные определения пяти различных значимых с клинической точки зрения схем, посредством которых два фактора риска могут совместно воздействовать на результат (развитие расстройства): как факторы-медиаторы (mediators), факторы-модераторы (moderators), а также как независимые (independent), перекрывающиеся (overlapping) и представляющие (proxy) факторы риска. 

Выводы. Классификация предполагаемых факторов риска на пять типов в соответствии с вышеуказанными качественно различающимися между собой схемами действия может помочь не только выявить лиц, относящихся к группе повышенного риска и нуждающихся в профилактических вмешательствах, но и определить характер таких вмешательств. Предлагаемые методы могут также способствовать преодолению разрыва между теорией, фундаментальными науками и клиническими исследованиями, с одной стороны, и практическими выводами, применимыми в клинической деятельности и при разработке политики в соответствующей области, — с другой. Это позволит обеспечить раннюю диагностику расстройств и проведение высокоэффективных профилактических и лечебных вмешательств.

Расстройства, которые сегодня вызывают наибольшую озабоченность медицинских работников, исследователей и разработчиков политики, в частности в сфере психиатрии, чаще всего являются сложными по своей природе. Они в большинстве своем имеют не один причинный фактор, а целую цепочку или даже множество цепочек таких факторов, каждая из которых может включать в себя генетические, средовые, социальные и биологические факторы риска. Действие ни одного из этих факторов риска не может быть полностью уяснено, если он рассматривается изолированно от других. До сих пор разработке валидных методологических инструментов, которые позволяли бы ученым, работающим в области клинических исследований, и врачам получать соответствующую информацию, уделялось недостаточно внимания. Между тем понимание механизма сочетанного действия факторов риска имеет большое значение практически на всех участках подобной деятельности, будь то процесс принятия решения о том или ином вмешательстве или же вопросы научно-исследовательского характера, например о роли генетических или визуализирующих методов в прогнозировании развития расстройства.

Таким образом, как бы ни было важно изучение отдельных факторов риска, с их исследования, как правило, только начинается процесс полного выявления причин большинства расстройств. Регистрация новых и новых выявленных факторов риска, а также их подсчет или количественная оценка мало что дают для углубления понимания этиологических механизмов или для определения оптимального момента, когда лучше производить вмешательства (и какие именно) по профилактике или лечению психических расстройств. Дорогостоящие и трудоемкие рандомизированные клинические испытания по изучению факторов риска нередко дают разочаровывающие результаты. Много времени и сил затрачивается на бесплодные и нередко уводящие в сторону дискуссии об относительном значении “унаследованных” и “приобретенных” (“nature” versus “nurture”) факторов риска. Медицинские журналы и средства массовой информации то и дело публикуют материалы об обнаружении новых факторов риска, причем такие сообщения часто противоречат одно другому, порождая неверные и неясные представления у врачей и ученых-исследователей (а также в широких кругах населения и у работников директивных органов) и обещая новые успехи медицины. Однако внушаемые подобными публикациями надежды, как правило, не оправдываются.

Существующая путаница возникает во многом из-за неточного использования специальных терминов в исследованиях факторов риска [1; 2]. Это касается таких терминов, как “риск” (вероятность некоего результата, или исхода), “коррелят” (показатель, некоторым образом ассоциирующийся с этим исходом), “фактор риска” (коррелят, который, как свидетельствуют полученные данные, предшествует данному исходу) и “причинный фактор риска” (фактор риска, при изменении которого изменяется исход). Поскольку в поперечных (одномоментных) исследованиях [3] изучается так много факторов, требование терминологической точности при обсуждении полученных результатов [1; 2; 4] привело бы к исключению из рассмотрения многих факторов, которые являются коррелятами, признаками и симптомами, сопутствующими обстоятельствами или даже последствиями расстройства, не будучи при этом факторами риска (тем более причинными). Тем не менее для любого из расстройств все еще осталось бы множество факторов риска, играющих очень разные роли в этиологии различных расстройств.

Некоторые из этих ролей, в частности роль факторов-медиаторов (промежуточных переменных) или факторов-модераторов (модификаторов эффекта), уже изучались в психологии [5–9] и эпидемиологии [10; 11]. Налицо большое количество терминов, часто определяемых таким образом, что их невозможно операционализировать, и принятие допущения о наличии знаний (например, о причинно-следственных отношениях), которые на самом деле, как правило, отсутствуют. Наконец, как исходу, так и предикторам часто приписываются свойства (например, многомерное нормальное распределение), которые редко изучаются в рамках исследований, посвященных факторам риска. Хотя обсуждение этих вопросов в научных кругах не завершено, выработанные в ходе дискуссий положения составляют концептуальную основу настоящей работы.

Чтобы дать некоторое представление о специфике проблемы, рассмотрим следующие положения. “Промежуточный фактор” (термин определяется как синонимичный выражениям “сопряженная переменная”, “промежуточная [причинная] переменная” и “переменная-медиатор”) — это “переменная, которая появляется в причинной цепочке от независимой переменной к зависимой. Она выступает как причина, вызывающая изменения зависимой переменной, а сама, в свою очередь, изменяется под влиянием независимой переменной как причины” [11, с.87; курсив наш. — Авт.]. Хотя это определение показывает, что фактор-медиатор появляется на отрезке времени между воздействием фактора, посредником которого является, и исходом, в эпидемиологии он часто изучается в одномоментных исследованиях, не позволяющих отразить распределение событий во времени. Следующий термин — “вмешивающийся фактор” — определяется как “переменная, которая может вызвать или предупредить интересующий нас исход, не является промежуточной переменной и связана с изучаемым фактором” [11, с.35; курсив наш. — Авт.]. Очевидно, что для использования приведенных определений необходимо в каждом случае точно знать характер причинных связей. Более того, в одном исследовании переменная может рассматриваться как вмешивающийся фактор, а в другом (изучающем тот же исход и в той же генеральной совокупности) — как фактор-модератор или фактор-медиатор, в зависимости от того, какой фактор находится в центре внимания исследователей. И, наконец, термин “модификатор эффекта”, синонимичный термину “фактор-модератор” [11, с.52], “обозначает изменение величины эффекта данного фактора в зависимости от колебаний значения другой переменной” [10, с.254]. Поскольку фактор-медиатор, как определено выше, тоже должен приводить к подобным вариациям, различие между медиатором и модератором оказывается неясным.

