Вып. 21, год 2004

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

НАРКОЛОГИЯ


World Psychiatry 2003; 2:3 - October, 184-190

Стойкие когнитивные нарушения при употреблении «экстази» и марихуаны

Anthony Klugman, John Gruzelier
Адрес для корреспонденции: Anthony Klugman, Department of Cognitive Neuroscience and Behaviour, 
Imperial College London, Charing Cross Campus, St. Dunstan’s Road, London W6 8RP, UK.
Chronic cognitive impairment in users of «ecstasy» and cannabis
©2003 WPA. Printed by permission

Anthony Klugman работает в отделе психонейробиологии Всемирной психиатрической ассоциации. John Gruzelier работает на кафедре когнитивных нейронаук и поведения Лондонского королевского колледжа.

Употребление 3,4-метилендиоксиметамфетамина (MDMA) обычно сочетается с приемом других психоактивных веществ, чаще всего марихуаны. Как MDMA, так и марихуана, по-видимому, воздействуют на когнитивные процессы. В данной статье приводится обзор исследований долговременного влияния этих веществ на когнитивную сферу, которое, вероятно, обусловлено нейротоксичностью. В ходе исследований возникали затруднения в связи с многочисленными вмешивающимися факторами и методологическими проблемами. При недавнем употреблении марихуаны выявляется как острое, так и остаточное действие на когнитивные функции, поэтому важно выдерживать довольно длительный период воздержания от марихуаны при изучении эффекта MDMA в случаях рекреационного употребления обоих психоактивных веществ. Создается впечатление, что на все виды памяти и исполнительные функции MDMA действительно оказывает незначительное долговременное воздействие, которое не зависит от наличия марихуаны в организме и может сохраняться при воздержании от приема наркотика. Это согласуется с данными о нарушениях серотонинергической системы, полученными в исследованиях на животных и на людях. Стойкие изменения когнитивных функций вследствие употребления марихуаны обнаруживались не так часто, но более чувствительные пробы, включая электрофизиологические исследования, помогли обнаружить длительно сохраняющиеся нарушения внимания.

До сих пор продолжаются споры в отношении опасности, которую представляет для общества и для психического здоровья человека употребление запрещенных психоактивных веществ. Такие наркотики, как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA, «экстази») и марихуана, вероятно, вызывают больше всего противоречивых мнений. Несмотря на большое количество исследований, многие из стойких нарушений, вызванных употреблением этих наркотиков, не получили четкого определения и не были оценены количественно, они продолжают оставаться в центре дискуссий в отношении их правового статуса. Более того, эти наркотики пользуются большой популярностью. В Великобритании около 10% взрослого населения в возрасте 15-29 лет пробовали «экстази» [1], а 20% студентов университетов употребляют марихуану один раз в неделю или чаще [2].

Обнаружены более убедительные доказательства стойких нарушений когнитивного функционирования вследствие употребления MDMA. В данном обзоре мы сосредоточимся на них, так же как и на менее доказанной роли вмешивающегося фактора - употребления марихуаны, запрещенного наркотика, наиболее распространенного среди потребителей MDMA, а также на влиянии на когнитивную сферу марихуаны, принимаемой в качестве единственного наркотика.

Выполненные ранее исследования по изучению влияния MDMA на когнитивную сферу

Прием MDMA приводит к острому массивному вы­свобождению серотонина (5-НТ), затем следует период истощения с последующей нормализацией концентрации. Более стойкие токсические изменения также, по-видимому, в основном обусловлены участием 5-НТ, при этом у нескольких видов животных, включая приматов, отмечается угнетение функции серотонинергической системы [3]. Считается, что 5-НТ активно участвует в процессах памяти, а выраженное токсическое действие MDMA обнаруживалось в гиппокампе и лобной коре - структурах, играющих основную роль в механизмах памяти и других когнитивных процессов [4]. Это наводит на мысль, что MDMA может вызывать стойкие изменения когнитивного функционирования.

Исследователи, изучающие действие MDMA на людей, сталкиваются с большими трудностями. Прежде всего, это этические и юридические запреты в отношении повторного назначения запрещенных и потенциально токсических веществ в контролируемых лабораторных условиях. Другими словами, исследования в основном ограничиваются изучением пользователей, употребляющих этот наркотик как рекреационное средство, в связи с чем возможны ошибки в самоотчете о количестве принятого MDMA. Более того, таблетки «экстази», приобретенные на черном рынке, содержат различные количества MDMA [5], а также могут включать множество других веществ, в том числе очень похожие по химической формуле 3,4-метилендиоксиамфетамин (MDA) и 3,4-метилендиоксиэтиламфетамин (MDEA), кофеин, эфедрин, селегилин, амфетамин, кетамин и ЛСД [6, 7]. Таким образом, принятые испытуемыми дозы MDMA являются приблизительными, и посторонние вещества могут повлиять на результаты исследования. Кроме того, трудно найти подходящую контрольную группу лиц, не употреблявших MDMA, которая бы соответствовала группе потребителей. Этому наркотику в основном отдают предпочтение на танцевальных вечеринках - «рейвах», и очень мало людей, не принимающих MDMA, придерживаются такого образа жизни, включая, например, отказ от сна в связи с рейв-вечеринками, продолжающимися всю ночь. Необходимо также изучить преморбидные различия между потребителями MDMA и контрольной группой в отношении интеллектуального, когнитивного или психологического функционирования. К тому же среди первых большинство принимают другие психоактивные вещества, включая алкоголь и запрещенные наркотики, а они могут в свою очередь влиять на когнитивную сферу. Важно отметить, что острые и хронические нарушения часто маскируются очень коротким абстинентным периодом как для MDMA, так и для марихуаны (последнее особенно важно, когда изучается действие MDMA).

