Вып. 25, год 2005

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatment 2005; vol. 11, 19–27

ПРЕПАРАТЫ — НОВЫЕ, ПРОБЛЕМЫ — СТАРЫЕ
Пересмотр… Фармакологическое лечение терапевтически резистентной депрессии
Philip J. Cowen
Адрес для корреспонденции: Philip J. Cowen, University Department of Psychiatry, Warneford Hospital, Oxford OX3 7JX. Tel.: 01865 226394; fax: 01865 251076. E-mail: phil.cowen@psyh.ac.uk
New drugs, old problems
Revisiting… Pharmacological management of treatment-resistant depression
© 2005 The Royal College of Psychiatrists.
Printed by permission

Philip J. Cowen — профессор психофармакологии в больнице Warneford, почетный психиатр-консультант в Warneford и ученый-клиницист медицинского научно-исследовательского совета. Его интересы сосредоточены в основном на нейробиологии аффективных расстройств и на их лечении.

Фармакологическое лечение терапевтически резистентной депрессии антидепрессантами будет наиболее эффективным, если его проводить в контексте поддерживающих отношений и сотрудничества и в соответствии с совместно согласованным лечебным планом. Вначале используют более простые фармакологические методы, например подбор антидепрессантов различных классов, затем, если это необходимо, дополнительно назначают другие лекарственные препараты. Благодаря появлению новых классов антидепрессантов комбинация антидепрессантов стала популярным методом дополнения, но больше всего данных получено об эффективности добавления лития. Все шире применяются атипичные антипсихотические препараты в качестве дополнительных лекарственных препаратов. Если эти методы лечения оказываются неэффективными, отдается предпочтение ингибиторам моноаминоксидазы и электросудорожной терапии. Необходимо провести крупные рандомизированные практические испытания, чтобы помочь врачам и пациентам выбрать более эффективный метод лечения.

Лечение пациентов с большим депрессивным расстройством, которое не поддается лечению антидепрессантами, — довольно распространенная клиническая проблема в общей и гериатрической психиатрии. Последний обзор исследований на эту тему я представлял в этом журнале более пяти лет назад (Cowen, 1998), с тех пор в области фармакологического лечения терапевтически резистентной депрессии получены многообещающие данные. Однако пациент и практический врач до сих пор сталкиваются с множеством трудностей, пытаясь выбрать эффективные методы лечения (вставка 1).

Определение

Определение терапевтически резистентной депрессии в какой-то степени произвольное, но с фармакологической точки зрения предполагается, что депрессивный синдром не поддается лечению по меньшей мере одним антидепрессантом. На лечение одним антидепрессантом не реагируют около 20–30% пациентов с большим депрессивным расстройством, даже если им назначают адекватную дозу в течение необходимого периода времени. Примерно у половины таких пациентов возможна благоприятная реакция на другой антидепрессант, назначенный вместо неэффективного (Fava, 2000). Поэтому различные степени резистентности полезно определять в зависимости от характера безуспешно применявшихся методов лечения (рис. 1).


Вставка 1. Сведения о фармакологическом лечении терапевтически резистентной депрессии

· Пациенты, обращающиеся к психиатрам, обычно уже прошли два адекватных курса лечения антидепрессантами, которые оказались неэффективными.

· В настоящее время доступно большее количество антидепрессантов.

· Цель лечения — достижение клинической ремиссии.

· База данных о лечении остается бедной.

· Разработаны алгоритмы лечения и методические рекомендации.


Оценка

Пациентов с депрессией часто направляют к психиатрам после длительного периода лечения с использованием различных фармакологических и психологических методов. Важно подтвердить диагноз большого депрессивного расстройства и исключить общие соматические расстройства. Сопутствующие психические расстройства, например злоупотребление психоактивными веществами и расстройство личности, могут усугублять исход депрессивного расстройства. К другим факторам, которые препятствуют выздоровлению при большом депрессивном расстройстве, относятся более тяжелые депрессивные состояния, постоянные неблагоприятные социальные условия и длительные психотравмирующие ситуации (Anderson et al, 2000).

Важно выяснять наличие маниакального или гипоманиакального состояния независимо от того, были ли (или нет) они спровоцированы лечением антидепрессантами. Во время сбора анамнеза бывает трудно выявлять симптомы гипоманиакального синдрома, но даже очень кратковременные гипоманиакальные эпизоды имеют значение для выбора эффективных методов лечения (см. ниже). Биполярное аффективное расстройство II нередко отмечается у пациентов, которые обращаются по поводу терапевтически резистентной депрессии, и с точки зрения реакции на лекарственную терапию индивиды с депрессией и преморбидной “гипертимной” личностью (необычайно энергичные, жизнерадостные и мотивированные) могут напоминать пациентов с биполярным аффективным расстройством II (Hurovitz & Liebowitz, 1993).

Во время обследования следует выяснить продолжительность депрессии, ее характер и особенности течения, а также применявшиеся методы лечения. Нередко состояние пациентов в некоторой степени улучшается, и от этого может зависеть, насколько существенные (или несущественные) изменения в лекарственной терапии необходимы. Полезно также выяснить возраст начала первого депрессивного эпизода и обычный уровень функционирования в преморбидном периоде. Полезно вместе с пациентом разработать модель, которая позволит понять происхождение депрессии и возможные поддерживающие ее факторы: обычный генетический риск (семейный анамнез), темперамент, переживания детского возраста, степень социальной поддержки и недавно перенесенные психотравмирующие события и утраты. Важно проводить беседу с информантом (близким для пациента человеком), чтобы собрать объективные анамнестические сведения, особенно если этот человек опекает больного и, следовательно, делит с ним бремя, связанное с депрессивным расстройством.

Основные оценки

Все пациенты нуждаются в психотерапии общего характера: поддерживающее выслушивание, просвещение и переубеждение. Пациенты с хронической депрессией нередко стойко деморализованы, пессимистичны и разочарованы. Поэтому следует разработать лечебный план как совместную задачу пациента и клинической бригады, а также использовать поэтапный подход (Thase et al, 2001). Пациенты ценят практического врача, который дает понять, что фармакологическое лечение будет проводиться внимательно и квалифицированно после получения полного информированного (осознанного) согласия. К возникающим нежелательным эффектам следует относиться серьезно, не преуменьшать и не объяснять их основным психическим заболеванием.