В данной работе мы сначала обратимся к самому простому случаю, когда A и B являются двумя бинарными показателями (наличие/отсутствие какого-либо признака или события), о которых известно, что они являются факторами риска по отношению к исходу O (от “outcome”), выраженному в бинарной системе. Объединив методы психологии, эпидемиологии, клинических испытаний и фундаментальных наук, мы разработали подход, специально предназначенный для исследования факторов риска. Мы дадим определение и проведем дифференциацию пяти различных значимых с клинической точки зрения механизмов, посредством которых два фактора риска могут совместно воздействовать на исход: как факторы-медиаторы, факторы-модераторы, а также как независимые, перекрывающиеся и представляющие факторы риска. Далее мы для обсервационных (неэкспериментальных) исследований факторов риска расширим этот метод за пределы двух бинарных факторов риска. В рандомизированных клинических испытаниях для выявления факторов-модераторов и факторов-медиаторов методов лечения используются те же принципы, однако мы оставим подробное обсуждение их применения в таких испытаниях для наших последующих работ, ограничившись здесь лишь краткой ссылкой. И, наконец, мы остановимся на возможности использования этого метода для изучения более чем двух бинарных факторов риска при обсервационных исследованиях факторов риска.

Рассматриваемые вопросы актуальны для всей литературы, посвященной факторам риска, но особый интерес представляют для психиатрии. Здесь, в частности, обсуждается, почему так трудно выявить генетические основы психических расстройств; почему после выявления соответствующих генов так трудно воспроизвести или подтвердить полученные результаты, причем даже в тех случаях, когда это удается, путь к использованию этой ценной информации для профилактики расстройств оказывается таким долгим. Подобные проблемы возникают в связи с идентификацией других биологических, а также средовых и социальных причин психических расстройств. И, наконец, все это имеет отношение к вопросу о том, почему многие методы лечения психических расстройств дают лишь ограниченный эффект.

Переосмысление традиционных подходов

Мы не являемся “первооткрывателями” тех пяти механизмов, которые предлагаем для объяснения сочетанного действия факторов риска (разделяя их на представляющие, перекрывающиеся, независимые факторы, а также факторы-медиаторы и факторы-модераторы): описания каждого из них можно найти в современной научной литературе. Однако во всех этих работах много противоречий и неясностей.

Прежде всего, можно проследить многолетнюю историю философских и научных споров о том, что означает термин “причина” и как доказать, что “A является причиной O” [12–18]. Все исследователи считают необходимым наличие доказательств по меньшей мере того, что A является фактором риска для O; в таком случае все причинные факторы являются факторами риска, но многие факторы риска не являются причинными. Получение эмпирических доказательств причинности (например, в результате рандомизированных клинических испытаний) обычно сопряжено с большими затратами, в силу чего к этому прибегают, как правило, на поздних этапах исследований по изучению факторов риска, когда посредством накопления более легкодоступной информации сформирован массив убедительных данных, позволяющих предположить наличие причинной связи. Поскольку в центре нашего внимания находится именно формирование такой совокупности убедительных данных, мы здесь не будем применять часто используемые в психологической и эпидемиологической литературе операциональные определения, которые требуют предварительного доказательства причинных взаимосвязей.

Следующее замечание: то, что мы называем “сочетанным действием”, часто обозначают термином “взаимодействие”. Однако мы имеем в виду более широкое понятие, чем статистическое взаимодействие, которое в узком смысле определяется как неаддитивность воздействий A и B на исход O в определенной линейной модели. Рассмотрим гипотетическую генеральную совокупность и два фактора риска A и B для исхода O, как это показано в табл. 1. В этом случае, если применять к вероятностям линейную модель (в которой мерой статистической связи является разность рисков), то статистическое взаимодействие будет равняться нулю, тогда как при использовании логистической модели (мера статистической связи — отношение шансов) или лог-линейной (мера статистической связи — отношение рисков) оно не равно нулю. Но ведь при этом в характеристиках испытуемых в генеральной совокупности не произошло никаких изменений. Изменилась только модель, причем каждая из этих линейных моделей точно соответствует данным. Иными словами, статистическое взаимодействие зависит от того, какую из линейных моделей избрал исследователь, а не является качеством генеральной совокупности, факторов риска или исхода. “Сочетанное действие”, приводящее к определенному исходу, может проявиться или не проявиться статистическим взаимодействием в зависимости от применения конкретной линейной модели. Таким образом, когда мы говорим о “сочетанном действии”, мы имеем в виду термин, отражающий воздействие факторов риска на испытуемых.

Таблица 1. Применение при изучении одной и той же генеральной совокупности трех линейных моделей для бинарных факторов риска A и B при бинарном исходе O с расчетом статистического взаимодействия для каждой модели*

* Использование в качестве меры эффекта разности рисков связано с линейной моделью, отношения шансов — с логистической, а отношения рисков — с лог-линейной.

В психологии операциональные определения “медиатора” и “модератора” [5] чаще всего основаны на таких линейных моделях. Например, предположим, что сначала построили линейную регрессию изучаемой переменной исхода, используя A и B в качестве независимых переменных, а затем на основе тех же исходных данных построили модель линейной регрессии, взяв в качестве независимой переменной только A. Если коэффициент регрессии для A в первом случае отличается от такового во втором случае, то делается вывод, что B является фактором-медиатором для A. Поскольку при этом предполагается отсутствие какого-либо статистического взаимодействия между A и B, это определение может быть использовано только в линейной модели, отраженной в табл. 1. Но тогда можно показать, что в соответствии с этим определением B будет являться фактором-медиатором для A, только если A и B не коррелируют между собой (неколлинеарны) для данной генеральной совокупности. В таком случае и A также является фактором-медиатором для B. Это явно не согласуется с концептуальным определением “медиации”, однако неизбежно следует из вышеупомянутого операционального определения.

Концептуальное определение “B является фактором-медиатором для A” как в психологии [5], так и в эпидемиологии [10; 11] предполагает, что B объясняет, как и почему A производит действие, приводящее к исходу O. В таком случае логически фактор A должен по времени предшествовать B, чтобы фактор B мог служить медиатором для A. Уже сам термин “медиатор” (или “промежуточная переменная”) показывает, что медиатор (посредник) находится между тем, что он опосредствует, и исходом. Неопределенность направленности действия фактора-медиатора устраняется, стоит только ввести требование наличия доказанного предшествования во времени.

Чтобы еще более все усложнить, операциональный подход, предлагаемый в научных публикациях [5; 10], предусматривает для демонстрации того факта, что A является модератором для B, построить линейную регрессию, как и ранее, но теперь уже с A, B и взаимодействием между A и B как независимыми переменными. В таком случае считается, что A является модератором B, если взаимодействие не равно нулю. Согласно табл. 1, A не будет модератором B, если избрана линейная модель, но при любой из двух других моделей A служит модератором BB опять-таки выступает как модератор A).

В психологической литературе часто проводится различие между двумя вариантами: когда A непосредственно влияет на B (в таком случае утверждается медиация) и когда A влияет на связь между B и O (в таком случае говорят о роли модератора). Однако если A является фактором риска для B, статистический анализ сам по себе не может дать никаких указаний относительно того, каким именно образом A влияет на B. Единственной ситуацией, в которой можно быть уверенным в том, что A влияет на связь между B и O, не влияя на B непосредственно, является случай, когда A предшествует B, но не коррелирует с B. Это приближает нас на один шаг к цели данной работы: найти способ проводить четкое и недвусмысленное разграничение между факторами-модераторами и факторами-медиаторами. В дальнейшем корреляция между A и B, а также предшествование во времени становятся важными моментами при выяснении механизмов сочетанного действия факторов риска.