Одно из первых подтверждений развития стойкого когнитивного дефицита под воздействием MDMA опубликовано в 1992 году [8]. Нарушение непосредственного и отставленного воспроизведения текста было описано у девяти испытуемых при сравнении с контрольной группой, соответствующей им по возрасту. Испытуемые приняли в среднем приблизительно 130 таблеток «экстази». Они сообщили о воздержании от приема MDMA в течение примерно 66 дней, предшествующих обследованию, и других психоактивных веществ - в течение трех недель. Результаты выполнения других когнитивных тестов были в пределах нормы. К ограничениям этого исследования можно отнести небольшое количество наблюдений, употребление других психоактивных веществ (по данным анамнеза), введение испытуемым триптофана перед тестированием и отсутствие контрольной группы. Кроме того, некоторые из испытуемых, по данным анамнеза, перенесли психические расстройства.

Parrott и коллеги [9] сравнили три группы: 10 человек, регулярно употреблявших MDMA (более 10 раз), 10 новичков - потребителей MDMA (менее 10 раз) и 10 человек контрольной группы соответствующего возраста (они никогда не употребляли MDMA). Период воздержания не определялся, поэтому нельзя исключить возможный затормаживающий эффект недавнего приема MDMA или других психоактивных веществ. В группах лиц, принимавших MDMA, отмечалось значительное ухудшение непосредственного и отставленного воспроизведения слов, но не обнаружено изменений при выполнении других когнитивных тестов (скорость переработки информации, устойчивость внимания). Существенным недостатком работы было то, что не регистрировались данные об употреблении других запрещенных психоактивных веществ. Важность этого исследования очевидна: обнаружены нарушения при нечастом употреблении наркотиков.

В исследовании, посвященном изучению более интенсивного потребления наркотика, сравнивались данные о 24 потребителях MDMA (более 25 приемов) и о 24 испытуемых контрольной группы, никогда не принимавших MDMA, после периода воздержания от употребления всех психоактивных веществ в течение двух недель [10]. Между двумя группами не было выявлено существенной разницы в показателях функций памяти. Однако нарушения немедленной словесно-логической и отставленной зрительной памяти были обнаружены при более интенсивном потреблении MDMA, когда предполагаемая месячная доза MDMA включалась в регрессионную модель. Представители как исследуемой, так и контрольной группы принимали другие запрещенные психоактивные вещества, что обеспечивало определенное равновесие этих потенциальных вмешивающихся факторов. Однако уровень потребления наркотиков был гораздо выше в группе MDMA.

Вскоре после упомянутых выше исследований в 1999 году мы начали работу по изучению MDMA, набирая участников с помощью объявлений в общедоступных газетах [11]. Выборка состояла из 36 человек - это относительно большая группа для такого рода исследований; потребление MDMA было более интенсивным, чем в большинстве предшествующих исследований (среднее потребление составило 235 таблеток). Выявляли испытуемых, для которых MDMA был основным наркотиком, к тому же они принимали другие психоактивные вещества только время от времени. Они не употребляли никаких запрещенных наркотиков в среднем 78 дней перед обследованием. Таким образом, выявленные нарушения, скорее всего, не были результатом острой интоксикации MDMA, продолжающейся приблизительно 3-5 часов после принятия дозы [12], или затяжного действия, которое может проявляться несколько дней и зависеть от длительности периода восстановления 5-НТ.

Мы обнаружили незначительный дефицит функций памяти и способности к научению по сравнению с контрольной группой лиц, не употребляющих наркотики, по результатам как вербальных (немедленное воспроизведение слов из списка, запоминание ряда цифр), так и невербальных тестов (узнавание лиц и ассоциативное пространственное научение). Отмечалась сохранность других когнитивных функций, в том числе исполнительных (локализация в лобной доле), внимания, а также словесно-логической и невербальной оперативной памяти. Нарушения касались обоих полушарий мозга; характер изменений исключал возможность объяснения их неспецифическими факторами, например мотивацией испытуемого. Фон настроения, определявшийся по шкале депрессии Beck, также не влиял на результаты. Марихуана занимала второе место по частоте употребления запрещенных психоактивных веществ; однако ни одно из нарушений не коррелировало с частотой приема марихуаны и с ее количеством. Трудности в определении паттернов нарушений, вызванных MDMA, потребовали провести второе исследование для более тщательного изучения роли марихуаны.

В этом втором исследовании [13] была добавлена группа испытуемых, употреблявших марихуану, но не MDMA (n = 18). Она сравнивалась с группой лиц, которые принимали как марихуану, так и MDMA (n = 11), и с контрольной группой лиц, которые не употребляли ни MDMA, ни марихуану (n = 31). В обеих группах потребителей наркотиков, по сравнению с контрольной группой, отмечались худшие показатели тестов на словесно-логическую и зрительную память, владение речью, скорость обработки информации и мануальную ловкость. Тем не менее группы потребителей мало различались между собой по результатам всех тестов. Таким образом, нарушения, по-видимому, были более тесно связаны с употреблением марихуаны, чем MDMA. Однако следует отметить, что группа испытуемых, принимавших и марихуану, и MDMA, была немногочисленной; потребление MDMA в среднем составило 42 таблетки, что было гораздо меньше, чем в предыдущем исследовании. В то же время потребление марихуаны было очень интенсивным; средние показатели в группах испытуемых - это около 11000 и 7800 выкуренных сигарет с наркотиком. Недавнее употребление марихуаны могло повлиять на результаты, так как необходимый период воздержания от марихуаны составлял 48 часов, а многие испытуемые отмечали еще меньший промежуток времени.

