Вып. 26, год 2005

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ДЕТСКАЯ И ПОДРОСТКОВАЯ ПСИХИАТРИЯ


Psychiatric Bulletin 2005; 29: 164–167

СЛЕДУЕТ ЛИ НАЗНАЧАТЬ АНТИДЕПРЕССАНТЫ ДЕТЯМ?
Bernadka Dubicka, Ian Goodyer
Адрес для корреспонденции: Bernadka Dubicka – Honorary Clinical Research Fellow, Department of Child Psychiatry, University of Manchester, Royal Manchester Children’s Hospital, Hospital Road, Pendlebury, Manchester M27 4HA.
E-mail: Bernadka.Dubicka@man.ac.uk
Should we prescribe antidepressants to children?
© 2005 The Royal College of Psychiatrists

В июне прошлого года Комитет по контролю за безопасностью лекарственных препаратов выступал против применения пароксетина у депрессивных детей и подростков. Далее последовало аналогичное предупреждение в отношении применения других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), за исключением флуоксетина (http://www.mhra.gov.uk). Это решение было принято по результатам подробного обзора как опубликованных, так и неопубликованных данных. Последние были получены из фармацевтических компаний, которые не сообщали об отрицательных результатах клинических испытаний медицинскому сообществу. Дополнение опубликованных результатов данными фармацевтической отрасли промышленности оказало драматическое влияние на эффективность доступных соединений. Так, за исключением флуоксетина, риски превышают благоприятные результаты применения СИОЗС при депрессии детского возраста. В частности, информация о незначимой тенденции в сторону усиления суицидального поведения при приеме большинства селективных ингибиторов обратного захвата серотонина по сравнению с плацебо была подтверждена результатами недавно проведенного метаанализа доступных опубликованных и неопубликованных данных (Whittington et al, 2004). В обзоре исследований по изучению безопасности и эффективности антидепрессантов у детей и подростков Jureidini и коллеги (2004) также высказывались критически по поводу сообщений об опубликованных испытаниях. Авторы пришли к выводу о том, что благоприятные свойства СИОЗС преувеличены, в том числе и флуоксетина, а неблагоприятные эффекты преуменьшены. Авторы полагают, что психологические методы лечения, по-видимому, безопаснее и эффективнее.

В США Администрация по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) отреагировала на эти проблемы, инициировав собственный анализ данных фармацевтических компаний. После этого обзора в сентябре 2004 года FDA опубликовала заявление с выводом о том, что у детей и подростков, лечившихся антидепрессантами, был отмечен повышенный риск суицидального поведения, поэтому рекомендовалась маркировка с предупреждением в “черной вставке”. Однако FDA, в отличие от Комитета по контролю за безопасностью лекарственных препаратов, не проводила различий между флуоксетином и другими антидепрессантами и, что существенно, рекомендовала не считать эти препараты противопоказанными в США, потому что доступ к ним имел большое значение для тех, кому они могли бы принести пользу (http://www.fda.gov/bbc/topics/news/2004/NEW01116.html).

Американский колледж нейропсихофармакологии (ACNP; http://www.acnp.org/exec_summary.pdf) опубликовал результаты предварительной оценки данных (в основном опубликованных), которые противоречили выводам Комитета по контролю за безопасностью лекарственных препаратов; в информации подчеркивалось, что повышение риска суицидального поведения было несущественным, а в этих испытаниях, охвативших несколько тысяч детей, на самом деле не было случаев самоубийства. Аналогично, не были выявлены повышенные показатели самоубийств и среди взрослых пациентов, принимавших СИОЗС при анализе более 40000 взрослых пациентов, страдавших депрессией, которые участвовали в испытаниях по изучению эффективности лечения депрессии (Khan et al, 2003). Последние обзоры лечения депрессии у взрослых, составленные Комитетом по контролю за безопасностью лекарственных препаратов и NICE, также не выявили четких доказательств превышения показателей суицидального поведения у пациентов, лечившихся СИОЗС (http://www.medicines.mhra.gov.uk/ourwork. monitordsafequalmed/safetymessages/SSRIfinal.pdf; www.nice.org.uk/pdf/CG023quickrefguide.pdf). В ходе эпидемиологических исследований также обнаружена связь между увеличением показателя применения антидепрессантов у подростков и снижением показателя самоубийств. Например, Olfson и коллеги (2003) установили, что увеличение показателя применения антидепрессантов у подростков на 1% ассоциировалось со значимым снижением показателя самоубийств на 0,23 на 100000 подростков в год (Р < 0,001). Этот показатель не указывает на причинную связь между применением лекарственных препаратов и уменьшением частоты суицидального поведения, но все же свидетельствует о том, что необходимо осторожно относиться к отрицательным корреляциям, о которых сообщается в публикациях.