Вдобавок ко всему вышеописанная ситуация является еще более запутанной в связи с неправильной интерпретацией результатов проверки статистических гипотез [19–25]. Так, вместо того чтобы определить медиацию как некое качество генеральной совокупности (например, через величину эффекта для данной популяции, например через коэффициенты регрессии, о которых упоминалось выше, или показатель статистической мощности), некоторые исследователи определяют ее через величину p для статистического критерия, связанного с нулевой гипотезой в отношении этого качества генеральной совокупности. В таком случае, поскольку величина p является статистическим показателем, который зависит от размера выборки и других особенностей плана исследования, влияющих на статистическую мощность, а также от эффекта заинтересованности, любая работа с низкой статистической мощностью, вероятно, покажет отсутствие медиации, а исследование с более высокой статистической мощностью — ее наличие. Если величина p определяет эти отношения, оба этих противоречивых заключения будут формально правильными. Если же определение основано на качествах генеральной совокупности, то должно быть понятно, что статистически незначимый результат не подтверждает нулевую гипотезу, так как он может отражать либо небольшую величину эффекта, либо неадекватную мощность исследования. Если величина эффекта статистически значима, необходимо проверить ее значимость для клинической деятельности и с позиций разработки соответствующей политики.

Наконец, подавляющее большинство оценок (измерений) факторов риска или исходов не вполне достоверны [R.H. Hoyle & D.A. Kenny, неопубликованная статья, 1998]. В основе каждого наблюдаемого и оцениваемого фактора риска лежит некий, как правило, неизвестный (латентный) конструкт. И наблюдаемые взаимоотношения между регистрируемыми факторами риска и исходом помимо всего прочего зависят как от связи между этим латентным конструктом и исходом, так и от ошибок в их оценке (измерениях).

Таблица 2. Пример эффекта ошибки измерения в случаях, когда A и B являются двумя разными оценками одного и того же конструкта, рассматриваемого как фактор риска для исхода O*

* Для A чувствительность = 90%, специфичность = 95%, каппа = 0,67; для B чувствительность = 95%, специфичность = 90%, каппа = 0,59.

Рассмотрим табл. 2. Она касается гипотетической генеральной совокупности, в которой имеется только один бинарный латентный конструкт, оцениваемый по отдельности как посредством A, так и посредством B с различными уровнями чувствительности и специфичности (например, оценки депрессии с помощью шкал Hamilton и Beck). Наблюдаемые распространенность факторов риска и риск наступления исхода по каждой группе факторов риска не соответствуют их истинным значениям. Этот феномен известен в эпидемиологии с давних пор [26–32]. Некоторые показатели распространенности завышаются под влиянием систематического отклонения в сторону увеличения, другие, напротив, систематически занижаются; это смещение целиком определяется балансом между уровнями чувствительности и специфичности A и B. Эта проблема не из тех, которые решаются путем увеличения объема выборок, так как таким образом лишь обеспечивается получение более точных статистических значений неадекватных параметров. Любое определение типов отношений между факторами риска и исходом должно основываться на параметрах, достаточно устойчивых к влиянию неправильной классификации; здесь имеются в виду предшествование во времени, корреляция и статистическая мощность.

Концептуальные основы нового подхода к факторам риска

Наша основная идея заключается в том, чтобы предвидеть, какие глубинные процессы, имеющие отношение к латентным факторам риска, актуальны для данной генеральной совокупности, а затем установить специфические взаимоотношения между факторами риска, которые наблюдались бы в картине, очерченной получаемыми данными, если такие процессы действительно имеют место. По причинам, указанным выше, нас интересуют три характеристики: предшествование во времени (что происходит раньше — A или B?), корреляция (существует ли корреляция между A и B?) и доминирование.

Проблема доминирования в исследованиях, посвященных факторам риска, заключается в следующем: если можно использовать A и/или B для прогнозирования O, то какое решение будет обладать большей статистической мощностью: только A, только B, или какая-либо из двух комбинаций A с B? Если максимальная статистическая мощность среди этих четырех вариантов достигается при использовании только A, мы можем говорить, что A доминирует над B. Если максимальная мощность получена при использовании только B — значит, B доминирует над A. Наконец, если пик мощности отмечается при одновременном использовании A и B (группа высокого риска определяется либо “A и B”, либо “A или B”), то A и B кодоминантны.

Например, по данным табл. 2, если, избрав в качестве оценки статистической мощности [4] каппу Коэна (Cohen) (процентный показатель соответствия с поправкой на случайность), использовать только A, то каппа была бы равна 81,9%, а при использовании только B составила бы 75,1%. Если использовать A или B (т.е. субъект подвержен высокому риску при значении 1 либо для A, либо для B), каппа достигнет 89,2%. При использовании A и B (т.е. субъект подвержен высокому риску при значении 1 как для A, так и для B) каппа составит 69,9%. Таким образом, в данном случае A и B кодоминантны, так как наибольшее значение каппа получено при требовании наличия переменных A и B, связанных по принципу “или-или”.

Мы предполагаем, что A и B являются установленными факторами риска для O в данной генеральной совокупности. План исследования, в котором оцениваются A, B и O, должен обеспечивать независимость ошибок их измерения (т.е. предусматривается объективная или слепая оценка A, B и O). Это необходимо, чтобы корреляции между регистрируемыми переменными могли быть интерпретированы как отражающие корреляцию между латентными конструктами, которые они измеряют, а не ожидания исследователя или допускаемые им погрешности.

Предлагаемые определения

Теперь, используя изложенные выше принципы, определим и обсудим пять предлагаемых нами механизмов сочетанного действия факторов риска.

B является представляющим фактором риска для A

Любой коррелят сильного фактора риска также может быть фактором риска для того же самого исхода, пусть даже единственная связь между этим коррелятом и исходом состоит в том, что они оба коррелируют с данным сильным фактором риска. Любой небольшой компонент сильного глобального причинного фактора может сам по себе являться фактором риска. Глобальный фактор, только один компонент которого является причинным фактором, может и сам тоже быть фактором риска. Корреляция этого типа получила название “псевдокорреляции”. Мы предлагаем назвать фактор риска данного типа “представляющим фактором риска”. В данном случае B представляет фактор риска A для исхода O, если (1) существует корреляция между A и B, (2) либо отсутствует предшествование во времени как для A, так и для B, либо A предшествует B и (3) в любом случае A является доминирующим фактором.