Несмотря на эти данные MDMA продолжал изучаться в одновременных исследованиях, и дальнейшая работа нашей кафедры с использованием электрофизиологических методик позволила обнаружить отставленный эффект, который не зависел от марихуаны. Croft и коллеги [14] исследовали предполагаемый нейрофизиологический коррелят когнитивных нарушений, связанных с приемом MDMA, в частности угнетение функций системы 5-НТ. Предполагается, что 5-НТ действует в первичных полях слуховой коры как защитный механизм, ослабляя реакцию мозговой коры на сильные слуховые стимулы, этот эффект был использован в качестве электрофизиологического показателя функционирования системы 5-НТ. Было обнаружено, что у лиц, длительное время употребляющих преимущественно MDMA, отмечалась дисфункция системы 5-НТ (при сравнении с теми, кто употреблял преимущественно марихуану, и с контрольной группой). Нарушение функции системы 5-НТ сильно коррелировало с общим количеством потребленного MDMA, но не зависело от частоты приема MDMA, что свидетельствовало о причинной связи, т. е. MDMA нарушал функции системы 5-НТ. Это может вызвать возражение: если бы связь была обратной, например нарушение функции 5-НТ предрасполагало индивида к «рискованным формам поведения», включая употребление MDMA, в таком случае частота приема этого наркотика, а не общее количество принятых таблеток, была бы более тесно связана с дефицитом 5-НТ. На общее количество принятых таблеток влияла степень зависимости от MDMA на этапе отбора испытуемых для исследования. В этой работе было также установлено, что марихуана не имеет отношения к дефициту 5-НТ.

Сегодня, в новом тысячелетии, проводится много исследований, посвященных изучению влияния длительного потребления MDMA на когнитивную сферу. Анализируя их, следует учитывать действие марихуаны на когнитивное функционирование. Марихуана является популярным наркотиком выбора в субкультуре рейва, ее также принимают потребители MDMA для того, чтобы улучшить пониженное настроение и уменьшить раздражительность в периоды «отхода» после употребления этого наркотика.

Марихуана и когнитивное функционирование

Нейрофизиологические эффекты марихуаны можно разделить на острые и отставленные [15]. Острые эффекты связаны с состоянием интоксикации. Отставленные эффекты представляют собой воздействие «остатков наркотиков» вследствие их накопления в центральной нервной системе, проявляющееся в течение часов/дней после острой интоксикации, или же хроническую резидуальную токсичность, которая продолжает существовать после выведения наркотика из организма и представляет собой результат изменений в центральной нервной системе.

Принимая во внимание начальные эффекты наркотика, одномоментные исследования с экспериментальным назначением марихуаны испытуемым действительно подтвердили наличие синдрома острой интоксикации с изменениями настроения и восприятия, а также с характерными когнитивными нарушениями в сферах памяти, внимания, двигательных навыков, времени реакции и профессиональной деятельности [16]. После периода острой интоксикации необходимо некоторое время для восстановления на уровне, существовавшем до приема наркотиков, что свидетельствует об отставленном эффекте психоактивных веществ. Например, результаты теста с использованием имитатора полета ухудшались на период до 24 часов у пилотов, употребивших марихуану [17]. При небольшой интенсивности потребления марихуаны отставленный эффект наркотика отмечался в течение 12-24 часов после приема, а через 48 часов явных нарушений уже не наблюдалось.

Исследования стойких остаточных токсических эффектов марихуаны проводились в условиях «естественного эксперимента», охватывающего лиц, которые употребляют наркотик более интенсивно или более длительно, что по этическим соображениям невозможно было бы воспроизвести в лабораторных условиях. Потребителей обследовали после определенного периода воздержания, чтобы исключить влияние острой интоксикации или ее ближайших последствий, однако длительность этого периода различалась в различных исследованиях. В исследованиях 1970-х и 1980-х годов количество положительных и отрицательных результатов было приблизительно одинаковым. Многие работы выполнялись с серьезными методологическими недостатками. Обычно период воздержания от приема психоактивных веществ составлял менее 20 часов или не учитывался, поэтому результаты можно объяснить остаточными явлениями интоксикации наркотиком.

В двух ранних работах, посвященных изучению стойких нарушений вследствие употребления марихуаны, также имелись недостатки. Schwartz и коллеги [18] сравни­ли 10 потребителей, страдающих зависимостью от марихуаны, через шесть недель контролируемого воздержания с двумя контрольными группами - потребителей нескольких психоактивных веществ и лиц, которые таковых не употребляют. Группы, выделенные авторами, были небольшими по размеру и плохо согласованными по половому признаку и употреблению других психоактивных веществ. Обнаружены нарушения зрительной и словесно-логической памяти при запоминании отрывков прозаического текста. В более обширном исследовании тщательно сравнивались данные о 144 потребителях марихуаны и о 72 участниках контрольной группы, не употреблявших наркотики, в отношении интеллектуального функционирования до начала употребления марихуаны [19]. У лиц, часто употребляющих марихуану (семь и более раз в неделю), выявлено легкое снижение способностей к счету и вербальной экспрессии, а также избирательное снижение воспроизводящей функции памяти. Редкое и средней частоты употребление марихуаны не приводило к таким нарушениям. Однако в группе пользователей отмечалось очень частое употребление других психоактивных веществ, а период неконтролированного воздержания соблюдался только в течение 24 часов.

В более строго организованных исследованиях часто изучались нарушения внимания вследствие интенсивного или длительного употребления наркотика, а также нарушения памяти. При сравнении групп потребителей марихуаны соответственно с частым и редким употреблением наркотика после контролируемого воздержания в течение 19 часов перед обследованием были обнаружены нарушения подвижности психических процессов (переключаемости внимания) при частом употреблении марихуаны [20]. Снижалась также способность к заучиванию слов. Разница между показателями групп сохранялась после статистической коррекции в отношении возможных вмешивающихся факторов, таких как предполагаемый уровень преморбидного когнитивного функционирования, а также употребление алкоголя и других психоактивных веществ. В исследовании, проведенном в Коста-Рике, в группе лиц, воздерживавшихся от приема наркотиков в течение 72 часов (что контролировалось анализами мочи), были выявлены легкие нарушения избирательного и распределенного внимания, связанные с оперативной памятью, а также изменения словесно-логической памяти, которые были характерны для длительного потребления наркотика [21].