Данные Комитета по контролю за безопасностью лекарственных препаратов вызвали много споров и пробудили интерес со стороны средств массовой информации в разных странах мира. Что именно врачи и общественность должны вынести из этих споров и как в настоящее время следует лечить депрессию у подростков? Решая вопрос о наиболее подходящем лечении детской депрессии, необходимо учитывать несколько моментов. Во-первых, детская депрессия в этиологическом плане не то же самое, что подростковая, даже если клинические проявления расстройств практически одни и те же (Kaufman et al, 2001; Silberg et al, 2001a; Birmaher et al, 2004). Депрессия сравнительно редко возникает у детей в препубертатный период, но распространенность ее резко возрастает в подростковом возрасте (Meltzer et al, 2000). Получены данные о том, что общие средовые факторы имеют большое значение в развитии депрессии как в детском, так и в подростковом возрасте, тогда как генетические факторы играют важную роль только при подростковой депрессии (Rice et al, 2002). Поэтому, по-видимому, необходимо по-разному лечить депрессию у детей и у подростков (Silberg et al, 2001b). Во-вторых, депрессия у подростков представляет собой полиэтиологическое заболевание и часто сопровождается сопутствующими расстройствами (Angold et al, 1999). Поэтому при таком клинически гетерогенном расстройстве нереалистично рассчитывать на существенные результаты лечения одним методом. Эффективным чаще всего может быть комбинированный подход к лечению, нацеленный как на недепрессивные симптомы, так и на депрессивные. В-третьих, при тяжелой (большой) депрессии с началом в подростковом возрасте присутствует больше признаков, сходных с признаками депрессии у взрослых. Подростковые формы депрессии имеют затяжное течение и переходят в период взрослости с усилением проявлений суицидального поведения и неблагоприятных психосоциальных последствий (Fombonne et al, 2001a, b). Кроме того, при подростковой депрессии чаще, чем при детской, отмечается повышенное выделение вечернего кортизола (Sokoloff & Kutcher, 2001). В подростковом возрасте аффективное расстройство чаще всего (из всех психических расстройств) сопровождается суицидальным поведением и завершенным самоубийством (Shaffer et al, 1996; Meltzer et al, 2001).

Анализируя текущие доступные данные о лечении этого расстройства, необходимо учитывать описанные выше различия в динамике патофизиологических процессов при депрессии с началом в детском и с началом в подростковом возрасте. Данные упомянутой выше литературы свидетельствуют о том, что биологические методы лечения могут быть более подходящими при подростковой депрессии. Что касается вопроса эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, то до сих пор не проводился систематический обзор данных о влиянии факторов развития (взросления или полового созревания) на результаты лечения, а поэтому неясно, по-разному ли дети и подростки реагируют на лекарственную терапию. С клинической точки зрения “чистая” депрессия — редкое явление, однако из испытаний эффективности лекарственной терапии исключаются случаи с сопутствующими недепрессивными расстройствами или же игнорируется влияние недепрессивных симптомов на показатели исходов. Таким образом, эффективность антидепрессантов в типичной клинической популяции больных депрессией по общему благополучию и уровню психосоциальных нарушений плохо подтверждена документально. Хотя антидепрессанты оказывают незначительное влияние на редуцирование симптомов депрессии, они могут иметь существенное значение для показателей функционирования, например, в социальной и образовательной сфере.