Многие пациенты с терапевтически резистентной депрессией не работают, поэтому важно выяснить, как они проводят время. Полезно составить расписание деятельности, особенно если можно найти занятия, которые доставляют радость или по крайней мере отвлекают от постоянных депрессивных размышлений. Совершенствуется роль структурированных методов психотерапии в лечении резистентной депрессии (Thase et al, 2001). Техники когнитивной терапии помогают пациентам сосредоточиваться на достижении успеха и разрушать отрицательные стереотипы мышления.

Проблемы лекарственной терапии

Фармакологическое лечение пациентов, которые не реагируют на лечение антидепрессантами, предусматривает несколько различных стратегий:

1) оптимизация текущего лечения;

2) переход к другому антидепрессанту;

3) назначение комбинации антидепрессантов;

4) добавление других лекарственных препаратов;

5) электросудорожная терапия (ЭСТ).

Техасская программа с использованием алгоритма лекарственной терапии комбинирует эти стратегии в поэтапный подход, упрощенную форму которого иллюстрирует рис. 1. Хотя применение этого алгоритма дает более благоприятные результаты, чем общепринятое лечение (Trivedi et al, 2004), многие предложения в отношении лечения не подкрепляются данными рандомизированных испытаний. Однако достаточно много убедительных данных получено в открытых исследованиях и описаниях отдельных клинических случаев. Все чаще говорят о важности проведения крупных рандомизированных испытаний фармакологического лечения при резистентной депрессии; также остро необходимы результаты исследований, которые проводятся в настоящее время, в частности испытания по изучению эффективности последовательного применения методов лечения депрессии (STAR*D; Rush et al, 2004), спонсируемые Национальным институтом психического здоровья (США).

Рис. 1. Алгоритм лекарственной терапии для лечения депрессии при повышении степени резистентности (адаптировано из Trivedi et al, 2004)

1 СИОЗС – селективный ингибитор обратного захвата серотонина;

2 ТЦА – трициклический антидепрессант;

3 ИМАО – ингибитор моноаминоксидазы.

После того как первый антидепрессант оказался неэффективным, его замена другим антидепрессантом обычно считается самым оптимальным начальным шагом. Методы назначения дополнительных лекарственных препаратов, например комбинация антидепрессантов и добавление лития, рекомендуются пациентам, у которых два и более самостоятельно назначавшихся лекарственных препарата оказались неэффективными. Однако при применении этого поэтапного подхода следует быть гибким. Например, некоторые пациенты получают ограниченную, но заметную пользу от первого препарата, и она почти полностью будет утрачиваться после его отмены. В подобной ситуации можно рекомендовать пораньше назначать дополнительный лекарственный препарат (табл. 1). Наконец, если индивид, например, с депрессивным психозом активно высказывает суицидальные мысли, после нескольких длительных попыток лекарственной терапии целесообразно подумать о применении ЭСТ.

Как отмечено во вставке 1, в тех случаях, когда это возможно, целью лечения должно быть достижение ремиссии, которая на практике означает, что у пациентов фактически должны исчезнуть все симптомы заболевания. Это ассоциируется с более низкими показателями рецидивов большого депрессивного расстройства. Однако во многих исследованиях по изучению эффективности фармакологических методов лечения терапевтически резистентной депрессии 50%-ное снижение показателя оценочной шкалы депрессии позволяло считать пациента “реагирующим на лечение”. Разумеется, при использовании этого критерия у пациентов могут оставаться существенные резидуальные симптомы депрессии несмотря на явное улучшение состояния. В целом современные данные свидетельствуют о том, что для достижения симптоматической ремиссии там, где это вообще возможно, врачи должны применять доступные варианты лечения (и фармакологические, и психологические) (Fava et al, 2002).

Оптимизация проводимого лечения

Оптимизация лечения осуществляется в соответствии с текущими проблемами, связанными с лекарственной терапией, и зависимостью реакции на лечение от дозы антидепрессанта. Общепризнано, что трициклические антидепрессанты эффективнее при более высокой дозе, поэтому при удовлетворительной толерантности можно назначать амитриптилин, имипрамин и кломипрамин в дозе выше 150 мг в сутки. При более высоких дозах целесообразно проверять концентрацию трициклических антидепрессантов в сыворотке крови, чтобы предотвращать их токсическое действие, особенно если предполагается возможность фармакокинетических взаимодействий. Целесообразно избегать назначения высоких доз трициклических антидепрессантов пациентам с заболеванием сердца в анамнезе или тем, кто принимает другие лекарственные препараты, которые могут нарушать сердечную проводимость.

По-видимому, венлафаксин также более эффективен при более высокой дозе у пациентов с терапевтически резистентной депрессией (de Montigny et al, 1999), но считают, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина дают сравнительно пологие кривые при построении графика реакции в зависимости от дозы. Несмотря на это, если позволяет толерантность, после повышения дозы антидепрессанта этого класса состояние пациента может улучшаться, особенно у лиц с частичной терапевтической реакцией (Fava et al, 1994).

Переход к другому антидепрессанту

Если пациент не реагирует на один антидепрессант, первый шаг — отменить этот препарат и назначить другой. В большинстве опубликованных исследований с использованием этого подхода изучали пациентов, последовательно включаемых в открытое испытание; ясно, что в таких исследованиях не удается контролировать плацебо-эффект или возможность спонтанной ремиссии. Однако в целом получены обоснованные данные о том, что переход ко второму антидепрессанту приносит пользу примерно 50% пациентов, которые не поддавались лечению первым назначенным препаратом (Nelson, 2003).

