Вып. 28, год 2005

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatment 2006, vol. 12, 100–109

Внезапная кардиогенная смерть и антипсихотические препараты
Часть2: Мониторинг и предотвращение
Nasser Abdelmawla & Alex J. Mitchell
Адрес для корреспонденции: Alex J. Mitchell, Department of Liaison Psychiatry, Brandon Mental Health Unit, Leicester General Hospital, Gwendolen Road, Leicester LE5 4PW, UK. E-mail: alex.mitchell@leicspart.nhs.uk
Sudden cardiac death and antipsychotics.
Part 2: Monitoring and prevention
© 2004 Royal College of Psychiatrists. Printed by permission

Nasser Abdelmawla — специалист-ординатор в психиатрии. Он завершил свою докторскую диссертацию на тему психофармакологии и проявляет интерес к неблагоприятным эффектам лекарственных препаратов. Alex J. Mitchell — консультант-психиатр Лестерской больницы общего профиля и автор книги, получившей награду Британской медицинской ассоциации, Neuropsychiatry and Behavioural Neurology Explained. Он проявляет интерес к случаям коморбидности соматического и психического расстройств.

Это вторая из двух статей на эту тему. В первой обсуждались факторы риска и механизмы внезапной смерти, вызванной антипсихотическими препаратами (Abdelmawla & Mitchell).

Безопасность для сердца как типичных, так и атипичных антипсихотических препаратов продолжает вызывать озабоченность. Самый высокий риск отмечается у лиц, у которых уже диагностировано заболевание сердца, однако у многих пациентов есть скрытая сердечно-сосудистая патология. Кроме того, несколько лекарственных препаратов, по-видимому, повышают вероятность развития сахарного диабета и прибавки массы тела, которые могут оказывать дополнительное неблагоприятное воздействие. В зависимости от риска возникновения внезапной кардиогенной смерти и риска удлинения интервала QT мы предлагаем разделить антипсихотические препараты на две группы: более высокого риска и более низкого риска. Наибольшую озабоченность вызывает применение больших кумулятивных доз антипсихотических препаратов, которые иногда вводят по неосторожности разные специалисты. Врачи должны уметь читать ЭКГ и знать, как контролировать параметры соматического состояния и интерпретировать значимость удлинения корригированного интервала QT (QTс) в связи с назначением антипсихотического препарата. Мы предлагаем предварительные правила мониторинга приема антипсихотических препаратов в отношении их безопасности для сердца, но считаем, что будущие исследования помогут прояснить, какие антипсихотические препараты и какие сопутствующие факторы риска имеют наибольшее значение для лиц с установленным заболеванием сердца и без такового.

Применение антипсихотических препаратов вышло за пределы лечения шизофрении и связанного с нею психоза, их стали использовать при многих других расстройствах, включая биполярные аффективные расстройства, психотическую и терапевтически резистентную депрессию, деменцию и делирий (Kupfer & Sartorius, 2002). Последние достижения позволили предположить, что препаратами первой очереди для лечения шизофрении должны быть атипичные антипсихотические препараты, однако нельзя допускать, что все они в равной мере безопасны (табл. 1) или имеют одинаковую эффективность. В отношении всех психотропных препаратов важно одно их свойство — безопасность для сердца (вставка 1). Некоторые исследователи предостерегают против использования бутирофенонов, например галоперидола (Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists, 2005), другие более настороженно относятся к тиоксантенам, например к тиоридазину (Griffiths & Flannagan, 2005), а третьи предостерегают против внутривенного введения антипсихотических препаратов (National Institute for Clinical Excellence, 2002). Эти рекомендации, несмотря на базу данных об упомянутых препаратах, существенно влияют на использование антипсихотических препаратов для оказания скорой и неотложной помощи, а также для поддерживающего лечения (Bateman et al, 2003).

К настоящему времени получены четкие данные о том, что многие типичные антипсихотические препараты повышают риск возникновения желудочковых аритмий и остановки сердца (Ray et al, 2001; Liperoti et al, 2005). Полученные на сегодняшний день данные также подтверждают связь между приемом многих атипичных антипсихотических препаратов и необъяснимой внезапной смертью (см. часть 1 этого обзора: Abdelmawla & Mitchell, 2006).