В последнем исследовании [22] было обнаружено значительное снижение словесно-логической памяти у испытуемых, длительно употреблявших марихуану (в среднем 24 года), по сравнению с лицами, употреблявшими наркотик более короткое время (в среднем 10 лет), и с контрольной группой лиц, не употребляющих наркотики. Нарушения нельзя было отнести к тяжелым, однако снижалась способность к запоминанию, фиксации и воспроизведению информации после периода воздержания от наркотиков в течение 17 часов (согласно данным, полученным от потребителей). Отмечались некоторые признаки ухудшения внимания, хотя исполнительные функции обычно не нарушались. Одной из проблем данного исследования было то, что потребители марихуаны, составившие выборку, сами обращались за лечением по поводу зависимости в связи с появившимися проблемами, включающими и субъективно воспринимаемые когнитивные нарушения, поэтому в целом эти лица не являются репрезентативной группой потребителей марихуаны. Период воздержания был коротким, кроме того, группы различались по употреблению других психоактивных веществ, поэтому была проведена статистическая коррекция этих факторов. Отмечалась сильная корреляция показателей выполнения нескольких тестов с длительностью употребления марихуаны, что заставляет предполагать стойкие нейротоксические изменения. Интересно отметить, что, за исключением нарушения восприятия времени, не было выявлено никаких других нарушений у потребителей с меньшим «стажем» (в среднем 10 лет), которые употребляли марихуану ежедневно.

Хотя в описанных выше исследованиях период воздержания от приема наркотика составлял 12-72 часа, все же не ясно, были ли обнаруженные нарушения проявлением нейротоксического действия или они были вызваны тем, что марихуана сохранилась в тканях головного мозга. Основной активный компонент марихуаны - дельта-9-тетрагидроканнабинол - накапливается в жировой ткани; его период полувыведения - около семи дней [23]. При интенсивном потреблении марихуаны каннабиноиды могут задерживаться в тканях организма более двух месяцев после прекращения употребления [24]. С учетом этого Pope и коллеги [25] в течение 28 дней контролируемого воздержания, подтвержденного анализами мочи, исследовали группу из 108 лиц, длительное время употребляющих марихуану. По меньшей мере, в течение семи дней после прекращения приема наркотиков выявлялись нарушения в заучивании слов, которые коррелировали с первоначальной концентрацией каннабиноидов в моче. Эти нарушения оказались обратимыми и связанными с непосредственным воздействием наркотика, сохранявшегося в центральной нервной системе, или с состоянием отмены, развивавшимся после прекращения приема марихуаны. Связи между количеством употребленной в течение жизни испытуемого марихуаны и когнитивными нарушениями обнаружено не было. Через 28 дней воздержания у потребителей марихуаны показатели, полученные по 10 нейропсихологическим тестам, практически не отличались от показателей контрольной группы. Таким образом, нарушения были связаны с интоксикацией наркотиком и оказались обратимыми при воздержании от его приема. Эти результаты совпадают с данными исследований, в которых не обнаружено существенного долговременного влияния марихуаны на коэффициент интеллекта (IQ) и показатели Краткой шкалы исследования психического статуса [26, 27]. Метаанализ 13 из наиболее методологически строгих исследований также не выявил значимых доказательств наличия стойких нарушений в семи из восьми нейропсихологических сферах, ответственных за способности, при этом возможное незначительное влияние отмечалось только в одной области, а именно способности к научению [28].

И наконец, исследуя электрофизиологические аспекты нарушений внимания, Solowij и коллеги [29, 30] изучили корковые потенциалы, связанные с восприятием событий, чтобы выявить отклонения в отсеивании отрицательных слуховых стимулов. Способность концентрировать внимание и отсеивать ненужную информацию нарушалась все больше с увеличением «стажа» потребления марихуаны; при длительном и частом приеме наркотика отмечалось только частичное восстановление после периода воздержания, составлявшего в среднем около двух лет.

Подводя итоги, следует отметить, что получены не вызывающие сомнений данные о том, что даже после единичного эпизода курения марихуана оказывает на когнитивную сферу отставленное влияние, которое длится 12-24 часа. Это необходимо учитывать при изучении воздействия MDMA. Частое курение марихуаны может привести к накоплению каннабиноидов в центральной нервной системе, поэтому отставленный эффект наркотика может сохраняться гораздо дольше и стать постоянным. Чаще всего он проявляется нарушением концентрации внимания и оперативной памяти, а также зрительной и словесно-логической памяти. Доказательств развития стойких нейротоксических изменений вследствие употребления марихуаны обнаружено меньше; однако могут наблюдаться, по-видимому, связанные с длительным употреблением марихуаны более легкие нарушения, влияющие на внимание (например, их выявляют электрофизиологическими методами). Исследования по изучению действия MDMA должны проводиться в периоды воздержания от марихуаны длительностью несколько недель, а не несколько дней, для того чтобы исключить или уменьшить отставленное воздействие, особенно если испытуемый часто употребляет наркотик. Необходимо также учитывать, что при интенсивном употреблении марихуаны симптомы отмены - бессонница, беспокойство и раздражительность - могут влиять на когнитивное функционирование. Однако нельзя исключать более сложные взаимодействия, при которых MDMA и марихуана усиливают или ослабляют влияние друг друга на когнитивную сферу.

Результаты последних исследований
по изучению стойких когнитивных нарушений вследствие употребления MDMA

Учитывая факт, что употребление в прошлом других психоактивных веществ может изменять действие MDMA, Morgan [31, 32] сравнил контрольную группу лиц, принимавших несколько психоактивных веществ, за исключением MDMA, с группой потребителей MDMA и нескольких других психоактивных веществ, а также с группой лиц, которые не употребляют психоактивные вещества. Испытуемые из группы MDMA приняли в среднем 50 таблеток, и период воздержания, по их словам, составил в среднем девять недель. Участников исследования просили воздержаться от приема других психоактивных веществ только в день обследования, так что влияние их недавнего употребления не было исключено. В группе MDMA при сравнении с двумя контрольными группами отмечались нарушения непосредственного и отсроченного воспроизведения. Результаты других когнитивных тестов, в том числе на исполнительные функции и оперативную память, не ухудшились.