Если пациент не отреагировал на какой-либо антидепрессант, целесообразно перейти на другой антидепрессант с иными фармакологическими свойствами. Однако следует признать, что в открытых исследованиях получены одинаково хорошие показатели, когда пациентам, которые не реагировали на один селективный ингибитор обратного захвата серотонина, назначали другой (Nelson, 2003). Замену лекарственного препарата с серотонинергическими свойствами другим препаратом этого же класса (например, циталопрама венлафаксином) следует проводить осторожно из-за риска токсического действия серотонина. Это может стать серьезной проблемой при замене флуоксетина из-за длительного периода полувыведения его метаболита норфлуоксетина. Однако можно прибегнуть к постепенному переходному снижению дозы до полной отмены препарата при замене лекарственным средством с иными фармакологическими свойствами (например, циталопрама миртазапином или ребоксетином). В методических рекомендациях клиники Модсли по назначению лекарственных препаратов приводятся полезные рекомендации (Taylor et al, 2003).

В настоящее время для пациентов с разнообразными клиническими проявлениями депрессии в аптечную сеть поступают антидепрессанты примерно одинаковой эффективности. Однако получены данные метаанализа, которые свидетельствуют о том, что амитриптилин (Barbui & Hotopf, 2001) и венлафаксин (Smith et al, 2002) немного эффективнее. Поэтому стоит испытать эти антидепрессанты на каком-то этапе лечения пациентов, которые не поддаются лечению первоначально назначенным препаратом.

Целесообразность применения неселективных необратимых ингибиторов моноаминоксидазы у пациентов, резистентных к трициклическим и другим антидепрессантам, в какой-то степени подкрепляется результатами контролируемых испытаний. Например, Nolen и коллеги (1988) изучили 21 пациента, которые не реагировали на лечение имипрамином, флувоксамином или окспротилином (селективный ингибитор обратного захвата норадреналина). В двойном слепом рандомизированном испытании индивидам назначали лечение номифензином (селективный ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина) или транилципромином. Из 11 пациентов, принимавших транилципромин, клиническое улучшение наступило у пяти. При последующем переходе к транилципромину у пяти из восьми пациентов, не реагирующих на номифензин, произошли положительные сдвиги в клинической картине. Из 10 пациентов, реагировавших на транилципромин, у восьми реакция сохранялась не менее шести месяцев.

Кроме того, получены данные о том, что пациенты с определенными клиническими характеристиками реагируют преимущественно на ингибиторы моноаминоксидазы. Например, у больных с симптомами атипичной депрессии (вставка 2) получены статистически достоверно более высокие показатели реакции на фенелзин, чем на имипрамин, такая же ситуация наблюдается и у пациентов с “анергической” биполярной депрессией (Quitkin et al, 1989; Himmeldoch et al, 1991).


Вставка 2. Клинические предикторы реакции на типичные ингибиторы моноаминоксидазы

· Атипичная депрессия с эмоциональной реактивностью, перееданием, чрезмерной сонливостью, непреодолимой усталостью, чувствительностью к отвержению.

· Биполярная депрессия с анергией, усталостью и чрезмерной сонливостью.


Ингибиторы моноаминоксидазы

Хотя ингибиторы моноаминоксидазы несомненно приносят пользу при терапевтически резистентной депрессии, их неблагоприятные эффекты и свойство взаимодействовать с пищевыми продуктами вынуждают откладывать их назначение до тех пор, пока не будут исчерпаны остальные возможные варианты лечения. Моклобемид, обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А, незначительно взаимодействует с тирамином и лучше переносится, чем типичные ингибиторы моноаминоксидазы. Эффективен ли моклобемид, если его назначают при терапевтически резистентной депрессии в качестве единственного препарата, сомнительно. Однако Kennedy и Paykel (2004) описали полезные эффекты моклобемида в комбинации с трициклическими антидепрессантами и литием у пациентов с выраженной терапевтической резистентностью, лечившихся в центре специализированной помощи.

Лечение с использованием комбинации антидепрессантов

Цель использования комбинации лекарственных препаратов — усилить действие неэффективного или частично эффективного препарата действием другого антидепрессанта. Поэтому такой подход можно считать методом дополнения, однако если у больного наступает ремиссия, не всегда ясно, обусловлена ли реакция комбинированным действием двух антидепрессантов или действием только второго препарата.

Фармакологическое обоснование лечения с использованием комбинации препаратов состоит в том, что применение двух препаратов вызывает более широкий спектр активности моноаминовых проводящих путей, чем каждый из них в отдельности. В практической работе это означает, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или венлафаксин обычно комбинируют с веществами, активирующими систему норадреналина, например с трициклическими антидепрессантами, ребоксетином или миртазапином (которые усиливают функцию норадреналина путем блокады аутоингибиторных a2-адренергических рецепторов). В США также нередко комбинируют бупропион с селективным ингибитором обратного захвата серотонина с целью дополнительно потенцировать действие серотонина путем активации дофамина и норадреналина. В свободном описании серии отдельных клинических случаев было показано, что добавление анксиолитика буспирона к селективному ингибитору обратного захвата серотонина дает положительные результаты. Однако в двух контролируемых испытаниях эти выводы не подтвердились (Nelson, 2003).

Данные об этих методах лечения ограниченные, хотя возможность их применения поддерживается в серии отдельных клинических случаев и обзорах, подготовленных специалистами. Наиболее убедительные данные получены в отношении эффективности добавления миртазапина или его предшественника миансерина к неэффективному селективному ингибитору обратного захвата серотонина. Однако в крупном рандомизированном испытании установлено, что эффективность комбинированного лечения терапевтически резистентной депрессии сертралином и миансерином не превышала таковую при лечении только миансерином (Carpenter et al, 2002; Licht & Qvitzau, 2002).

При назначении комбинации препаратов следует уделять особое внимание безопасности. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина флуоксетин, флувоксамин и пароксетин могут повышать концентрацию других психотропных препаратов путем подавления системы печеночного цитохрома Р450. Поэтому их применение в комбинации с кардиотоксичными трициклическими антидепрессантами требует особой осторожности. Венлафаксин и циталопрам не являются явными ингибиторами системы цитохрома Р450, а сертралин вызывает относительно слабые эффекты. Не говоря уже о риске лекарственных взаимодействий, бремя побочных эффектов обычно возрастает в случае назначения двух антидепрессантов. По этой причине целесообразно добавлять второй антидепрессант осторожно, в низкой дозе, постепенно повышая ее в зависимости от толерантности.