Врачи должны знать, какие факторы способствуют нормальной сердечной деятельности у пациентов, которым назначены антипсихотические препараты. Не меньшее значение имеет их способность вдумчиво подбирать для каждого пациента антипсихотический препарат с минимальными ятрогенными неблагоприятными эффектами и контролировать состояние больных во время лечения. Мы в свою очередь рассмотрим каждый из них.

Могут ли врачи оценивать риск серьезных неблагоприятных событий при применении антипсихотических препаратов?

Различия между антипсихотическими препаратами

Доступные данные пока не позволяют точно сравнивать количественный риск серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы или внезапной кардиогенной смерти при применении всех антипсихотических препаратов, не в последнюю очередь из-за того, что несколько веществ не были тщательно изучены. Тем не менее повышенный риск серьезных неблагоприятных эффектов со стороны сердца или внезапная кардиогенная смерть подтверждены при применении тиоридазина, клозапина, дроперидола, пимозида, пипамперона и сертиндола. Мы полагаем, что они считаются антипсихотическими препаратами более высокого риска с учетом серьезных последствий для сердца. Галоперидол, кветиапин, рисперидон, хлорпромазин и трифлуоперазин имеют свойство удлинять интервал QT даже в терапевтических дозах, но связь между их приемом и внезапной кардиогенной смертью еще не выяснена. Амисулприд, арипипразол, оланзапин, сульпирид и зотепин не связаны с повышенным риском внезапной кардиогенной смерти или удлинения интервала QT. Применение этих антипсихотических препаратов, по-видимому, сопровождается более низким риском внезапной кардиогенной смерти. Однако результаты дальнейших исследований могут изменить эту предположительную классификацию. Более подробные сведения изложены в части 1 этого обзора (Abdelmawla & Mitchell, 2006).


1. Некоторые считают сульпирид атипичным антипсихотическим препаратом


Влияние модерирующих переменных

Огромное количество переменных обусловливают вероятность внезапной смерти, вызванной антипсихотичес

кими препаратами. Наиболее важные среди этих переменных — уже существующее заболевание сердца и общая доза антипсихотического препарата, биодоступная сердцу. Среди заболеваний сердца, которые больше других связаны с внезапной кардиогенной смертью, следующие: ишемия, дилятационная кардиомиопатия и левожелудочковая систолическая дисфункция. Такие симптомы, как одышка, обмороки, головокружение, перемежающаяся хромота и когнитивные нарушения, должны вызывать подозрение на наличие системного сосудистого заболевания и побуждать проводить обследование для диагностики заболевания сердца (см. ниже). Если учитывать демографические характеристики, то внезапная кардиогенная смерть чаще бывает у людей пожилого возраста и у женщин.

Полученные данные свидетельствуют о том, что повышение биодоступной дозы антипсихотических препаратов, а не способ их введения в организм или основное заболевание — наиболее важная переменная, связанная с лекарственным препаратом (Waddington et al, 1998; Hennessy et al, 2002). Факторы, которые влияют на общую биодоступную дозу, включают частоту приема дозы и полипрагмазию. В свою очередь, на частоту дозы и полипрагмазию влияют установки психиатра, просьбы медицинских сестер назначать больше лекарственных препаратов и, разумеется, клиническое состояние пациента (Diaz & de Leon, 2002; Ito et al, 2005). Хотя избегать назначения высоких доз можно считать упрощенческим подходом, врачи должны учитывать разный баланс риска и пользу в этом случае. Общепризнано, что разные виды лекарственного взаимодействия имеют большое значение, а самые четкие данные о повышенном риске имеют отношение к фармакодинамическим взаимодействиям (см. ниже в подразделе “Различные типы лекарственного взаимодействия”).