Проблема суицидального поведения сложная, а тенденция к усилению его проявлений при лечении СИОЗС вызывает нескрываемое беспокойство. Однако остается существенная неопределенность относительно измерения суицидального поведения в испытаниях лекарственных препаратов, поскольку для этих исследований не было разработано стандартизованных методов измерения (http://www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/classificationProject.htm). Кроме того, детей с суицидальным поведением часто исключают из испытаний. Поскольку считается, что суицидальное поведение является “центральным” проявлением депрессивного расстройства, в этих исследованиях невозможно было изучить влияние лекарственных препаратов на подростков с наиболее выраженными проявлениями депрессии. Наиболее вероятно, что в Великобритании в эту популяцию входят пациенты, получающие лекарственные препараты в детских и подростковых специализированных психиатрических учреждениях. В последнем британском эпидемиологическом исследовании было выявлено, что 41,2% детей с депрессией в возрасте от 11 до 15 лет пытались причинить себе вред, нанести телесное повреждение или покончить с собой (Meltzer et al, 2001). Следовательно, почти половина подростков будут исключаться из испытаний эффективности лечения. Однако именно они больше всего нуждаются в лечении, а поэтому их необходимо включать в исследования по изучению эффективности лечения депрессии. Следовательно, результаты опубликованных на сегодняшний день рандомизированных контролируемых испытаний потенциально некорректны на уровне выборочного исследования популяции. Учитывая то, что подростки с серьезной депрессией с суицидальным поведением и без такового нуждаются в лечении, какие же современные варианты лечения доступны для применения детскими психиатрами?

Следует ли использовать трициклические антидепрессанты?

Трициклические антидепрессанты не противопоказаны несовершеннолетним пациентам, известно также, что они эффективны у взрослых. Однако в последнем систематическом обзоре выявлено, что они неэффективны у детей и дают лишь очень скромный результат у подростков (Hazell et al, 2003). Кроме того, трициклические антидепрессанты вызывают нежелательные побочные эффекты и токсичны при передозировке (Cheeta et al, 2004), следовательно, риск назначения этих препаратов превышает возможные благоприятные результаты у детей и подростков с депрессией, относительно которых получены сведения о высокой частоте проявлений суицидального поведения.

Место психотерапии в лечении депрессии

Когнитивно-поведенческая терапия — лучше всего изученный метод психологического лечения детской депрессии, при этом было показано, что она эффективна при депрессии от легкой до умеренно выраженной степени тяжести (Harrington et al, 1998). Однако этот метод лечения реже изучался при депрессии от умеренной до тяжелой степени выраженности. Clarke и коллеги (2002) сформировали группу подростков с депрессией, чьи родители также страдали депрессией, и не выявили каких-либо дополнительных преимуществ когнитивно-поведенческой терапии по сравнению с общепринятым лечением, обычно включающим назначение психотропных лекарственных препаратов. Недавно в США было проведено крупное многоцентровое рандомизированное контролируемое испытание с участием 439 испытуемых, которым назначалось лечение в форме одного из четырех вариантов: (1) только флуоксетин, (2) только когнитивно-поведенческая терапия, (3) комбинированное лечение, (4) отсутствие лечения (контрольная группа). Во время лечения депрессии у подростков были получены данные, свидетельствовавшие о явном преимуществе комбинированного лечения над лекарственной терапией. Однако (хотя были данные о благоприятных результатах лечения флуоксетином по сравнению с результатами в группе не лечившихся) никакого лечебного эффекта когнитивно-поведенческой терапии по сравнению с контрольной группой (получавших плацебо) не отмечалось (March et al, 2004). Лечение флуоксетином сопровождалось появлением более частых неблагоприятных побочных эффектов, включая небольшое количество случаев, связанных с причинением вреда, хотя суицидальных мыслей у испытуемых не было. Интересно отметить, что добавление к флуоксетину когнитивно-поведенческой терапии, по-видимому, позволяло предотвратить случаи причинения вреда. Однако авторы указывают, что в течение первых 12 недель исследования было только семь попыток причинить себе вред, поэтому возможное положительное влияние когнитивно-поведенческой терапии на редуцирование подобного поведения требует подтверждения. Эти новые данные убедительны и свидетельствуют о том, что комбинированное лечение флуоксетином в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией является методом выбора при депрессии начиная от умеренной до тяжелой степени выраженности, а назначение только флуоксетина может быть показано в случаях озабоченности и тогда, когда вспомогательный психологический метод лечения недоступен. Наоборот, проведение только когнитивно-поведенческой терапии в этой группе оказалось неэффективным. Эти результаты требуют повторения и более подробного изучения сведений о частоте неблагоприятных эффектов, кроме того, необходимо получить данные о влиянии сопутствующих расстройств на эффективность лечения.