Комбинация трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы

Комбинация трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы применяется с 1960-х годов, когда William Sargent убедительно подтвердил эффективность этого метода. Хотя, по данным сообщений, эта комбинация опасна, риски существенных взаимодействий можно минимизировать, принимая все меры предосторожности. Комбинация амитриптилина и тримипрамина с ингибиторами моноаминоксидазы обычно безопасна, но всегда следует избегать комбинации имипрамина и кломипрамина из-за риска токсического действия серотонина с фатальным исходом. Обычно считают, что лучше всего начинать лечение с одновременного назначения ингибитора моноаминоксидазы и трициклического антидепрессанта в низкой дозе или осторожно добавлять первый препарат к уже достигнутой адекватной дозе второго.

У пациентов, не отбираемых по признаку резистентности к лечению, комбинация ингибитора моноаминоксидазы и трициклического антидепрессанта, по-видимому, не дает дополнительного лечебного эффекта, который превышал бы таковой при назначении каждого из этих препаратов в отдельности. В отношении пациентов с терапевтически резистентным заболеванием получены некоторые данные, свидетельствующие о том, что комбинированное лечение полезно (Tyrer & Murphy, 1990). Как упоминалось, Kennedy и Paykel (2004) выявили, что комбинация моклобемида и трициклического антидепрессанта (в некоторых случаях комбинируемого с литием) дает благоприятные результаты у существенного количества пациентов с выраженной терапевтической резистентностью.

В целом неблагоприятные эффекты комбинации трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы более выраженные, чем при назначении каждого из этих препаратов в отдельности, хотя увеличение массы тела и ортостатическая гипотензия могут вызывать более серьезную обеспокоенность. Наоборот, комбинация ингибитора моноаминоксидазы с тримипрамином или с амитриптилином может предотвращать бессонницу, вызываемую ИМАО. Иногда для лечения подобнной бессонницы также используется тразодон в низкой дозе (50–150 мг), который обычно хорошо переносится при назначении с этой целью. Однако сообщается об интоксикации серотонином при назначении тразодона в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами моноаминоксидазы.

Добавление лития

Литий, назначенный в отдельности, оказывает умеренное антидепрессивное действие у пациентов с биполярным аффективным расстройством, но у других больных с депрессией обычно отмечается незначительная реакция на этот препарат. В настоящее время в рандомизированных испытаниях получены надежные данные о том, что после назначения лития как дополнения к неэффективному антидепрессанту может наступать заметное клиническое улучшение у пациентов, у которых не было терапевтической реакции на антидепрессант либо она была лишь частичной. Результаты метаанализа, проведенного Bauer и Dцpfmer (1999), показали, что после добавления лития к антидепрессанту шанс появления терапевтической реакции повышался в три раза по сравнению с плацебо (отношение шансов 3,3; 95%-й доверительный интервал 1,5–7,5), при этом число лиц, которых необходимо лечить, составляло 3,7А.

А — число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного периода, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного. Это величина, обратная разности рисков.

Очевидно, эффективность лития обусловлена тем, что он улучшает терапевтическую реакцию на антидепрессант при его добавлении к различным антидепрессантам, включая трициклические и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Также высказывается предположение, что комбинация лития с ингибиторами моноаминоксидазы может быть особенно полезной у пациентов с тяжелой рефрактерной депрессией (Price et al, 1985; Kennedy & Paykel, 2004). Литий повышает выделение серотонина из пресинаптических окончаний; необходимо соблюдать осторожность, применяя его в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и венлафаксином из-за риска интоксикации, вызываемой серотонином. По этой причине обычно лучше всего вначале назначать литий в низкой дозе (например, по 200 мг в сутки) и еженедельно повышать ее на 200 мг. Концентрация лития в сыворотке крови, необходимая для активации действия антидепрессанта у терапевтически резистентных пациентов, точно не установлена, однако 0,4–0,6 ммоль/л в течение 12 часов обычно считают адекватной концентрацией; для этого обычно требуется доза лития 400–800 мг в сутки. При таком применении наряду с медленным наращиванием дозы при терапевтически резистентной депрессии толерантность к литию обычно удовлетворительная.

Антипсихотические препараты

Депрессивный психоз

Как клинический опыт, так и результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что антидепрессанты сравнительно полезны как самостоятельный метод лечения депрессивного психоза и что лечение этого заболевания будет эффективным при одновременном применении антипсихотических препаратов. В часто цитируемом исследовании Spiker и коллеги (1985) использовали план двойного слепого рандомизированного исследования, разделив на группы 51 стационарного пациента с депрессивным психозом, которым назначали амитриптилин, перфеназин или оба препарата в комбинации. Показатели ремиссии были значимо выше в группе, участники которой принимали два препарата (78%), чем в группе пациентов, получавших только амитриптилин (41%) или только перфеназин (19%). Метаанализ данных о 597 пациентах, получавших комбинированное лечение трициклическими антидепрессантами и антипсихотическими препаратами, также свидетельствовал о высоком суммарном показателе терапевтической реакции (77%); вероятно, комбинация селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и типичных антипсихотических препаратов имеет такую же эффективность (Schatzberg, 2003).

Атипичные антипсихотические препараты все шире применяются при депрессивном психозе, высказываются предположения о том, что они могут быть эффективными как монотерапия. Однако в рандомизированном испытании по изучению пациентов с психотической депрессией Muller-Siecheneder и коллеги (1998) установили, что лечение рисперидоном было менее эффективным, чем в случае применения комбинации амитриптилина и перфеназина. Недавно проведенное исследование показало ценность комбинированного лечения флуоксетином и оланзапином, на которое у 56% пациентов с депрессивным психозом отмечалась достоверно более заметная терапевтическая реакция, чем на плацебо (30%) и оланзапин (36%), назначавшиеся отдельно (Schatzberg, 2003).