Gouzoulis-Mayfrank и коллеги [33] поставили специальную задачу проконтролировать предшествующее употребление марихуаны, сравнив контрольную группу лиц, не употреблявших психоактивные вещества, с двумя группами - потребителей марихуаны и потребителей марихуаны и MDMA (в среднем около 94 таблеток). Период воздержания от MDMA, по словам испытуемых, составлял более 21 дня; однако участников эксперимента просили не принимать марихуану только в день обследования. В группе потребителей MDMA и марихуаны результаты были гораздо хуже, чем в обеих других группах, по тестам на комплексные процессы внимания (но не на фоновый уровень бодрствования), зрительную память, решение проблем и стратегическое планирование, что свидетельствует об основной роли MDMA в этих нарушениях. Никакие выраженные нарушения не были связаны с группой потребителей марихуаны, но необходимо отметить, что в группе MDMA более интенсивное потребление марихуаны сопровождалось более выраженными когнитивными нарушениями. Такой же план исследования использовал Rogers [34] для изучения влияния менее интенсивного потребления MDMA (в среднем 20 раз) через два месяца воздержания от приема MDMA и через месяц воздержания от приема марихуаны, однако для подтверждения воздержания анализы не проводились. Нарушения, связанные с употреблением MDMA, были обнаружены при отсроченном воспроизведении зрительных и вербальных парных ассоциаций.

В другом исследовании Verkes и коллеги [35], чтобы свести к минимуму различия в психосоциальных факторах, обследовали контрольную группу лиц, никогда не принимавших MDMA, но посещавших рейв-вечеринки, и сравнили их данные с показателями, полученными при употреблении MDMA «умеренно» частом (в среднем около 169 таблеток) и «слишком» частом (741 таблетка). Воздержание от приема всех психоактивных веществ в течение одной недели проверяли с помощью анализов мочи. В группе MDMA у испытуемых отмечались нарушения объема памяти, узнавания слов и чисел. Кроме того, они употребили больше марихуаны, кокаина и амфетамина; однако нарушения обнаруживались и после внесения статистической поправки на эти факторы.

Таким образом, хотя все больше работ подтверждают, что нарушения памяти сохраняются даже после внесения поправки на предшествующее употребление других психоактивных веществ и психосоциальные факторы, ни одно из современных исследований не лишено методологических недостатков. MDMA неизбежно употребляется вместе с другими психоактивными веществами, и хотя наш обзор показывает, что марихуана не вызывает нарушений памяти как долговременных последствий, невозможно исключить явления синергии, но еще важнее то, что периоды воздержания от приема наркотиков недостаточно контролировались. Например, при воздержании от приема всех психоактивных веществ в течение только 24 часов Bhattachary и Powell [36] обнаружили нарушения непосредственного и отсроченного воспроизведения и исполнительных функций (вербальные навыки). В другой работе Fox и коллеги [37] требовали от участников воздерживаться от приема MDMA и других запрещенных наркотиков минимум две недели, но что касается марихуаны, то они просили не употреблять ее только в течение одного дня перед обследованием. Авторы выявили нарушения при заучивании слов, больше относившиеся к запоминанию и/или воспроизведению, чем к уменьшению объема памяти. При долговременном употреблении (свыше восьми лет) у испытуемых отмечались некоторые признаки нарушений исполнительных функций. Лонгитудинальное исследование группы потребителей MDMA, принимавших и другие психоактивные вещества, после периода воздержания от всех психоактивных веществ в течение двух недель (с подтверждением анализами) показало, что непрерывное употребление MDMA свыше одного года сопровождалось ухудшением непосредственного и отсроченного воспроизведения текста [38].

Мнения некоторых исследователей также совпадали в отношении нарушений оперативной памяти и центральной исполнительной системы при интенсивном потреблении MDMA, хотя согласованности в работах по изучению нарушений долговременной памяти отмечается меньше. К тому же эти исследования не лишены тех же методологических недостатков. Wareing и коллеги [39] выявили нарушения центральных исполнительных функций наряду с нарушениями точности воспроизведения информации у интенсивных потребителей MDMA (около 1200 таблеток), при этом период воздержания от других психоактивных веществ не устанавливался, ста тистическая коррекция в отношении их потребления в прошлом использовалась в ограниченном объеме, период воздержания от приема MDMA также не определялся. В другом исследовании, спланированном таким образом, чтобы избежать влияния недавнего приема психоактивных веществ, устанавливали период воздержания от приема всех рекреационных наркотиков не менее трех недель, с подтверждением воздержания скрининговыми методами анализа [40]. У испытуемых, часто употреблявших MDMA (в среднем около 584 таблеток) вместе с другими психоактивными веществами, отмечались легкие нарушения при выполнении компьютеризированных тестов на устойчивость внимания, на совместное функционирование внимания, оперативной памяти и логического мышления, а также на отсроченное воспроизведение (по сравнению с контрольной группой лиц, употребляющих несколько психоактивных веществ, но не MDMA). Однако потребители MDMA принимали больше рекреационных наркотиков, чем испытуемые контрольной группы, и это могло способствовать развитию когнитивных нарушений.