Доказано, что неадекватное обращение с ребенком со стороны родителей является фактором риска для развития у него расстройства с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ). Любой компонент такого неадекватного обращения (например, физическое насилие со стороны родителей) также может быть фактором риска для РДВГ. Фактор риска, который является небольшим компонентом или индикатором более глобального фактора риска, скорее всего, является представляющим фактором риска для последнего. При наличии множества факторов риска все представляющие факторы риска для одного глобального фактора риска необходимо агрегировать (объединить), чтобы получить более ясное представление о картине причинно-следственных отношений.

И наоборот, если бы причинным фактором РДВГ был неадекватный доступ к системе здравоохранения и образования, а не определенные элементы социально-экономического статуса родителей (такие как уровень образования, доходов, род занятий и т.п.), то социально-экономический статус выступал бы как представляющий фактор риска по отношению к вышеупомянутому доступу к соответствующим ресурсам. Во многих случаях дезагрегирование (разделение на отдельные элементы) комплексных глобальных факторов, таких как социально-экономический статус, может в значительной мере способствовать улучшению нашего понимания этиологических механизмов и, таким образом, дает знания, необходимые для разработки эффективных профилактических мер.

Действительно, результаты проспективных лонгитудинальных исследований [33; 34] свидетельствуют о том, что социально-экономический статус родителей имеет отношение к развитию в дальнейшем психических расстройств у детей. Выделение элементов этой переменной показало, что низкий уровень образования родителей, семейная дисфункция, жесткие методы воспитания детей, недостаток теплоты в отношении родителей к детям, неполная семья, нестабильность группы сверстников (многократные переводы ребенка из одного дошкольного учреждения в другое) и подверженность воздействию агрессивного поведения в семье коррелируют с социально-экономическим статусом. Каждый из перечисленных факторов также служит предиктором последующего развития психических расстройств у детей.

Необходимо подчеркнуть, что представляющие факторы риска являются факторами риска. В конце концов может выясниться их второстепенная роль в этиологических механизмах, но они часто оказываются полезными как индикаторы, указывающие направление продуктивных поисков причинных факторов (посредством замещения, агрегирования или дезагрегирования). Исследователи часто избегают относить факторы риска к категории “представляющих”. Однако если не исключать из рассмотрения представляющие факторы риска в случаях, когда фактор риска, который они представляют, выявлен, это может вести к путанице и заблуждениям, препятствуя установлению потенциальных причин расстройства и разработке эффективных профилактических и лечебных вмешательств.

A и B являются взаимно перекрывающимися факторами риска

В случаях, когда (как в табл. 2) имеются две оценки, сильно связанные с одним и тем же конструктом, будет наблюдаться следующая ситуация: ни A, ни B не предшествуют друг другу во времени, между A и B существует корреляция, A и B кодоминантны — т.е. они являются перекрывающимися факторами риска. Если A и B представляют собой перекрывающиеся факторы риска, комбинирование оценок A и B, как правило, увеличивает достоверность оценки общего для них конструкта посредством объединения информации, содержащейся в обоих показателях [35; 36]; таким образом, повышается статистическая мощность сочетанных факторов риска. Остается, однако, открытым вопрос о тех фрагментах A или B, которые не имеют отношения к этому общему конструкту.

Так, если два различных достаточно достоверных индикатора депрессии, например высокий показатель по шкале Hamilton (A) и высокий показатель по шкале Beck (B), используются в качестве факторов риска последующей суицидальной попытки (O), наиболее вероятен вывод, что A и B являются перекрывающимися факторами риска. В подобных ситуациях лучше всего объединять A и B для получения фактора риска, обладающего более надежной связью с общим конструктом (в данном случае с депрессией).

A и B являются независимыми факторами риска

Мы предлагаем называть A и B “независимыми факторами риска” при следующих условиях: отсутствует предшествование A или B во времени; между A и B отсутствует корреляция; A и B кодоминантны.

Например, как женский пол (A), так и принадлежность к небелой этнической группе (B) являются фактором риска ожирения (O); в этом случае ясно, что предшествование во времени и корреляция между факторами риска отсутствуют. Если и принадлежность к небелой этнической группе, и женский пол одновременно помогают прогнозировать ожирение, эти факторы являются независимыми факторами риска для данного исхода. Таким образом, в США женщины афро-американского или латиноамериканского происхождения могут составлять при последующем анализе группу высокого риска в отношении ожирения.

B является фактором-медиатором для A

Согласно Baron и Kenny [5], а также Rothman и Greenland [10], в концептуальном плане переменная-медиатор (B) представляет собой переменную, которая объясняет, каким образом или почему другая переменная (A) влияет на исход (O). Этот тип взаимоотношений является основным при образовании причинных цепочек. С операциональной точки зрения необходимо показать предшествование во времени (причем A предшествует B), наличие корреляции между A и B, а также — при совместном рассмотрении оценок A и B — либо доминирование A над B (тотальная медиация), либо кодоминантность A и B (частичная медиация). Хотя в идеале предполагается установление причинной связи между этими элементами, мы не можем сделать вывод о причинно-следственных отношениях, наблюдая корреляции в выборке, особенно при использовании неэкспериментальных данных. Обычно мы можем только констатировать, что наблюдаемая картина соответствует нашим ожиданиям, основанным на предположении о реальном существовании причинной цепочки, ведущей от A к B и затем к O. Точно так же, как все причинные факторы риска являются факторами риска, но не все факторы риска являются причинными — так же и все причинные цепочки состоят из медиаторов, но не все медиаторы в конечном итоге оказываются звеньями какой-либо причинной цепочки.

Например, внутривенное введение запрещенных наркотиков (A), половые сношения без применения средств защиты (A), многократные переливания крови (A) и факт рождения от ВИЧ-позитивной матери (A) — для всех этих факторов медиатором (полностью или частично) по отношению к СПИДу (O) может быть ВИЧ-позитивный статус (B). Другой пример: фермент, ответственный за фенилкетонурию, является медиатором влияния гена фенилкетонурии на коэффициент интеллекта (IQ).

A является фактором-модератором для B

В соответствии с формулировкой Baron и Kenny [5], концептуально фактор-модератор (A) определяет, на что или при каких условиях воздействует другая переменная (B), чтобы привести к исходу (O). Предполагается, что фактор-модератор (A) влияет на связь между другой переменной (B) и исходом (O), причем в то же время фактор-медиатор (B) подвергается прямому влиянию другой переменной (A).

Как уже отмечалось, имеющееся операциональное определение “A является фактором-модератором для B” настолько расплывчато, что почти любые два фактора риска — при соответствующем выборе линейной модели и достаточно большой выборке — могут оказаться одновременно модераторами друг для друга. В то же время хотя приведенное концептуальное определение имеет большое значение как в психологии, так и в эпидемиологии, оно не разработано в связи с ситуациями, описанными выше. Поэтому мы попытаемся предложить новое подходящее определение, но не концепции, а ее операциональной стороны.