Атипичные антипсихотические препараты при непсихотической депрессии

Типичные антипсихотические препараты имеют незначительную ценность при непсихотической депрессии (они лишь купируют возбуждение), однако предварительные данные свидетельствуют о том, что некоторые атипичные антипсихотические препараты могут оказывать антидепрессивное действие, если их применять в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. В рандомизированном контролируемом испытании Shelton и коллеги (2001) установили, что у пациентов, резистентных к лечению флуоксетином, добавление оланзапина заметнее ускоряло терапевтическую реакцию, чем добавление плацебо или оланзапина, назначавшегося в отдельности. Открытые исследования также подтверждают полезность добавления низкой дозы рисперидона пациентам, резистентным к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (Ostroff & Nelson, 1999). В настоящее время проводятся крупные рандомизированные испытания этих методов.

Фармакологические механизмы действия, связанного с добавлением эффектов атипичных антипсихотических препаратов у пациентов, резистентных к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, требуют дальнейшего исследования. Высказывается предположение, что блокада 5-НТ2А/2С-рецепторов играет определенную роль, поскольку можно ожидать, что это действие усиливает высвобождение дофамина и норадреналина в корковых зонах (Marek et al, 2003). Миртазапин и миансерин также являются мощными антагонистами 5-НТ2А/2С-рецепторов, благодаря этому действию они могут быть полезны в комбинации с неэффективными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Применение атипичных антипсихотических препаратов для усиления действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина позволяет назначать более низкие дозы, чем те, которые обычно применяются при лечении шизофрении, возможно потому, что эффективная блокада 5-НТ2А/2С-рецепторов происходит при более низких дозах, чем блокада дофаминовых D2-рецепторов. Несмотря на это оланзапин, даже в низких дозах, может оказывать выраженное седативное действие и вызывать увеличение массы тела; при одновременном применении рисперидона наряду с гиперпролактинемией также увеличивается масса тела.

L-триптофан

В контролируемых испытаниях получены данные о том, что добавление предшественника серотонина, L-триптофана, способствует терапевтическому эффекту ИМАО у пациентов, не отбиравшихся по признаку “терапевтическая резистентность”. Однако ни в одном контролируемом испытании не указывалось, что L-триптофан дает лечебный эффект у пациентов, которые не реагируют на ИМАО или на трициклические антидепрессанты. Тем не менее его рекомендуют применять как дополнительное средство, потенцирующее эффекты серотонина при использовании комбинаций литий–ИМАО и литий–кломипрамин (Barker et al, 1987; Hale et al, 1987).

L-триптофан может вызывать эозинофильно-миалгический синдром, тяжелое заболевание соединительной ткани, которое может привести к фатальному исходу. Однако последующие исследования показали, что синдром почти несомненно вызывали примеси, которые появлялись при изготовлении этого препарата у одного единственного производителя (Slutsker et al, 1990). В Великобритании до сих пор можно назначать L-триптофан в комбинации с другими антидепрессантами пациентам с хронической терапевтически резистентной депрессией. Однако следует отметить, что комбинация L-триптофана с ингибиторами МАО может вызывать интоксикацию серотонином, поэтому необходимо соблюдать осторожность. По этой же причине не рекомендуется комбинация L-триптофана и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Гормон щитовидной железы

В некоторых открытых и контролируемых испытаниях высказывается предположение, что добавление трийодтиронина (Т3) в дозах 20–40 mg в сутки к не дающему эффекта трициклическому антидепрессанту может вызывать полезную клиническую реакцию. В двойном слепом исследовании — одном из самых качественно проведенных — Joffe и коллеги (1993) изучили 50 амбулаторных пациентов с непсихотическим униполярным большим депрессивным расстройством, у которых отсутствовала терапевтическая реакция на лечение трициклическими антидепрессантами (суточная доза 2,5 мг/кг массы тела), длившееся пять недель. Методом случайного распределения больным дополнительно назначали Т3 (37,5 mg ежедневно), карбонат лития или плацебо в течение последующих двух недель. В конце лечения терапевтическая реакция отмечалась у 10 из 17 пациентов, принимавших Т3, у 9 из 17 принимавших литий и достоверно меньше (3 из 16) у получавших плацебо.

Однако результаты метааанализа, охватившего данные четырех опубликованных рандомизированных исследований, в котором оценивалась эффективность добавления Т3 к неэффективному лечению трициклическими антидепрессантами, оказались менее оптимистичными (Aronson et al, 1996), поскольку в итоге не был продемонстрирован существенный лечебный эффект Т3.

Доза Т3 20 mg эквивалентна примерно 100 мg тироксина (Т4). Применение Т3 как дополнения к лечению в обычных дозах (20–40 mg ежедневно) редко вызывает клинические симптомы гипертиреоза, но иногда возникает легкая тахикардия и потливость. Проверка функций щитовидной железы показывает, что концентрация Т3 в сыворотке крови соответствует верхней границе нормы, а концентрация Т4 — субнормальная. Концентрация тиреотропного гормона низкая, но обычно полностью он не исчезает.

Некоторые специалисты используют другой подход, добавляя высокую дозу Т4 к неэффективному антидепрессанту с тем, чтобы подавить функцию тиреотропного гормона и слегка повысить концентрацию Т4 в сыворотке крови. Bauer и коллеги (1998) описали 17 пациентов с тяжелой терапевтически резистентной депрессией (12 с биполярной), которых лечили тироксином (средняя доза 482 mg ежедневно). После 12 недель лечения у 10 индивидов наступила ремиссия, причем у девяти из них улучшение состояния сохранялось в течение последующих двух лет. У 10 пациентов отмечались типичные симптомы гипертиреоза, но они, как сообщалось, были легкие и переносимые. Во время катамнестического обследования, проведенного через год, данных об изменениях со стороны сердечно-сосудистой системы или о деминерализации костей не отмечалось. Кроме того, сообщалось о благоприятных эффектах высокой дозы тироксина у пациентов с биполярным аффективным расстройством, текущим с быстрой сменой циклов (Bauer & Whybrow, 1990).