Риск, связанный с быстрой транквилизацией

При введении антипсихотических препаратов во время чрезмерного физиологического возбуждения повышается риск внезапного коллаптоидного состояния (Royal College of Psychiatrists, 1997). В некоторых случаях возникают серьезные нарушения со стороны сердца, но внезапная кардиогенная смерть бывает редко (Jusic & Lader, 1994). Механизм действия не совсем ясен, однако выдвинуто одно предположение: во время физического стеснения пациента непреднамеренно ограничивающаяся функция дыхания вызывает более выраженное напряжение в сердце, приводя к гипоксии и возбудимости миокарда. Это свидетельствует о том, что метод контроля и физического стеснения имеет очень большое значение (O’Brien & Oyebode, 2003). Мы не смогли найти никаких данных тщательно контролируемых исследований о том, что внутривенное введение антипсихотических препаратов более опасно, чем внутримышечное или чем пероральный прием (Santos et al, 1998; McAllister-Williams & Ferrier, 2002).

У пациентов, которых необходимо быстро успокоить, следует тщательно контролировать клиническую реакцию, личную безопасность и неблагоприятные побочные эффекты, рекомендуется также соблюдать осторожность, особенно если повторные дозы вводят в течение короткого периода времени.


Вставка 1. Неблагоприятные эффекты антипсихотических препаратов со стороны сердечно-сосудистой системы

Распространенные

Ортостатическая (постуральная) артериальная гипотензия.

Синкопе (обморок).

Редкие

Уменьшение изменчивости частоты сердечных сокращений.

Удлинение интервалов QT / корригированного QT.

Расширение комплекса QRS.

Очень редкие

Желудочковая тахикардия.

Пируэт-тахикардия.

Миокардит.

Кардиомиопатия.

Перикардит.

Остановка сердца и внезапная кардиогенная смерть.


Обследование пациентов, которые начинают принимать антипсихотические препараты, на наличие сердечно-сосудистой патологии

Клинический анамнез

Тщательно собранный анамнез поможет выявить какое-либо заболевание сердца у пациента, включая сердечную недостаточность, миокардит, инфаркт миокарда и сердечные аритмии. Следует иметь в виду один генетический синдром. Врожденный синдром удлиненного интервала QT (LQTS) предрасполагает к последующим серьезным нарушениям со стороны сердца. О его наличии могут свидетельствовать повторяющиеся обмороки или семейный анамнез о случае ранней внезапной смерти. Гипертрофия левого желудочка, ишемия и малая фракция выброса левого желудочка являются особыми факторами риска внезапной кардиогенной смерти и пируэт-тахикардии (см. часть 1 этого обзора: Abdelmawla & Mitchell, 2006). Следует учитывать анамнестические данные о выраженном нарушении функционирования печени и почек, расстройстве пищевого поведения и нарушении обмена веществ, а также о существенном злоупотреблении алкоголем и другими психоактивными веществами. Подробный анамнез о приеме как психотропных, так и непсихотропных препаратов позволит прояснить возможные типы фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия (см. ниже).

Клинические исследования

Мы полагаем, что пациентам, которым решают назначать антипсихотические препараты более высокого риска, или лицам с установленной уязвимостью перед началом лечения следует сделать ЭКГ. Важно также учитывать рекомендации в отношении проведения ЭКГ, приведенные в инструкциях по применению отдельных антипсихотических препаратов. Биохимическое исследование позволяет выявить гипокалиемию и гипомагниемию, которые являются факторами риска существенного удлинения корригированного интервала QT. Если существенное удлинение этого интервала очевидно, следует определить концентрацию электролитов и магния в сыворотке крови. Необходимо получить консультацию кардиолога, если пациент сообщает о недавно перенесенной ишемии миокарда или на ЭКГ предполагаются явные отклонения от нормы.

Интерпретация ЭКГ

Интервал QT измеряют, используя запись во втором отведении или в отведении, в котором конец зубцов Т определяется наиболее четко (Schweitzer, 1992; Garson, 1993). Бывает трудно измерить интервал QT, если зубец Т сглаженный, широкий или зазубренный. Например, зазубренный зубец Т может представлять собой слияние зубцов Т и U. Следовательно, полученные данные прибора о корригированном интервале QT, вероятно, следует проверять дважды.