Остается неохваченной важная ситуация, когда A предшествует B и характеризует две подгруппы — назовем их A1 и A0, — в которых распределение B одинаково (т.е. корреляция B с A отсутствует). Таким образом, A не влияет на B непосредственно. Однако статистическая мощность B как фактора риска для O может различаться в A1 и A0. Другими словами, A каким-то образом изменяет связь между B и O, не влияя непосредственно на уровень интенсивности или вероятность B. Такая ситуация, когда A предшествует B, корреляция между A и B отсутствует и при этом они являются кодоминантны ми, определяется как “A является фактором-модератором для B”. Это очень важный момент, так как он предполагает возможность того, что в разных подгруппах (характеризуемых фактором A) действуют различные причинные цепочки или одна и та же цепочка действует по-разному. Такие термины, как “восприимчивость”, “устойчивость” или “буферные факторы”, могут соотноситься с факторами-модераторами.

Например, женский пол (A) и раннее половое созревание (B) могут являться факторами риска для панического расстройства [37]. Здесь фактор пола предшествует во времени раннему половому созреванию, и между этими факторами отсутствует корреляция. Имеющиеся данные показывают, что с точки зрения вероятности развития панического расстройства раннее половое созревание более значимо для лиц женского пола, чем для представителей мужского пола. Если это так, то половая принадлежность выступает как модератор влияния раннего полового созревания на паническое расстройство, в данном случае определяя, на кого B действует как фактор риска. Исследование с применением модели на крысах [38] показало, что генотип выступает как модератор влияния материнской депривации на наличие или отсутствие шизофреноподобных поведенческих расстройств. Результаты исследований на людях свидетельствуют, что генотип является модератором относительной эффективности некоторых лекарственных препаратов [39]. Эти и другие подобные примеры очень важны, поскольку они демонстрируют, что связь генотипа с расстройством не обязательно говорит о генетической этиологии расстройства — она может указывать на то, кто восприимчив или невосприимчив к воздействию причинных факторов среды. В таких случаях профилактика требует не каких-либо вмешательств на генетическом уровне, а мер по модификации среды, ориентированных на лиц, которые в силу генетических особенностей подвержены повышенному риску.

Далее предложенные определения представлены в табличной форме (табл. 3) и в виде схем (рис. 1). Три незаполненные ячейки в табл. 3 соответствуют теоретически невозможным вариантам, когда A и B, взятые изолированно, являются бинарными факторами риска для O. В практике исследований такие ситуации, однако, иногда встречаются в связи с неправильным подходом к классификации. Важно отметить, что в соответствии с предлагаемыми определениями один и тот же фактор не может одновременно быть и модератором, и медиатором соответствующего фактора риска для определенного исхода в генеральной совокупности. Более того, направленность действия (имеется в виду вопрос о том, какой фактор риска и для какого другого фактора риска служит медиатором или модератором) является недвусмысленной. Наконец, из схемы понятно, какие конкретно требуются доказательства, чтобы можно было утверждать, что тот или иной вариант взаимоотношений действительно имеет место.

Таблица 3. Предлагаемые определения вариантов сочетанного действия факторов A и B в отношении исхода O*

* Три варианта, обозначенных незаполненными ячейками, теоретически невозможны, поскольку представляют случай, когда и A, и B оба являются факторами риска для O; однако такая ситуация может встречаться в исследованиях в связи с ошибочной классификацией.

* Порядок расположения обозначений в схемах слева направо отражает распределение во времени. Стрелкой показаны корреляции (пунктирные стрелки соответствуют тем корреляциям, которые ослабляются или исчезают при рассмотрении другого фактора риска).

Применение модели в более сложных ситуациях

Два основных затруднения, которые возникают при попытках распространить описанные принципы на случаи с небинарными факторами риска, связаны с проблемами (1) установления предшествования во времени и (2) оценки статистической мощности.

В рандомизированных клинических испытаниях начало и окончание курса лечения определяются исследователем. Случайное распределение испытуемых в экспериментальную и контрольные группы гарантирует, что все переменные, измеренные до рандомизации, предшествовали выбору лечения и не коррелируют с ним, а значит, являются потенциальными модераторами лечения. Любое изменение или событие, происходящее во время лечения и связанное с ним, является потенциальным медиатором лечения. Исход лечения, который может быть бинарным или выраженным более чем двумя категориями, определяется в конце периода лечения. Таким образом, при рандомизированных клинических испытаниях установление предшествования во времени при выявлении факторов-модераторов и факторов-медиаторов лечения упрощается. Наконец, величины эффекта, используемые при рандомизированных клинических испытаниях, отличаются от применяемых в качестве меры статистической мощности при исследованиях по оценке факторов риска. Мы оставим детальное обсуждение применения предложенных нами принципов в рандомизированных клинических испытаниях для другой статьи. Здесь же мы сосредоточим внимание на более сложной проблеме изучения факторов риска при бинарном выражении исхода (развилось заболевание или нет, имеется расстройство или отсутствует); такие исследования обычно являются неэкспериментальными, а в этом случае непросто определить, что возникло первым — предполагаемый фактор риска или исход.

Например, предположим, что A — количественная оценка депрессии, а B — количественная оценка тревоги. Как определить, какой фактор проявляется первым — A или B, — если оба они могут изменяться у индивидуума с течением времени и если можно в любой конкретный момент измерить как депрессию, так и тревогу у каждого представителя данной генеральной совокупности. Если невозможно установить предшествование во времени, то нельзя и приступить к выявлению причинного воздействия или причинной цепочки. Ясно, что такое предшествование не может быть установлено на основании того, какой из двух факторов риска измерен первым, включен первым в иерархический либо последовательный анализ или обладает большей статистической мощностью.

Одно из решений состоит в том, чтобы определить событие, основанное на соответствующем факторе риска, путем установления порога, пересекаемого в некой временной точке. В таком случае можно зафиксировать, когда каждый испытуемый впервые достиг установленного порогового уровня по шкале тревоги, когда — по шкале депрессии, и зарегистрировать, какое из этих событий произошло раньше. Пороговый уровень не может устанавливаться произвольно: он должен, по крайней мере, соответствовать конкретному оптимальному дихотомическому разделению, которое определяет статистическую мощность каждого изучаемого фактора риска [4].

К тому же момент пересечения соответствующего порога является событием, важным в клиническом и стратегическом отношении. Если депрессия измеряется в 20-летнем возрасте испытуемого, а результат тестирования показывает, что такая ситуация имеет место с 10-летнего возраста, то вмешательство, призванное воздействовать на элемент, являющийся основой показателя глубины депрессии, к 20 годам может оказаться слишком запоздалым. Основное клиническое или стратегическое значение изучения факторов риска заключается в том, что такие исследования позволяют выявить представителей группы высокого риска, для которых могут быть разработаны соответствующие вмешательства, и дают возможность определить, для кого и когда именно должны быть проведены эти вмешательства в целях профилактики расстройства, требующего именно такой дихотомизации.