Применение высокой дозы Т4 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями вызывает беспокойство и требует постоянного клинического наблюдения и биохимического исследования крови. Несколько проще применять Т3, но и его не следует назначать пациентам с сердечно-сосудистой патологией. Основной недостаток добавления Т3 состоит в практическом отсутствии информации о его эффективности в комбинации с новыми антидепрессантами, например с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Добавление других лекарственных препаратов

В литературе описываются схемы лечения с добавлением многих лекарственных препаратов при лечении терапевтически резистентной депрессии. Некоторые вызывают теоретический и практический интерес; в настоящее время ни для одного из них нет сильной базы данных.

Пиндолол

Пиндолол, антагонист b-андренергических рецепторов, имеет свойства антагониста 5-НТ-рецепторов и вызывает большой интерес: может ли этот препарат усиливать действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина путем блокирования ингибиторного действия НТ-ауторецепторов в ядре шва головного мозга. Все же создается впечатление, что добавление пиндолола может ускорить терапевтический эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Artigas et al, 2001), хотя спорно, проявляется ли он в достаточной степени для того, чтобы улучшение было заметно на клиническом уровне. Однако кажется сомнительным, что пиндолол может дополнять действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у пациентов с терапевтически резистентным заболеванием (Perez et al, 1999). Этот вывод следует сопроводить пояснением: доза пиндолола, обычно используемая в исследованиях (7,5 мг в сутки) по изучению эффективности добавления какого-либо препарата, вероятно, слишком низкая для того, чтобы обеспечить эффективную блокаду НТ-рецепторов (Rabiner et al, 2001). Не установлено, могут ли более высокие дозы быть более эффективными.

Жирные кислоты омега-3

Большой интерес вызывают возможные антидепрессивные эффекты жирных кислот омега-3, особенно эйкозапентаеновой кислоты, назначаемой по 1–2 г в день. В небольшом двойном слепом рандомизированном испытании (n = 20) Nemets и коллеги (2002) установили, что 2 г производного эйкозапентаеновой кислоты ежедневно вызывали достоверно более заметную реакцию у пациентов, резистентных к антидепрессантам (60%), чем у получавших плацебо (10%). Обычно такие дозы кислоты хорошо переносятся.

Электросудорожная терапия

Одно из показаний для проведения ЭСТ — отсутствие терапевтической реакции на адекватное лечение антидепрессантами. Однако анамнестические сведения о резистентности к лекарственной терапии могут служить прогностическим признаком низкой терапевтической реакции на ЭСТ.

Prudic и коллеги (1990) изучали влияние предшествующего лечения антидепрессантом на терапевтическую реакцию 53 пациентов, которым проводилась билатеральная ЭСТ. Они установили, что среди тех, кто получал адекватное фармакологическое лечение (прием трициклического антидепрессанта в дозе минимум 200 мг в день в течение не менее четырех недель) до ЭСТ (64%), частота терапевтической реакции на эту процедуру составляла 50%. Наоборот, частота реакции у пациентов, не получавших адекватной лекарственной терапии, была значимо выше (86%).

Другой момент, который необходимо рассмотреть, — это результат после проведения ЭСТ. Sackheim и коллеги (1990), пронаблюдав 58 пациентов с терапевтической реакцией на ЭСТ, выявили, что через год после лечения у 50% развился рецидив. Частота рецидивов среди пациентов, получавших адекватное лечение антидепрессантами до проведения ЭСТ (64%), была значимо выше, чем у тех, кто не получал его (32%). На частоту рецидивов после ЭСТ адекватное лечение пациентов антидепрессантами или его отсутствие после ЭСТ оказывало лишь слабое влияние. Поэтому первоочередной задачей является разработка соответствующей фармакологической непрерывной терапии после проведения ЭСТ. По-видимому, типичная клиническая практика продолжения той же лекарственной терапии, которая проводилась пациенту до ЭСТ, как правило, оказывается неэффективной.

Биполярная депрессия

Лечение биполярной депрессии выходит за рамки этой статьи (эта тема освещается в обзоре Frangou, 2005, этот выпуск), однако пациенты с биполярным расстройством, которые обращаются по поводу терапевтически резистентной депрессии, могут ставить в тупик в отношении фармакологической терапии. Такие же трудности могут быть связаны и с пациентами с биполярным расстройством II. Среди существенных проблем есть и возможность того, что антидепрессант вызовет маниакальное состояние или быструю смену циклов. Когда у пациентов наблюдается быстро рецидивирующее депрессивное расстройство, важно установить, не представлена ли клиническая картина на самом деле быстрой сменой циклов с периодами легкого гипоманиакального состояния, возникающего в промежутках между депрессивными эпизодами (Hurovitz & Liebowitz, 1993). Для диагностики полезно ежедневно фиксировать настроение в специальной таблице. Если подтверждается быстрая смена циклов, необходимо отменить антидепрессанты и назначить препараты, стабилизирующие настроение (см. методические рекомендации по лечению биполярной депрессии, Goodwin, 2003)


Вставка 3. Лечение биполярной депрессии

· Антидепрессанты следует назначать в комбинации со стабилизатором настроения.

· Контроль за появлением признаков маниакального состояния или быстрой смены циклов.

· Ламотриджин может быть эффективным как монотерапия или в комбинации с другими препаратами.

· Атипичные антипсихотические препараты могут быть эффективными в комбинации с другими препаратами.