Изучалась также эффективность интерперсональной психотерапии, хотя и реже (Mufson et al, 2004), но испытания описанного выше объема и характера лечения отсутствуют. До тех пор пока не будет определена эффективность интерперсональной психотерапии в сравнении с другими методами с известной эффективностью, трудно будет прояснить ее роль в лечении подростков с депрессией. Результаты ранних исследований по изучению эффективности интерперсональной психотерапии во внебольничных учреждениях системы здравоохранения обнадеживают, а значит, этот метод лечения заслуживает дополнительного систематического исследования.

Неблагоприятные эффекты лекарственной терапии регулярно рассматриваются в исследованиях по изучению эффективности лечения, однако традиция сообщать о каких-либо возможных неблагоприятных эффектах психологических методов лечения не сложилась. Например, Dishion и Andrews (1995) установили, что групповая терапия у мальчиков с трудным поведением усиливала поведенческие нарушения. Для проведения психотерапии требуется много времени и этот метод интрузивный; к тому же до тех пор пока возможные неблагоприятные эффекты не будут измеряться в плановом порядке, мы должны в большей мере соблюдать баланс “риск–польза” и, возможно, информировать пациентов и членов их семей о том, что побочные эффекты не установлены, а не говорить, что они не возникают. В будущие исследования следует включать анализ затрат и выгод, сравнивая относительную ценность двух (психологического и/или фармакологического) методов лечения. Когнитивно-поведенческая терапия — дорогостоящий метод при краткосрочном применении не только с точки зрения времени психотерапевта, но и в отношении затрат, которые несут пациент и члены его семьи во время посещения сеансов, ведь их обычно необходимо посещать чаще, чем врача при проведении лекарственной терапии. Возможно, краткосрочные затраты могут быть компенсированы благоприятными долгосрочными результатами, но пока что у нас нет результатов подобного анализа.

Курс лечения

Депрессия детского возраста — гетерогенное полиэтиологическое состояние, поэтому оно требует комбинированного подхода к лечению. Лекарственную терапию обычно нельзя считать средством первой очереди, у многих больных состояние разрешается после применения элементарного психообразовательного подхода в комбинации с базовыми вмешательствами. Если депрессия имеет затяжной характер и сравнительно легкая, следует проводить когнитивно-поведенческую терапию. Однако если депрессия имеет затяжной характер и более тяжелая, стоит назначить флуоксетин в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией. Если надлежащее лечение флуоксетином в комбинации с когнитивно-поведенческой терапией не дает никакого лечебного эффекта, необходимо еще раз проанализировать диагноз и психосоциальные факторы. Если все это не приводит к успеху, следует назначить другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, проконсультировавшись с другими детскими психиатрами. Сертралин и циталопрам чаще всего являются препаратами второй очереди. При назначении другого селективного ингибитора обратного захвата серотонина необходимо проанализировать соотношение риска и выгод в каждом отдельном случае и объяснить его лицам, осуществляющим уход, и подросткам.

Будущие исследования

Необходимо проводить больше испытаний по изучению эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у подростков с депрессией начиная от умеренной до тяжелой степени выраженности, из которых не следует исключать испытуемых с сопутствующими расстройствами и суицидальным поведением. При этом важно изучать факторы, которые могут прогнозировать реакцию на лечение, например возраст и степень тяжести, а также систематически контролировать неблагоприятные эффекты, в особенности суицидальное поведение. Также необходимо проводить больше исследований по изучению эффективности психологических методов лечения при тяжелой депрессии у подростков, кроме того, предстоит выяснить неблагоприятные эффекты. Наконец, принимая во внимание последний скандал в отношении результатов испытаний, которые не были опубликованы, следует в обязательном порядке (согласно закону) регистрировать и публиковать результаты испытаний для того, чтобы врачи, родители и подростки могли принимать информированные (осознанные) решения о самом безопасном и наиболее адекватном лечении детей с расстройством и со снижением уровня жизнедеятельности.

ЛИТЕРАТУРА

ANGOLD, A., COSTELLO, E. J. & ERKANLI, A. (1999) Comorbidity. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 40, 57–87.

BIRMAHER, B., WILLIAMSON, D. E., DAHL, R. E., et al (2004) Clinical presentation and course of depression in youth: does onset in childhood differ from onset in adolescence? Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 43, 63–70.