Рис. 1. Запись ЭКГ, на которой показан интервал QT

Интервал QT следует корригировать с учетом частоты сердечных сокращений, в результате получается корригированный интервал QT. Для такого корригирования чаще всего используется формула Bazett (рис. 1), которая применяется в большинстве автоматизированных приборов (Bazett, 1920; Funk-Brentano & Jaillon, 1993; Taylor, 2003).

Если пациент принимает лекарственный препарат, влияющий на интервал QT, время измерения относительно времени, в которое вводилось лекарство, может влиять на длительность интервала из-за изменения концентрации вещества в плазме крови. Оптимально интервал QT следует измерять в течение 30–60 минут при максимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови (Ames et al, 2002).

Если ЭКГ трудно интерпретировать, врач должен обратиться за консультацией к кардиологу.

Тестостерон, по-видимому, приводит к укорочению интервала QT, поэтому после достижения половой зрелости средние корригированные интервалы QT больше у женщин, чем у мужчин (Rautaharju et al, 1992). Общепринятые значения нормальных, коротких и удлиненных интервалов QTc варьируются у мужчин и женщин (табл. 2).

Если у пациента исходный интервал QT удлинен, важно избегать назначения лекарственных средств, удлиняющих этот интервал, в том числе антипсихотических препаратов. Если перед началом лечения корригированный интервал QT короткий, желательно постоянно проявлять клиническую осторожность, в частности в отношении побочных эффектов лекарственных препаратов, не связанных с сердцем. Существует сфера клинической неопределенности, если на исходной ЭКГ определяется пограничный интервал (длительность 430–450 мс у мужчин и 440–460 — у женщин). В таких случаях рекомендуется повторить электрокардиографическое исследование. Комитет по патентованным лекарственным средствам (1997) считает, что удлинение интервала QTс на 60 мс и более по сравнению с исходной величиной (до начала приема лекарственных средств) должно вызывать настороженность. В случаях, когда интервал QT увеличивается в серии записей ЭКГ (вариабельность QTс), рекомендуется проявлять клиническую осторожность: избегать лекарственных препаратов, которые могли бы нарушать электролитное равновесие или дополнительно удлинять интервал QT, и контролировать деятельность сердечно-сосудистой системы, функции печени и почек. Важнее всего — это перейти к антипсихотическому препарату низкого риска, если оценка клинических факторов риска и пользы подтверждает такую необходимость. Мы также рекомендуем тщательно контролировать кумулятивную дозу всех получаемых пациентом антипсихотических препаратов, включая те, которые вводятся в случае необходимости, пересчитывая ее в хлорпромазиновый или в галоперидоловый эквивалент.

Общепризнано, что интервал QTс 500 мс и выше указывает на более высокий риск возникновения пируэт-тахикардии (Botstein, 1993; Welch & Chue, 2000; Glassman & Bigger, 2001; Malik & Camm, 2001).

Таблица 2. Корригированные интервалы QT

Длительность, мс

  Мужчины           Женщины

Короткий                        < 430                 < 440

Пограничный             430 до < 450     440 до < 460

Удлиненный                  > 450                 > 460

Пируэт-тахикардия является крайне неблагоприятной полиморфной желудочковой тахиаритмией. Она может быть бессимптомной или может проявляться в виде таких симптомов, как головокружение, ощущение пустоты или “легкости” в голове, тошнота и рвота, сильное сердцебиение или обморок. На ЭКГ для пируэт-тахикардии характерно изменение амплитуды комплексов QRS. Обычно это преходящее состояние, самокорригирующееся и обратимое, но иногда возникает фибрилляция желудочков, которая клинически проявляется как остановка сердца. Примерно в одном из десяти случаев пируэт-тахикардия приводит к внезапной смерти (Montanez et al, 2004).

Пируэт-тахикардия в основном непредсказуема, но определенные факторы риска можно определить (см. часть 1 нашего обзора): по сути они те же, что и факторы риска внезапной кардиогенной смерти. Лечение острой пируэт-тахикардии включает отмену всех аллергенов, эмпирическое введение магния независимо от уровня содержания его в сыворотке крови, корригирование содержания калия в сыворотке крови до 4,5–5 mEq/1 и меры, направленные на увеличение частоты сердечных сокращений (изопреналин или электрокардиостимуляция) в случае необходимости.