Имеются также ограничения, касающиеся интерпретации аналитических результатов при отсутствии дихотомизации. Некоторые из этих моментов формулируются в аргументации в поддержку различных вариантов выбора оценок статистической мощности для факторов риска [4]. В данной статье достаточно показать, к каким существенным негативным последствиям для клинической и стратегической оценки может привести использование часто применяемого коэффициента корреляции r (рассчитанного на основе смешанного момента) при отсутствии дихотомизации фактора риска и при бинарном выражении исхода.

Давайте предположим, что фактор риска X, измеренный с помощью соответствующей шкалы, характеризуется нормальным распределением в обеих подгруппах генеральной совокупности (разделенных по принципу наличия или отсутствия определенного исхода) с различными средними, но с одинаковым стандартным отклонением (модель, на которой основан двусторонний t-критерий). Величина эффекта, обычно используемая в таких случаях, — d Коэна (стандартизированная разность средних между группами) [40]. Чувствительность и специфичность для оптимальной дихотомизации определяются в точке разделения посредине между двумя средними. Тогда, например, если r = 0,1 (что, как правило, считается незначительным), то d Коэна может составлять 3,2 (при p = 0,001), а чувствительность и специфичность достигают очень высоких значений — 94%; — или же d Коэна может быть равна 0,20 (при p = 0,5), а чувствительность и специфичность — всего 54%. Исходя из одного только значения r невозможно судить о том, имеет ли фактор клиническое или стратегическое значение для целей, которым должно служить изучение факторов риска.

И все же любые рекомендации в отношении дихотомизации неизбежно вызывают споры. В долгой, изобилующей всяческими дискуссиями истории изучения факторов-медиаторов / модераторов в психологии [6] заметное место занимает борьба мнений между сторонниками анализа подгрупп на основе принципов, описанных в данной работе, и приверженцами множественного регрессионного анализа (основанного на линейных моделях, которые часто с успехом используются в рандомизированных клинических испытаниях, тогда как их применение при изучении факторов риска проблематично). Рекомендация не прибегать к дихотомизации без необходимости, которая широко и постоянно дается в литературе [41–43], была неверно истолкована как указание вообще никогда не прибегать к дихотомизации. Однако в контексте исследований факторов риска — в связи с необходимостью установить предшествование во времени и оценить статистическую мощность таким образом, чтобы наиболее четко определить клиническую и стратегическую значимость, — дихотомизация (как уже указывалось выше) представляется необходимой. Споры вокруг дихотомизации нередко отражают противостояние между теми, кого интересует прежде всего статистическая значимость, и теми, кто на первое место ставит клиническую или стратегическую значимость.

Если мы признаём необходимость дихотомизации для установления клинической или стратегической значимости при исследовании факторов риска, то распространение применения описанных принципов на ситуации, когда имеется более двух бинарных факторов риска, не представляет больших проблем, поскольку все факторы риска могут быть оценены попарно, в соответствии с распределением во времени. Мы рекомендуем следующие этапы.

1. Каждый фактор, по поводу которого возникают определенные сомнения относительно его статуса как фактора риска для данного исхода (в связи с вопросом о предшествовании или о статистической мощности), должен отбрасываться. Это может быть связано с характером генеральной совокупности, которую представляет данная выборка, с недостаточной надежностью этого фактора в данной генеральной совокупности или выборке либо с недостаточной статистической мощностью исследования, но подтверждение статуса фактора риска при таких обстоятельствах было бы сомнительным.

2. Каждую пару факторов риска, в которой отсутствует предшествование во времени одного из факторов, целесообразно исследовать. Представляющие факторы риска желательно исключать из рассмотрения, а независимые и перекрывающиеся факторы риска — рационально объединять.

3. Оставшиеся факторы риска можно упорядочить в соответствии с предшествованием во времени и затем каждую из таких пар упорядоченных во времени факторов риска классифицировать как факторы-медиаторы, факторы-модераторы или представляющие факторы риска, начиная с наиболее ранних по времени появления и кончая наиболее поздними. Еще раз напомним, что представляющие факторы риска желательно исключать из рассмотрения.

Когда фактор-модератор выявлен, генеральную совокупность разделяют на две подгруппы (в которых соответствующие этиологические механизмы могут различаться). На следующем этапе анализа уточняются факторы риска и взаимодействие между ними отдельно по каждой из двух подгрупп.

Любая последовательность отношений медиации в рамках генеральной совокупности или подгруппы с учетом временнoго аспекта является сейчас эмпирической основой гипотезы о причинной цепочке, которая может быть проверена в ходе рандомизированного испытания.

Обсуждение

Почему все это так важно для выяснения этиологических механизмов психических расстройств и для разработки профилактических и лечебных вмешательств на основе более глубоких и полных знаний? Во-первых, напрасную трату времени представляет собой разработка вмешательства, если оно подлежит проверке посредством рандомизированных клинических испытаний, которые имеют дело с коррелятами, не являющимися факторами риска, или с факторами риска, не являющимися причинными, — либо потому, что они не могут быть изменены (фиксированные маркеры), либо потому, что при их изменении не меняется риск данного исхода (изменяющиеся маркеры) [2]. Если у нас имеется цепочка причинных факторов риска (и все они являются медиаторами), то воздействие только на одно ее звено может привести к лечебному эффекту небольшой клинической или стратегической значимости, тогда как последовательные вмешательства, поочередно воздействующие на каждое звено, могут оказаться успешными. Большинство современных профилактических программ нацелены одновременно на множество факторов риска, воздействуя на них бессистемно и неизбирательно. Подобный подход не может служить заменой пониманию того, каким образом и когда действуют отдельные вмешательства. Действительно, неприцельные вмешательства, почти по определению, сосредоточены на многочисленных влияниях, в число которых входят, в частности, фиксированные и изменяющиеся маркеры или представляющие факторы риска, что ослабляет эффект вмешательств, получаемый посредством изменения причинных факторов риска, или отвлекает внимание и усилия от этого направления. В то же время игнорирование мощных модераторов лечебного эффекта может означать охват определенным вмешательством многих лиц, которым оно не показано (и, возможно, даже вредно), а также уменьшение статистической мощности и величины эффекта.

В недавно опубликованном отчете [44] представлены результаты многоцентрового рандомизированного клинического испытания, в ходе которого определялась относительная эффективность фармакологического лечения с применением протокола, поведенческой терапии с применением протокола, комбинированного лечения и стандартного лечения по месту жительства по поводу расстройства с дефицитом внимания и гиперактивностью. Наиболее выраженные различия выявлены между двумя видами лечения, включающими протокол, и двумя видами лечения без использования такого протокола. В откликах на эту публикацию высказывались мнения в отношении модераторов и медиаторов лечебного эффекта в соответствии с моделью, представленной в данной работе [45]. Наличие сопутствующего тревожного расстройства на базовом уровне (при первоначальном обследовании обнаружено почти у 34% детей с РДВГ) являлось, по данным испытания, модератором лечебного эффекта. У детей с тревожными расстройствами отмечался больший эффект от поведенческой терапии, чем у детей без таких расстройств. Адекватное соблюдение режима лечения (в соответствии с правилами, установленными заранее), согласно полученным данным, выступало как медиатор лечебного эффекта. Пациенты, которых вели согласно протоколу, лучше соблюдали режим лечения, и в этих группах лечебный эффект более сильно коррелировал с соблюдением режима, чем в других.