Heffernan и коллеги [41] изучали у потребителей наркотиков функции центральной исполнительной системы, участвующие в механизмах проспективной памяти (например, запоминание какого-либо задания на будущее). В течение трех дней перед обследованием участники должны были не курить марихуану, а в течение 24 часов не принимать другие психоактивные вещества
(в обоих случаях периоды воздержания были непродолжительными). При интенсивном потреблении MDMA у этих испытуемых, по данным самооценки, отмечались нарушения проспективной памяти, а также вербальных и семантических способностей (по сравнению с контрольной группой лиц, употреблявших несколько психоактивных веществ, но никогда не принимавших MDMA). Нарушения оставались значимыми и после внесения статистической поправки на употребление марихуаны и других психоактивных веществ; однако употребление других наркотиков было более интенсивным в группе MDMA. Это ограничение также относится к тщательно спланированным исследованиям Fox и коллег [42, 43], которые использовали контрольные группы, в которые входили потребители нескольких психоактивных веществ, никогда не принимавшие MDMA. В первом исследовании испытуемые, имевшие личные проблемы, связанные с приемом MDMA (в среднем около 372 таблеток), сравнивались с потребителями MDMA, которые не имели таких проблем (среднее количество таблеток около 357), и с контрольной группой [42]. Выявлены ошибки в планировании исполнительных действий и пространственной оперативной памяти, которые были связаны с общим количеством потребленного MDMA и не были связаны с личными проблемами, что свидетельствует о возможности нарушений без участия субъективной оценки. Однако во второй работе [43] получены несколько противоречивые результаты, так как у испытуемых не было выявлено нарушений большинства параметров функционирования префронтальных областей мозга. В этом исследовании потребители нескольких психоактивных веществ, принимавшие MDMA (в среднем около 172 таблеток) реже, чем в первом исследовании, сравнивались с испытуемыми контрольной группы. В группе MDMA выявлены нарушения памяти, связанные с вовлечением височных структур мозга и напоминавшие нарушения у пациентов с височной патологией. Результаты оставались значимыми и тогда, когда показатели потребления наркотиков, различавшиеся в экспериментальной и контрольной группах, использовались при статистической обработке как ковариаты. В обоих исследованиях от испытуемых требовали воздерживаться от приема психоактивных веществ в течение двух недель, однако контроль воздержания не проводился. Различия в нарушениях планирования исполнительных функций авторы объясняли более низкими дозами и более коротким периодом употребления MDMA во втором исследовании.

Легкие нарушения исполнительных функций были выявлены в недавно проводившемся исследовании, посвященном изучению интенсивного потребления наркотика, при этом более тщательно изучалась длительность токсического действия в период воздержания [44]. Испытуемые, принявшие в течение жизни от 93 до 577 таблеток каждый, были распределены в разные группы, включая группу бывших потребителей MDMA, которые воздерживались от приема этого наркотика не менее шести месяцев. От испытуемых требовали не употреблять марихуану в течение 24 часов перед обследованием, а другие запрещенные наркотики - в течение одной недели. Выявленные у потребителей MDMA нарушения, которые оставались значимыми при использовании показателей употребления других запрещенных наркотиков в качестве ковариат, касались способности воспроизведения текста и оперативной памяти / исполнительных функций. Легкие нарушения исполнительных функций были также описаны в исследовании, проведенном с использованием в основном метода электроэнцефало­графии [45]. У испытуемых, воздерживавшихся от приема всех психоактивных веществ минимум в течение одной недели, качество выполнения теста на исполнительное функционирование (тест с изменяющимися правилами сортировки карточек) отрицательно коррелировало с употреблением MDMA в предшествующем году. Интересно отметить, что употребление MDMA также коррелировало с синхронизацией электроэнцефалограммы (показателем синхронизации мозговых процессов) в задних отделах мозга, находящихся по соседству со зрительными ассоциативными путями, что, возможно, свидетельствует о нарушениях связей между нейронами в этих областях.

Корреляции между общим количеством принятого MDMA и степенью когнитивных нарушений свидетельствуют о том, что эти нарушения в основном связаны с употреблением MDMA, и подтверждают данные о стойком токсическом эффекте при интенсивном потреблении этого наркотика. Были обнаружены корреляции между предполагаемым количеством принятого в течение жизни MDMA и нарушениями словесно-логической памяти [33, 36, 37, 44], а также нарушениями оперативной памяти и исполнительных функций [33, 36]. Однако расчеты количества MDMA весьма сомнительны, поскольку они основываются на информации, полученной от испытуемых, к тому же количество MDMA в разных таблетках может значительно различаться. Кроме того, при проведении регрессионного или корреляционного анализа необходимо учитывать тот факт, что лица, употребившие больше MDMA в течение жизни, обычно больше употребляют и других психоактивных веществ. Следует также учитывать, что нейротоксический эффект MDMA может быть связан не только с кумулятивной дозой, большое значение могут иметь паттерны потребления, и высокая единственная доза MDMA может представлять значительную опасность (хотя у людей это не было четко установлено).

Morgan и коллеги [44] считают, что когнитивные нарушения вследствие употребления MDMA могут быть долговременными. Нарушения вербального воспроизведения и оперативной памяти сохранялись не менее шести месяцев и в среднем два года после прекращения употребления наркотиков. Wareing и коллеги [39] также обнаружили, что нарушения оперативной памяти сохранялись не менее шести месяцев, а Reneman и коллеги [46] отмечали, что заучивание слов оставалось нарушенным через один год после прекращения употребления наркотика. Однако получены предварительные данные о некотором восстановлении памяти в небольшой группе из трех потребителей MDMA после более шести месяцев воздержания [32].

Некоторые из упомянутых исследований содержат данные о связи между когнитивным функционированием и косвенными биологическими признаками нарушений в системе 5-НТ. Снижение содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA - метаболита 5-НТ) в спинномозговой жидкости положительно коррелировало со снижением функций памяти [10]. Было обнаружено, что объем памяти коррелировал с изменением секреции кортизола при нарушениях серотонинергической системы [35]. С другой стороны, McCann и коллеги [40] не обнаружили корреляций между когнитивным функционированием и выявленными существенными изменениями содержания 5-HIAA в спинномозговой жидкости у потребителей MDMA.

С помощью метода однофотонно-эмиссионной компью­терной томографии (SPECT) Reneman и коллеги [47] выявили положительную корреляцию между связыванием постсинаптических 5-НТ2А-рецепторов коры головного мозга и нарушением заучивания слов в группе из пяти испытуемых, которые интенсивно употребляли MDMA. Reneman и коллеги [48] обнаружили, что нарушения отсроченного воспроизведения заучиваемых слов связаны с гибелью или дисфункцией нейронов префронтальной коры, на что указывало изменение соотношения между N-ацетиласпартатом и креатинином, выявленное при магнитно-резонансной спектроскопии. Авторы обследовали восемь интенсивных потребителей MDMA, которые воздерживались от приема наркотика в течение одной недели. Упомянутые выше работы подтверждают взаимосвязь между нарушением функционирования системы 5-НТ и когнитивными нарушениями, но исследования были небольшими по объему и не учитывали употребления других психоактивных веществ.