Контроль соматического состояния

Все пациенты

Появились разнообразные методические рекомендации по контролю соматического здоровья лиц, которым назначены антипсихотические препараты (Marder et al, 2004; Taylor et al, 2005). Мониторинг состояния сердца следует учитывать в контексте мониторинга общего состояния здоровья и в особенности мониторинга нарушений обмена.

Врачи должны контролировать концентрацию калия и в идеале магния в сыворотке крови у пациентов, которым решили назначить антипсихотические препараты (Al-Khatib et al, 2003). Гипокалиемия ассоциируется со многими факторами: мочегонные, дигоксин и кортикостероиды; интенсивные физические упражнения, дренаж ран и ожоги; стрессовые ситуации (Hatta et al, 1999). Лекарственные препараты, которые могут нарушать равновесие электролитов (диуретики, b2-агонисты, цисплатин, слабительные и кортикостероиды), следует назначать осторожно. Гипомагниемия (вставка 2) препятствует реполяризации желудочков.

Комитет по безопасности лекарственных средств и агентство по контролю лекарственных средств рекомендуют проводить повторные электрокардиографические исследования и анализы крови на содержание электролитов после каждого повышения дозы и через каждые шесть месяцев (Medicines Control Agency & Committee on Safety of Medicines, 2001).

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Измерения, описанные в первом разделе, имеют отношение ко всем пациентам, которые принимают антипсихотические препараты. Больные с установленным сердечно-сосудистым заболеванием нуждаются в усиленном контроле их соматического здоровья. Мы считаем, что перед назначением антипсихотических препаратов следует сделать ЭКГ. Регулярное измерение массы тела, кровяного давления, частоты пульса и случайного содержания глюкозы в крови можно дополнить измерением содержания глюкозы в крови натощак и гемоглобина А, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности, концентрации триглицеридов. Пациентам со сложными нарушениями в деятельности сердца, больным вскоре после перенесенного инфаркта миокарда и с недостаточностью сердечной деятельности следует организовать лечение у кардиолога.


 Вставка 2. Типичные причины и признаки пониженного содержания магния в крови

Причины

· Неправильное питание.

· Болезнь Крона.

· Лечение мочегонными средствами или аминогликозидными антибиотиками.

· Переливание консервированных препаратов крови с цитратом.

· Злоупотребление алкоголем.

· Гипергликемия.

· Сепсис.

· Алкалемия.

· Клинические признаки.

Признаки

· Удлиненный интервал QT и расширение зубца T на ЭКГ.

· Мышечная слабость.

· Тремор.

· Головокружение.

· Атаксия.

· Симптомы Хвостека и Труссо.

· Генерализованная мышечная спастика.

· Депрессия.

· Психоз.

· Артериальная гипертензия.

· Дисфагия.

· Анорексия.

· Тошнота.


Различные типы лекарственного взаимодействия

Риск сердечных аритмий и внезапной смерти не ограничивается приемом антипсихотических или даже психотропных препаратов. Во вставке 3 перечислены некоторые другие психотропные и непсихотропные лекарственные препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT и с потенциально серьезными сердечными аритмиями. Врачам рекомендуется сверяться со стандартным справочником, например с Британским национальным справочником лекарственных средств, в отношении влияния назначаемых лекарственных препаратов на интервал QT. Полипрагмазия, как и при назначении других психотропных и непсихотропных лекарственных препаратов, должна быть хорошо обоснованной. В случае необходимости следует предоставить четкие клинические оправдания, включая обсуждение с пациентом или с лицом, осуществляющим уход за ним, особенно если комбинация лекарственных препаратов может вызывать дополнительные изменения ЭКГ.