В настоящее время находятся в процессе реализации несколько исследований по выявлению модераторов и медиаторов лечебного эффекта. По их завершении в будущих работах в этой области было бы целесообразно предусмотреть стратификацию выборок в соответствии с наиболее сильными факторами-модераторами, а также рассмотреть вопрос о том, чтобы в дальнейшем при модификации лечебных протоколов учитывались данные о факторах-медиаторах. Возможно, невысокая эффективность многих видов лечения психических расстройств связана с отсутствием информации о модераторах и медиаторах лечения.

В то же время концепция сочетанного воздействия генетических и средовых факторов риска может снять некоторые из старых проблем, вызывающих споры об унаследованных и приобретенных факторах риска. Как уже отмечалось, в некоторых случаях гены могут выступать как модераторы средовых факторов риска [46], при этом они не вызывают исход сами по себе, но определяют лиц, восприимчивых к воздействию средовых причинных факторов риска.

Важность этого факта легко недооценить. Возьмем гипотетический пример. Представим себе, что (а) 20% населения имеют генотип A, (б) 10% населения подвергаются вредному средовому воздействию B, (в) A и B совершенно независимы. Наконец, предположим, что люди с генотипом A, подверженные воздействию B, с вероятностью 99% заболеют определенным расстройством, тогда как для всех прочих риск не превышает 5% (A является модератором B). Отношение шансов для испытуемых, подверженных действию факторов A и B, по сравнению со всеми остальными составляет 1,881 — т.е. (0,99•0,95)/(0,01•0,05), — что легко проследить лишь при соответствующем размере выборки. Однако если нам известно только о генетической составляющей, то у лиц с генотипом A (без учета средового фактора B) риск развития расстройства составляет 14,4% по сравнению с 5,0% для не относящихся к этому генотипу; тогда отношение шансов равно 3,2 (против 1,881). Если, наоборот, мы располагаем информацией только о влиянии среды, то для лиц, подверженных воздействию средового фактора B (без учета генотипа), риск достигает 23,8% по сравнению с 5,0% при отсутствии фактора B; отношение шансов равно 5,9 (против 1,881). Необходима большая выборка и тщательная оценка факторов A и B по отдельности, чтобы установить, является ли каждый из них фактором риска, и даже если является, ни одна из этих переменных, взятая изолированно, не будет основной причиной развития расстройства.

Кроме того, причинные средовые факторы могут являться медиаторами генетического фактора, что помогает объяснить, как гены влияют на исход. Например, ген, ответственный за фенилкетонурию, посредством медиатора — соответствующего фермента — влияет на коэффициент интеллекта. Ген может быть представляющим фактором риска для средового фактора риска — или наоборот. В конечном счете один из них оказывается не имеющим отношения к этиологическим механизмам расстройства. Например, гены, сцепленные с цветом кожи, могут быть представляющими факторами риска для затрудненного доступа к ресурсам систем здравоохранения и образования, что сказывается на коэффициенте интеллекта. Авторы некоторых других работ [47; 48] отмечают ошибочность попыток точно определить (подсчитав в процентах), насколько тот или иной исход обусловлен по отдельности действием генетических либо средовых факторов, или интерпретировать “наследуемость” как показатель непременного наличия генетической причины. В психиатрии, несмотря на большие усилия и затраченные средства, оказалось очень трудно обнаружить генетические основы психических расстройств. Многие опубликованные результаты так и не удалось воспроизвести и подтвердить, а многие были опровергнуты. Возможно, такому положению способствовало игнорирование моментов, обсуждаемых в данной статье.

Между факторами-модераторами и факторами-медиаторами риска, с одной стороны, и нейротрансмиттерами, нейромодуляторами и нейрогормонами — с другой можно провести аналогию в том смысле, что понимание их роли зависит от понимания механизмов их действия и точек приложения этого действия [49, с.4]. Идея последовательного — “шаг за шагом” — построения моделей с тщательной проверкой каждого нового блока перед его размещением в схеме не нова, однако сравнительно редко применяется при исследованиях факторов риска. В биоповеденческих исследованиях факторов риска сложная единая теоретическая модель, часто включающая наряду с факторами риска сопутствующие обстоятельства и последствия расстройства, проверялась в целом с использованием сложных моделей линейной регрессии, например модели структурных (одновременных) уравнений. Если модель не отвергается, это может быть связано с неадекватностью критерия или его статистической мощности. Если модель отвергается, то остается неизвестным, какой именно из составляющих ее блоков оказался дефектным.

Первоочередная задача исследований, посвященных факторам риска, состоит в том, чтобы достичь понимания, возможно, многочисленных и разнообразных причинных механизмов, которые нередко включают в себя сложные цепочки причинных факторов риска, ведущих к развитию расстройств. Следующей задачей является использование полученной информации для принятия правильных решений о том, для кого, когда и как проводить соответствующие вмешательства, чтобы предупредить развитие расстройств или способствовать выздоровлению. В свете решения этих задач описанный нами тщательный пошаговый подход может проложить надежный путь, ведущий от теории — через результаты фундаментальных и клинических исследований — к практическим результатам, имеющим непосредственное клиническое и организационно-политическое, стратегическое значение.

Работа выполнена на кафедре психиатрии и поведенческих наук Станфордского университета, на кафедре психологии университета штата Техас в Остине, на кафедре психологии Йельского университета (Нью-Хейвен, штат Коннектикут, США), в Канадском центре по исследованию детей группы риска, университете Макмастера и Гамильтонской корпорации медико-санитарных наук (Гамильтон, провинция Онтарио, Канада), на кафедре психиатрии медицинской школы Питтсбургского университета и в Западном психиатрическом институте и Западной психиатрической клинике (Питтсбург, штат Пенсильвания, США).

Данная работа была частично поддержана грантом Исследовательской сети по вопросам психопатологии и развития при Фонде John D. и Catherine MacArthur, грантом Национального института психического здоровья MH-40041 для Dr. Kraemer, грантом для стажировки Национального института психического здоровья MH-19908 и профессиональной премией MH-50271 для Dr. Stice, а также фондом Leon Lowenstein и фондом William T. Grant, грантами Национального института психического здоровья MH-59029 для Dr. Kazdin и MH-30915 для Dr. Kupfer.

ЛИТЕРАТУРА

1. Finney DJ: On biometric language and its abuses. Biometric Bull 1994; 11:2–4.

2. Kraemer H, Kazdin A, Offord D, Kessler R, Jensen P, Kupfer D: Coming to terms with the terms of risk. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:337–343.