Однако более обширное исследование с использованием метода SPECT, проведенное Reneman и коллегами [46], не выявило корреляции между плотностью переносчиков 5-НТ в пресинаптических образованиях головного мозга и показателями когнитивного функционирования. Плотность рецепторов оказалась гораздо ниже у потребителей MDMA по сравнению с контрольной группой, но не у бывших потребителей, которые прекратили прием наркотика за год или больше до исследования, что свидетельствует об обратимости этого эффекта. Несмотря на это бывшие потребители MDMA продолжали испытывать трудности в заучивании слов. В другом исследовании с применением метода SPECT Semple и коллеги [49] обнаружили у интенсивных потребителей MDMA снижение плотности переносчиков 5-НТ в коре головного мозга через 18 дней воздержания от приема наркотика. Авторы не отметили корреляции между связыванием рецепторов и показателями нейропсихологических тестов. Была обнаружена обратная корреляция между уменьшением плотности переносчиков серотонина во многих областях мозга и временем, прошедшим с момента приема последней дозы, что еще раз подтверждает возможную обратимость нарушений.

Выводы

MDMA почти никогда не употребляют без других психоактивных веществ, в особенности марихуаны. В исследованиях потребления марихуаны без MDMA получены убедительные доказательства острого и кратковременного воздействия на функции внимания и памяти, а также, возможно, единственного вида долговременного влияния - на лобные структуры, участвующие в процессах внимания. Получены данные о том, что MDMA вызывает стойкое ухудшение показателей сложных тестов на память (гиппокамп), а при более интенсивном потреблении - и обработки информации центральной исполнительной системой (лобная кора). Многие результаты исследований вызывают сомнения в связи с тем, что невозможно исключить кратковременные остаточные эффекты марихуаны, а иногда даже воздействие острой интоксикации. Кроме того, влияние на когнитивную сферу может быть связано с синергизмом действия марихуаны и MDMA. Косвенные данные о корреляции между общей дозой MDMA, принятой в течение жизни, и показателями когнитивного функционирования свидетельствуют в пользу того, что причиной является MDMA, а не совместный прием его с марихуаной. Но это нельзя считать доказательством, поскольку отсутствуют данные, полученные в «чистых» группах.

Когнитивные нарушения, связанные с употреблением MDMA и марихуаны, не столь значительны по сравнению с вариантами нормального когнитивного функционирования у разных людей. Однако нарушения могут быть настолько глубокими, что снижают успеваемость у студентов и школьников и продуктивность работы у тех, кто занимается интеллектуальным трудом; они могут усугубляться с возрастом, когда количество нейронов уменьшается. И наоборот, нарушения могут исчезать при длительном воздержании от приема наркотика. Если нарушения у потребителей MDMA действительно представляют собой клинические проявления серотонинергической дисфункции, как показывают некоторые биологические исследования, это можно считать основанием для настороженности в отношении того, что потребители этого наркотика подвергаются повышенному риску развития других психических расстройств (включая депрессию, шизофрению, тревогу, импульсивность, агрессивность и обсессивно-компульсивное расстройство), механизмы которых в большой степени связаны с обменом серотонина.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ramsey M, Partridge B, Byron C. Drug misuse declared in 1998: key results from the British Crime survey. Research Findings 1999; 93: 1-4.

2. Webb E, Ashton CH, Kelly P et al. Alcohol and drug use in UK university students. Lancet 1996; 348: 922-5.

3. Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA et al. 3,4-methylene-dioxymethamphetamine selectively damages central seroto­nergic neurons in nonhuman primates. JAMA 1988; 260: 51-5.

4. Sabol ICE, Lew R, Richards J et al. MDMA-induced serotonin deficits are followed by a partial recovery over a 52 week period. J Pharmacol Exp Ther 1996; 276: 846-54.

5. Cole JC, Bailey M, Sumnall HR et al. The content of ecstasy tablets: implications for the study of their long-term effects. Addiction 2002; 97: 1531-6.

6. Wolff K, Hay AWM, Sherlock K et al. Contents of «ecstasy». Lancet 1995; 346: 1100-1.

7. Saunders N. Ecstasy and the dance culture. London: Saun­ders, 1995.

8. Krystal JH, Price LH, Opsahl C et al. Chronic 3,4-methylene-dioxymethamphetamine (MDMA) use: effects on mood and neuropsychological function? Am J Drug Alcohol Abuse 1992; 18: 331-41.

9. Parrott AC, Lees A, Gamham NJ et al. Cognitive perfor­mance in recreational users of MDMA or «ecstasy»: evidence for memory deficits. J Psychopharmacol 1998; 12: 79-83.

10. Bolla KI, McCann UD, Ricaurte GA. Memory impairment in abstinent MDMA users. Neurology 1998; 51: 1532-7.

11. Klugman A, Hardy S, Baldeweg T et al. Toxic effects of MDMA on brain serotonin neurons. Lancet 1999; 353: 1269-70.

12. Morgan MJ. Ecstasy (MDMA): a review of its possible persistent psychological effects. Psychopharmacology 2000; 152: 230-48.

13. Croft RJ, Mackay AJ, Mills ATD et al. The relative contributions of ecstasy and cannabis to cognitive impair­ment. Psychopharmacology 2001; 153: 373-9.

14. Croft RJ, Klugman A, Baldeweg T et al. Electrophysiological evidence of serotonergic impairment in long-term MDMA users. Am J Psychiatry 2001; 158: 1687-92.