Полипрагмазия — наиболее важная причина фармакокинетического и фармакодинамического типов взаимодействия. Опубликованы данные о пируэтной тахикардии и об удлинении интервала QT при назначении блокаторов каналов IKr, антигистаминов терфенадина и астемизола, а также цизаприда (Vitola et al, 1998), что привело к ограничениям или к отмене лицензирования некоторых препаратов (вставка 3). Эти лекарственные препараты метаболизируются ферментом системы цитохромов Р450 (CYP), однако этот метаболизм может тормозиться некоторыми лекарственными препаратами, включая, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флувоксамин, флуоксетин, сертралин) (табл. 3–5). Появились публикации о случаях серьезных сердечных аритмий у пациентов, принимающих определенные антигистаминные препараты в сочетании с лекарственными препаратами, которые ингибируют фермент CYP3А4 (Smith & Book, 2004). У некоторых женщин, по-видимому, эти лекарственные препараты метаболизируются медленно, следовательно, принадлежность к женскому полу является фактором риска возникновения аритмии, вызванной лекарственным препаратом (Priori, 1998).

Неблагоприятные исходы при одновременном назначении нескольких препаратов зависят и от того, имеет ли лекарственный препарат единственные или множественные пути метаболизма.


Вставка 3. Лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT

Антиаритмические

Альмокалант (аlmokalant)1

Амиодарон (аmiodarone)

Бепридил (bepridil)

Бретилиум (bretylium)

Дизопирамид (disopyramide)

Дофетилид (dofetilide)

Ибутилид (ibutilide)1

Прокаинамид (procainamide)

Пропафенон (propafenone)

Квинидин (quinidine)

Соталол (sotalol) и d-соталол (d-sotalol)1

Антибиотики

Кларитромицин (clarithromycin)

Клиндамицин (clindamycin)

Ко-тримоксазол (co-trimoxazole)

Эритромицин (erythromycin)

Флуконазол (fluconazole)

Гатифлоксацин (gatifloxacin)

Левофлоксацин (levofloxacin)

Моксифлоксацин (moxifloxacin)3

Пентамидин (pentamidine)

Спарфлоксацин (sparfloxacin)3

Спирамицин (spiramycin)

Противомалярийные препараты

Хлороквин (chloroquine)

Галофантрин (halofantrine)

Мефлоквин (mefloquine)

Квинин (quinine)

Антигистаминные препараты

Терфенадин (terfenadine)3

Астемизол (astemizole)3

Антимигренозные препараты

Суматриптан (sumatriptan)

Золмитриптан (zolmitriptan)

Антагонисты серотонина

Кетансерин (ketanserin)1

Цизаприд (cisapride)2

Антипсихотические препараты

Тиоридазин (thioridazine)3

Пимозид (pimozide)3

Зипразидон (ziprasidone)1

Сертиндол (sertindole)3

Дроперидол (droperidol)2

Галоперидол (haloperidol)

Хлорпромазин (chlorpromazine)

Рисперидон (risperidone)

Оланзапин (olanzapine)

Антидепрессанты

Амитриптилин (amitriptyline)

Кломипрамин (clomipramine)

Циталопрам (citalopram)

Дезипрамин (desipramine)

Доксепин (doxepin)

Флуоксетин (fluoxetine)

Имипрамин (imipramine)

Мапротилин (maprotiline)

Нортриптилин (nortriptyline)

Пароксетин (paroxetine)

Венлафаксин (venlafaxine)

Другие психотропные препараты

Хлоралгидрат (chloral hydrate)

Литий (lithium)

Метадон (methadone)

Другие

Амантадин (amantadine)

Циклоспорин (cyclosporine)

Дифенилгидрамин (diphenylhydramine)

Гидроксизин (hydroxyzine)

Тамоксифен (tamoxifen)

Вазопрессин (vasopressin)

1 Отсутствует на рынке Великобритании
2 Снят с производства из-за проаритмического действия
3 Изменения в лицензировании вследствие удлинения интервала QT

Выводы

На рис. 2 кратко отражены предложенные нами рекомендации для мониторинга состояния пациентов, которым назначены антипсихотические препараты. Психиатры должны быть осведомлены о возможных неблагоприятных воздействиях этих лекарственных препаратов на сердце у лиц, у которых уже диагностировано заболевание сердца или выявляются факторы риска его возникновения. К сожалению, эти эффекты особенно часто наблюдаются у больных шизофренией. Кроме того, лечение антипсихотическими препаратами может усугублять ожирение, гиперлипемию и нарушение толерантности к глюкозе (Abidi & Bhaskara, 2003). Это свидетельствует о том, что безопасность сердца должна стать неотъемлемой частью клинической работы. Основная наша рекомендация — применять профилактическую стратегию, которая обычно дает результат, даже если абсолютный риск серьезных осложнений со стороны сердца низкий. Следует уделять внимание общему состоянию соматического здоровья у лиц с серьезными психическими заболеваниями, полностью проверяя поддающиеся изменению факторы риска возникновения сердечно-сосудистой патологии.