При лечении биполярной депрессии (вставка 3) обычно следует назначать стабилизатор настроения, поскольку он снижает риск внезапного появления маниакального состояния. Хотя ламотриджин не настолько эффективен, как литий, в предупреждении маниакального состояния, он, вероятно, оказывает более выраженное антидепрессивное действие у пациентов с биполярным аффективным расстройством (Goodwin, 2004). Однако в Великобритании он еще не лицензирован для применения при расстройствах настроения. Атипичные антипсихотические препараты также приобретают все большее значение в лечении биполярной депрессии. Tohen и коллеги (2003) сообщили о рандомизированном исследовании эффективности оланзапина и оланзапина в комбинации с флуоксетином у 833 пациентов с биполярным расстройством. Самые высокие показатели ремиссии получены в группе, участников которой лечили оланзапином в комбинации с флуоксетином (48,8%), затем следовали группы принимавших только оланзапин (32,8%) и плацебо (24,5%). Частота развития маниакального состояния во всех лечебных группах была практически одинаковой.

Выводы

Психиатры общей и геронтопсихиатрической практики должны быть уверены в том, что они способны справляться с фармакологическими аспектами терапевтически резистентной депрессии. Важно сохранять веру в то, что выздоровление возможно, потому что даже после нескольких лет течения терапевтически резистентной депрессии может наступить клиническая ремиссия (Mueller et al, 1996). В то же время необходимо выявлять ограничения и неудобства современной лекарственной терапии и сообщать о них пациенту.

Thase и Rush (1997) предупреждают о том, что для врача важно избегать деморализации или фрустрации, если лечение оказывается неэффективным, и подчеркивают, что даже если обнадеживающие фармакологические варианты лечения оказываются ограниченными,
методы поддерживающего психологического лечения выполняют важную жизнеутверждающую функцию.

ЛИТЕРАТУРА

Anderson, I. M., Nutt, D. J., Deakin, J. F. W., et al (2000) Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology guidelines. Journal of Psychopharmacology, 14, 3–20.

Aronson, R., Offman, H. J., Joffe, R. T., et al (1996) Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression. Archives of General Psychiatry, 53, 842–848.

Artigas, F., Celada, P., Laruelle, M., et al (2001) How does pindolol improve antidepressant action? Trends in Pharmacological Sciences, 22, 224–228.

Barbui, C. & Hotopf, M. (2001) Amitriptyline v. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials. British Journal of Psychiatry, 178, 129–144.

Barker, W. A., Scott, J. & Eccelston, D. (1987) The Newcastle Chronic Depression Study: results of a treatment regime. International Clinical Psychopharmacology, 2, 261–272.

Bauer, M. & Dцpfmer, S. (1999) Lithium augmentation in treatment-resistant depression: meta-analysis of placebo-controlled studies. Journal of Clinical Psychopharmacology, 19, 427–434.

Bauer, M. S. & Whybrow, P. C. (1990) Rapid cycling bipolar affective disorder II. Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine: A preliminary study. Archives of General Psychiatry, 47, 435–440.

Bauer, M., Hellweg, R., Graf, K-J., et al (1998) Treatment of refractory depression with high-dose thyroxine. Neuropsychopharmacology, 18, 444–455.

Carpenter, L. L., Yasmin, S. & Price, L. H. (2002) A double-blind, placebo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapine. Biological Psychiatry, 51, 183–188.

Cowen, P. J. (1998) Pharmacological management of treatment-resistant depression. Advances in Psychiatric Treatment, 4, 320–327.

de Montigny, C., Silverstone, P. H., Debonnel, C., et al (1999) Venlafaxine in treatment-resistant major depression: a Canadian multicenter, open-label trial. Journal of Clinical Pharmacology, 19, 401–406.

Fava, M. (2000) New approaches to the treatment of refractory depression. Journal of Clinical Psychiatry, 61 (suppl.1), 26–32.

Fava, M., Rosenbaum, J. F., McGrath, P. J., et al (1994) Lithium and tricyclic augmentation of fluoxetine treatment for major depression: a double-blind controlled study. American Journal of Psychiatry, 151, 1372–1374.

Fava, G. A., Fabbri, S. & Sonino, N. (2002) Residual symptoms in depression: an emerging therapeutic target. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 26, 1019–1027.

Frangou, S. (2005) Advancing the pharmacological treatment of bipolar depression. Advances in Psychiatric Treatment, 11, 28–37.

Goodwin, G. M. (2003) Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology, 17, 149–173.

Goodwin, G. M., Bowden, C. L., Calabrese, J. R., et al (2004) A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18 month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 65, 432–441.

Gournay, K. (2005) The changing face of psychiatric nursing. Revisiting: Mental Health Nursing. Advances in Psychiatric Treatment, 11, 6–11.

Hale, A. S., Procter, A. W. & Bridges, P. K. (1987) Clomipramine, tryptophan and lithium in combination for resistant endogenous depression: seven case studies. British Journal of Psychiatry, 151, 213–217.

Himmelhoch, J. M., Thase, M. E., Mallinger, A. G., et al (1991) Tranylcypromine versus imipramine in anergic bipolar depression. American Journal of Psychiatry, 148, 910–916.

Hurowitz, G. I. & Liebowitz, M. R. (1993) Antidepressant-induced rapid cycling: six case reports. Journal of Clinical Psychopharmacology, 13, 52–56.

Joffe, R. T., Singer, W., Levitt, A. J., et al (1993) A placebo-controlled comparison of lithium and triiodothyronine augmentation of tricyclic antidepressants in unipolar refractory depression. Archives of General Psychiatry, 50, 387–393.

Kennedy, N. & Paykel, E. S. (2004) Treatment and response in refractory depression: results from a specialist affective disorders service. Journal of Affective Disorders, 81, 49–53.

Licht, R. W. & Qvitzau, S. (2002) Treatment strategies in patients with major depression not responding to first-line sertraline treatment. A randomized study of extended duration of treatment, dose increase or mianserin augmentation. Pharmacology, 161, 143–151

Marek, G. J., Carpenter, L. l., McDougle, C. J., et al (2003) Synergistic action of 5-HT2A antagonists and selective serotonin reuptake inhibitors in neuropsychiatric disorders. Neuropsychopharmacology, 28, 402–412.

Mueller, T. J., Keller, M. B., Leon, A. C., et al (1996) Recovery after 5 years of unremitting major depressive disorder. Archives of General Psychiatry, 53, 794–799.