3. Kraemer HC, Yesavage JA, Taylor JL, Kupfer D: How can we learn about developmental processes from cross-sectional studies, or can we? Am J Psychiatry 2000; 157:163–171.

4. Kraemer HC, Kazdin AE, Offord DR, Kessler RC, Jensen PS, Kupfer DJ: Measuring the potency of a risk factor for clinical or policy significance. Psychol Methods 1999; 4:257–271.

5. Baron RM, Kenny DA: The moderator-mediator variable distinction in social psychological research: conceptual, strategic, and statistical considerations. J Pers Soc Psychol 1986; 51:1173–1182.

6. Chaplin WF: The next generation of moderator research in personality psychology. J Pers 1991; 59:143–178.

7. Holmbeck GN: Toward terminological, conceptual, and statistical clarity in the study of mediators and moderators: examples from the child-clinical and pediatric psychology literatures. J Consult Clin Psychol 1997; 65:599–610.

8. Rogosch F. Chassin L, Sher KJ: Personality variables as mediators and moderators of family history risk for alcoholism: conceptual and methodological issues. J Stud Alcohol 1990; 51:310–318.

9. Sigall H, Mills J: Measures of independent variables and mediators are useful in social psychology experiments: but are they necessary? Pers Soc Psychol Rev 1998: 2:218–226.

10. Rothman KJ, Greenland S: Modern Epidemiology. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1998.

11. Last JM: A Dictionary of Epidemiology. New York, Oxford University Press, 1995.

12. Bebbington P: Causal models and logical inference in epidemiological psychiatry. Br J Psychiatry 1980: 136:317–325.

13. Haynes SN: Models of Causality in Psychopathology: Toward Dynamic, Synthetic, and Nonlinear Models of Behavior Disorders. Needham Heights, Mass, Allyn & Bacon, 1992.

14. Holland PW: Statistics and causal inference. J Am Statistical Assoc 1986; 81:945–970.

15. Pearl J: Causality: Models, Reasoning, and Inference. Cambridge, UK, Cambridge University Press, 2000.

16. Rogosa D: Casual models do not support scientific conclusions: a comment in support of Freedman. J Educational Statistics 1987; 12:185–195.

17. Rosenbaum PR: From association to causation in observational studies: the role of tests of strongly ignorable treatment assignment. J Am Statistical Assoc 1984; 79:41–48.

18. Rubin DB: Estimating causal effects of treatments in randomized and nonrandomized studies. J Educ Psychol 1974; 66: 688–701.

19. Abelson RP: On the surprising longevity of flogged horses: why there is a case for the significance test. Psychol Sci 1997; 8:12–15.

20. Cohen J: The earth is round (p < 0.05). Am Psychol 1995; 49: 997–1003.

21. Dar R, Serlin RC, Omer H: Misuse of statistical tests in three decades of psychotherapy research, J Consult Clin Res 1994; 62: 75–82.

22. Goodman SN: p values, hypothesis tests, and likelihood: implications for epidemiology of a neglected historical debate, Am J Epidemiol 1993; 137:485–496.

23. Hunter JE: Needed: a ban on the significance test. Psychol Sci 1997; 8:3–7.

24. Schmidt FL: Statistical significance testing and cumulative knowledge in psychology: implications for training of researchers. Psychol Methods 1996; 1:115–129.

25. Shrout PE: Should significance tests be banned? Introduction to a special section exploring the pros and cons. Psychol Sci 1997: 8:1–2.

26. Bross I: Misclassification in 2x2 tables. Biometrics 1954; 10: 478–486.

27. Copeland KT, Checkoway H, McMichael AJ, Holbrook RH: Bias due to misclassification in the estimation of relative risk. Am J Epidemiol 1977: 105:488–495.

28. Diamond EL, Lilienfeld AM: Effects of errors in classification and diagnosis in various types of epidemiological studies. Am J Public Health 1962; 52:1137–1144.

29. Goldberg JD: The effects of misclassification on the bias in the difference between two proportions and the relative odds in the fourfold table, J Am Statistical Assoc 1975; 70:561–567.

30. Gullen WH, Bearman JE, Johnson EA: Effects of misclassification in epidemiologic studies. Public Health Rep 1968; 83:914–918.

31. Kraemer HC: The robustness of common measures of 2x2 association to resist bias due to misclassifications. Am Statistician 1985: 39:286–290.

32. Quade D, Lachenbruch PA, Whaley FS, McClish DK, Haley RW: Effects of misclassifications on statistical inferences in epidemiology. Am J Epidemiol 1980; 111:503–515.

33. Dodge KS. Pettit GS, Bates JE: Socialization mediators of the relation between socioeconomic status and child conduct problems. Child Dev 1994: 65:649–655.

34. Lipman EL, Offord DR, Boyle MH: Relation between economic disadvantage and psychosocial morbidity in children. Can Med Assoc J 1994; 151:431–437.

35. Brown W: Some experimental results in the correlation of mental abilities. Br J Psychol 1910; 3:296–322.

36. Spearman C: Correlation calculated from faulty data. Br J Psychol 1910; 3:271–295.

37. Hayward C, Killen JD, Wilson DM. Hammer LD, Litt IF, Kraemer HC, Haydel F, Varady A, Taylor CB: Psychiatric risk associated with early puberty in adolescent girls. J Am Acad Child Psychiatry 1997; 36:255–262.

38. Ellenbroek BA, Cools AR: The long-term effects of maternal deprivation depend on the genetic background. Neuropsychopharmacology 2000; 23:99–106.

39. Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F, DiBella D, Perez J, Catalano M: Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry 1998: 3:508–511.

40. Cohen J: Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. Hillsdale, NJ, Lawrence Eribaum Associates, 1977.

41. Cohen J: The cost of dichotomization. Applied Psychol Measurement 1983; 7:249–253.

42. Kraemer HC, Thiemann S: How Many Subjects? Statistical Power Analysis in Research. Newbury Park. Calif, Sage Publications, 1987.

43. Kraemer HC: To increase power without increasing sample size. Psychopharmacol Bull 1991: 27:217–224/

44. MTA Cooperative Group: A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit / hyperactivity disorder: multimodal treatment study of children with attention-deficit / hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:1073–1086.

45. Moderators and mediators of treatment response for children with attention-deficit / hyperactivity disorder: the multimodal treatment study of children with attention-deficit / hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:1088–1096.

46. Poderycki MJ, Simoes JM, Todorova MA, Neumann PE, Seyfried TN: Environmental influences on epilepsy gene mapping in EL mice. J Neurogenet 1998; 12:67–85.

47. Lewontin RC: The analysis of variance and the analysis of causes. Am J Hum Genet 1974: 26:400–411.

48. Lewontin RC: Genetic aspects of intelligence. Annu Rev Genet 1975; 9:387–405.

49. Cooper JR, Bloom FE. Roth RH: The Biochemical Basis of Neuropharmacology. New York, Oxford University Press, 1986.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2004. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.