CHEETA, S., SCHIFANO, F., OYEFESO, A., et al (2004) Antidepressant-related deaths and antidepressant prescriptions in England and Wales, 1998–2000. British Journal of Psychiatry, 184, 41–47.

CLARKE, G. N., HORNBROOK, M., LYNCH, F., et al (2002) Group cognitive-behavioural treatment for depressed adolescent parents in a health maintenance organisation. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 41, 305–313.

DISHION, T. J. & ANDREWS, D.W. (1995) Preventing escalation in problem behaviours with high-risk young adolescents: immediate and 1-year outcomes. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 63, 538–548.

FOMBONNE, E., WOSTEAR, G., COOPER, V., et al (2001a) The Maudsley long-term follow-up of child and adolescent depression: 2. Suicidality, criminality and social dysfunction in adulthood. British Journal of Psychiatry, 179, 218–223.

FOMBONNE, E., WOSTEAR, G., COOPER, V., et al (2001b) The Maudsley long-term follow-up of child and adolescent depression: 1. Psychiatric outcomes in adulthood. British Journal of Psychiatry, 179, 210–217.

HARRINGTON, R., WHITTAKER, J. & SHOEBRIDGE, P. (1998) Psychological treatment of depression in children and adolescents. A review of treatment research. British Journal of Psychiatry, 173, 291–298.

HAZELL, P., O’CONNELL, D., HEATHCOTE, D., et al (2003) Tricyclic drugs for depression in children and adolescents (Cochrane Review). The Cochrane Library, issue 4. Chichester: John Wiley.

JUREIDINI, J. N., DOECKE, C. J., MANSFIELD, P. R., et al (2004) Efficacy and safety of antidepressants for children and adolescents. BMJ, 328, 879–883.

KAUFMAN, J., MARTIN, A., KING, R. A., et al (2001) Are child-, adolescent-, and adult-onset depression one and the same disorder? Biological Psychiatry, 49, 980–1001.

KHAN, A., KHAN, S., KOLTS, R., et al (2003) Suicide rates in clinical trials of SSRIs, other antidepressants, and placebo: analysis of FDA reports. American Journal of Psychiatry, 160, 790–792.

MELTZER, H., GATWARD, R., GOODMAN, R., et al (2000) The Mental Health of Children and Adolescents in Great Britain. London:The Stationery Office.

MELTZER, H., HARRINGTON, R., GOODMAN, R., et al (2001) Children and Adolescents Who Try to Harm, Hurt or Kill Themselves. London: Office for National Statistics.

MUFSON, L., DORTA, K. P., WICKRAMARATNE, P., et al (2004) A randomised effectiveness trial of interpersonal psychotherapy for depressed adolescents. Archives of General Psychiatry, 61, 577–584.

OLFSON, M., SHAFFER, D., MARCUS, S. C., et al (2003) Relationship between antidepressant medication treatment and suicide in adolescents. Archives of General Psychiatry, 60, 978–982.

RICE, F., HAROLD, G.T. & THAPAR, A. (2002) Assessing the effects of age, sex and shared environment on the genetic aetiology of depression in childhood and adolescence. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 43, 1039–1051.

SHAFFER, D., GOULD, M. S., FISHER, P., et al (1996) Psychiatric diagnosis in child and adolescent suicide. Archives of General Psychiatry, 53, 339–348.

SILBERG, J. L., RUTTER, M. & EAVES, L. (2001a) Genetic and environmental influences on the temporal association between earlier anxiety and later depression in girls. Biological Psychiatry, 49, 1040–1049.

SILBERG, J., RUTTER, M., NEALE, M., et al (2001b) Genetic moderation of environmental risk for depression and anxiety in adolescent girls. British Journal of Psychiatry, 179, 116–121.

SOLOKOV, S. & KUTCHER, S. (2001) Adolescent depression: neuroendocrine aspects. In The Depressed Child and Adolescent (ed I. M. Goodyer). Cambridge: Cambridge University Press.

THE TREATMENT FOR ADOLESCENTS WITH DEPRESSION STUDY TEAM (2004) Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression. Journal of the American Medical Association, 292, 807–820.

WHITTINGTON, C. J., KENDALL, T., FONAGY, P., et al (2004) Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 363, 1341–1345.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2005. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.