Muller-Siecheneder, F., Muller, M. J., Hillert, A., et al (1998) Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome. Journal of Clinical Psychopharmacology, 18, 111–120.

Nelson, J. C. (2003) Managing treatment-resistant major depression. Journal of Clinical Psychiatry, 64 (suppl. 1), 5–12.

Nemets, B., Stahl, Z. & Belmaker, R. H. (2002) Addition of omega-3 fatty acid to maintenance medication treatment for recurrent unipolar depressive disorder. American Journal of Psychiatry, 159, 477–479.

Nolen, W. A., Van de Putte, J. J., Dijken, W. A., et al (1988) Treatment strategy in depression. II. MAO Inhibitors in depression resistant tricyclic antidepressants: two controlled cross-over studies with tranylcypromine versus 1–5 hydroxytryptophan and nomifensine. Acta Psychiatrica Scandinavica, 78, 676–683.

Perez, V., Soler, J., Puigdemont, D., et al (1999) A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of pindolol augmentation in depressive patients resistant to serotonin reuptake inhibitors. Archives of General Psychiatry, 56, 375–379.

Price, L. H., Charney, D. S. & Heninger, G. R. (1985) Efficacy of lithium-tranylcypromine treatment in refractory depression. American Journal of Psychiatry, 142, 619–623.

Prudic, J., Sackeim, H. A. & Devenand, D. P. (1990) Medication resistance and clinical response to electro-convulsive therapy. Psychiatric Research, 31 287–296.

Ostroff, R. B. & Nelson, J. C. (1999) Risperidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. Journal of Clinical Psychiatry, 60, 256–259.

Quitkin, F. M., McGrath, P. J., Stewart, J. W., et al (1989) Phenelzine and imipramine in mood reactive depressives. Further delineation of the syndrome of atypical depression. Archives of General Psychiatry, 46, 787–793.

Rabiner, E. A., Bhagwagar, Z., Gunn, R. N., et al (2001) Pindolol augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors: PET Evidence that the dose used in clinical trials is too low. American Journal of Psychiatry, 158, 2080–2082.

Rush, A. J., Fava, M., Wisniewski, S. R., et al (2004) Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): rationale and design. Controlled Clinical Trials, 25, 119–42.

Sackheim, H. A., Prudic, J., Devenand, D. P., et al (1990) The impact of medication resistance and continuation of pharmacotherapy on relapse following response to electroconvulsive therapy in major depression. Journal of Clinical Psychopharmacology, 10, 96–104.

Schatzberg, A. F. (2003) New approaches to managing psychotic depression. Journal of Clinical Psychiatry, 64 (suppl. 1), 19–23.

Shelton, R. C., Tollefson, G. D., Tohen, M., et al (2001) A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. American Journal of Psychiatry, 158, 131–134.

Slutsker, L., Hoesly, F. C., Miller, L., et al (1990) Eosinophilia-myalgia syndrome associated with exposure to tryptophan from a single manufacturer. Journal of the American Medical Association, 264, 213–217.

Smith, D., Dempster, C., Glanville, J., et al (2002) Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. British Journal of Psychiatry, 180, 396–404.

Spiker, D. G., Weiss, J. C. & Dealy, R. S. (1985) The pharmacological treatment of delusional depression. American Journal of Psychiatry, 142, 430–436.

Taylor, D., Paton, C. & Kerwin, R. (2003) The South London and Maudsley NHS Trust 2003 Prescribing Guideline (7th edn), pp.143–147. London: Martin Dunitz.

Thase, M. E. & Rush, A. J. (1997) When at first you don’t succeed: sequential strategies for antidepressant non-responders. Journal of Clinical Psychiatry, 58 (suppl. 13), 23–29.

Thase, M. E., Friedman, E. S. & Howland, R. H. (2001) Management of treatment-resistant depression: psychotherapeutic perspectives. Journal of Clinical Psychiatry, 62 (suppl. 18), 18–24.

Tohen, M., Vieta, E., Calabrese, J., et al (2003) Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Archives of General Psychiatry, 60, 1079–1088.

Trivedi, M. H., Rush, A. J., Crismon, M. L., et al (2004). Clinical results for patients with major depressive disorder in the Texas Medication Algorithm Project. Archives of General Psychiatry, 61, 669–680.

Tyrer, P. & Murphy, S. (1990) Efficacy of combined antidepressant therapy in resistant neurotic disorder. British Journal of Psychiatry, 156, 115–118.

Вопросы с множественным выбором

1. В лечении терапевтически резистентной депрессии ингибиторы моноаминоксидазы:

а) неэффективны у пациентов, которые не поддаются лечению трициклическими антидепрессантами или венлафаксином;

б) могут быть эффективными у пациентов с чрезмерной сонливостью или с гиперфагией;

в) могут вызывать ортостатическую гипотонию при более высоких дозах;

г) нельзя комбинировать с литием.

 

2. Контролируемые испытания показали, что действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у терапевтически резистентных пациентов могут дополнять следующие лекарственные препараты:

а) литий;

б) миртазапин;

в) пиндолол;

г) трийодтиронин.

 

3. Добавление лития при неэффективном лечении антидепрессантом:

а) не дает эффекта при униполярной депрессии;

б) противопоказано при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина;

в) эффективно при его концентрации в сыворотке крови выше 0,8 ммоль/л;

г) требует, чтобы число пациентов, которых необходимо лечить, колебалось между 3 и 4.

 

4. Лекарственные взаимодействия могут вызывать комбинации следующих лекарственных препаратов:

а) селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов;

б) селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и триптофана;

в) амитриптилина и трийодтиронина;

г) миансерина и венлафаксина.

 

5. При лечении биполярной депрессии:

а) стабилизаторы настроения обычно не нужны;

б) антидепрессанты могут вызывать быструю смену циклов;

в) ламотриджин имеет свойства антидепрессанта;

г) анергия хорошо поддается лечению трициклическими антидепрессантами.

Ответы на вопросы с множественным выбором

Н — неверно. В — верно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2005. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.