15. Pope HG, Gruber AJ, Yurgelun-Todd D. The residual neuro­psychological effects of cannabis: the current status of research. Drug Alcohol Depend 1995; 38: 25-34.

16. Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. Lancet 1998; 352: 1611-16.

17. Yesavage JA, Leirer VO, Denari M et al. Carry-over effects of marijuana intoxication on aircraft pilot performance: a preliminary report. Am J Psychiatry 1985; 142: 1325-9.

18. Schwartz RH, Gruenewald PJ, Klitzner M et al. Short-term memory impairment in cannabis-dependent adolescents. Am J Dis Child 1989, 143: 1214-9.

19. Block RI, Ghoneim MM. Effects of chronic marijuana use on human cognition. Psychopharmacology 1993, 110: 219-28.

20. Pope HG, Yurgelun-Todd D. The residual cognitive effects of heavy marijuana use in college students. JAMA 1996; 275: 521-7.

21. Fletcher JM, Page JB, Francis DJ et al. Cognitive correlates of long-term cannabis use in Costa Rican men. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:1051-7.

22. Solowij N, Stephenn RS, Roffman RA et al. Cognitive functioning of long-term heavy cannabis users seeking treat­ment. JAMA 2002; 287: 1123-31.

23. Maykut MO. Health consequences of acute and chronic marijuana use. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995; 9: 209-38.

24. Ellis GM, Mann MA, Judson BA et al. Excretion patterns of cannabinoid metabolites after last use in a group of chronic users. Clin Pharmacol Ther 1985; 38: 572-8.

25. Pope HG, Gruber AJ, Hudson JI et al. Neuropsychological performance in long-term cannabis users. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 909-15.

26. Fried P, Watkinson B, James D et al. Current and former marijuana use: preliminary findings of a longitudinal study of the effects on IQ in young adults. Can Med Assoc J 2002; 166: 887-91.

27. Lyketsos CG, Garret E, Liang K et al. Cannabis use and cognitive decline in persons under 65 years of age. Am J Epidemiol 1999; 149: 794-800.

28. Grant I, Gonzalez R, Carey C et al. Long-term neurocognitive consequences of marijuana: a meta-analytic study. Presented at the National Institute on Drug Abuse Workshop on Clinical Consequences of Marijuana, Rockville, August 2001.

29. Solowij N. Do cognitive impairments recover following ces­sation of cannabis use? Life Sci 1995; 56: 2119-26.

30. Solowij N, Mitchie PT, Fox AM. Differential impairments of selective attention due to frequency and duration of can­nabis use. Biol Psychiatry 1995; 37:731-9.

31. Morgan MJ. Recreational use of ecstasy is associated with elevated impulsivity. Neuropsychopharmacology 1998; 19: 252-64.

32. Morgan MJ. Memory deficits associated with recreational use of «ecstasy». Psychopharmacology 1999; 141: 30-6.

33. Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Tuchtenhagen F et al. Impaired cognitive impairment in drug free users of recreational Ecstasy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 719-25.

34. Rodgers J. Cognitive performance amongst recreational users of «ecstasy». Psychopharmacology 2000; 151: 19-24.

35. Verkes RJ, Gigsman HJ, Pieters MSM et al. Cognitive performance and serotonergic function in users of Ecstasy. Psychopharmacology 2001; 153: 196-202.

36. Bhattachary S, Powell JH. Recreational use of 3,4 methylene-dioxymethamphetamine (MDMA) or «ecstasy»: evidence for cognitive impairment. Psychol Med 2001; 31: 647-58.

37. Fox HC, Toplis AS, Turner JJD et al. Auditory verbal learning in drug-free Ecstasy polydrug users. Hum Psycho­pharmacol Clin Exp 2001; 16: 613-8.

38. Zakzanis KK, Young DA. Memory impairment in abstinent MDMA users: a longitudinal investigation. Neurology 2001; 56: 966-9.

39. Waring M, Fisk JE, Murphy PN. Working memory deficits in current and previous users of MDMA («ecstasy»). Br J Psychol 2000; 91:181-8.

40. McCann UD, Merti M, Eligulashvili V et al. Cognitive performance in 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, «ecstasy») users: a controlled study. Psychophar­macology 1999; 143: 417-25.

41. Heffernan TM, Jarvis H, Rodgers J et al. Prospective memory, everyday cognitive failure and central executive function in recreational users of Ecstasy. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001; 16:607-12.

42. Fox H, Parrott AC, Turner JJD. Ecstasy/MDMA related cognitive deficits: a function of dosage rather than awareness of the problem. J Psychopharmacol 2001; 15:273-81.

43. Fox HC, McLean JJD, Turner JJD et al. Neuropsychological evidence of a relatively selective profile of temporal dysfunction in drug-free MDMA polydrug users. Psycho­phar­macology 2002; 162:203-14.

44. Morgan MJ, McFie L, Fleetwood LH et al. Ecstasy (MDMA): are the psychological problems associated with its use reversed by prolonged abstinence? Psychopharmacology 2002; 159: 294-303.

45. Dafters RI, Duffy F, O’Donnell PJ et al. Level of use of MDMA in humans correlates with EEG power and coherence. Psychopharmacology 1999:145: 82-90.

46. Reneman L, Lavalaye J, Schmand B et al. Cortical serotonin transporter density and verbal memory in individuals who stopped using MDMA. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 901-6.

47. Reneman L, Booij J, Schmand B et al. Memory disturbances in «Ecstasy» users are correlated with an altered brain serotonin neurotransmission. Psychopharmacology 2000; 148: 322-4.

48. Reneman L, Majoie CBLM, Schmand B et al. Prefrontal N-acetyl-aspartate is strongly associated with memory perfor­mance in (abstinent) Ecstasy users: preliminary report. Biol Psychiatry 2001; 50: 550-4.

49. Semple DM, Ebmeier KP, Glabus MF et al. Reduced in vivo binding to the serotonin transporter in the cerebral cortex of MDMA users. Br J Psychiatry 1999; 175: 63-9.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2004. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.