Назначение высоких доз лекарственных препаратов

Назначение высоких доз одного или нескольких антипсихотических препаратов создает проблему, которая уже была подробно описана. В проводившемся в США исследовании, в котором участвовали больные шизофренией, лечившиеся по месту жительства, Ganguly и коллеги (2004) обнаружили, что частота кратковременной полипрагмазии составляла около 40%, а длительной – почти 25%. Однако в пересмотренном согласительном заявлении Королевского колледжа психиатров указано, что иногда бывают случаи оправданной временной полипрагмазии (например, при замене одних препаратов другими или в терапевтически резистентных случаях (Royal College of Psychiatrists, 2006). Подробное обсуждение возможных клинических показаний для полипрагмазии выходит за рамки этой статьи (см. Haw & Stubbs, 2003), поэтому мы просто указываем, что при этой стратегии существует дополнительный риск и, следовательно, необходимо особенно тщательно принимать подобные решения.

Таблица 3. Антипсихотические препараты и метаболизирующие их ферменты системы цитохромов P4501

Таблица 4. Психотропные препараты (исключая антипсихотические) и метаболизирующие их ферменты системы цитохромов P4501

Таблица 5. Непсихотропные препараты и метаболизирующие их ферменты системы цитохромов P4501

Рис. 2. Руководство для врача по мониторингу применения антипсихотических препаратов относительно сердечно-сосудистого заболевания

Выбор препарата

При определении риска большое значение имеет выбор антипсихотического препарата. На рис. 2 эти препараты разделены на две группы. Применение препарата с более выраженным воздействием на реполяризацию сердца может быть оправданным лишь в том случае, если он имеет для пациента конкретные преимущества. Такие решения с учетом соотношения риска и пользы иногда трудно принять, и всегда, когда это возможно, следует вовлекать пациента в обсуждение с предоставлением достаточной информации.

Кумулятивная доза

Врачи должны быть особенно осведомлены о том, что высокие дозы антипсихотических препаратов, нередко в комбинации с другими и назначенные многими врачами, могут аккумулироваться в течение нескольких дней или недель. Проведенная в масштабе страны проверка случаев назначения антипсихотических препаратов в 47 психиатрических учреждениях (Harrington et al, 2002) показала, что из 3132 пациентов 20% получали суммарную дозу антипсихотических препаратов, превышающую рекомендованную в “Британском справочнике лекарственных средств”. В большинстве случаев в историях болезни не регистрировались показания для назначения высокой дозы, отсутствовали также записи о том, что пациент был проинформирован. Только 8% прошли электрокардиографическое исследование, а 48% получали более одного антипсихотического препарата. Отдельная проверка тенденций в назначении лекарственных препаратов показала, что причиной применения высокой дозы чаще всего была полипрагмазия (Lelliot et al, 2002). Факторы, которые повышали вероятность полипрагмазии, были молодой возраст, мужской пол, принудительное лечение в соответствии с положениями Закона об охране психического здоровья от 1983 года и диагноз “шизофрения”. Существенным фактором в отношении полипрагмазии являются предпочтения врача (Wilkie et al, 2001).

Необходимость повышения профессиональной квалификации

Эти вопросы позволяют сделать один важный вывод – врачам необходимо проходить стажировку. Результаты опроса молодых психиатров в Великобритании наглядно продемонстрировали, что менее 20% умели выявлять удлиненный интервал QTc на ЭКГ (Warner et al, 1996). Недавно проведенный опрос работников системы здравоохранения (в том числе психиатров и других врачей) в США показал, что из 61% респондентов, умевших определять интервал QT на ЭКГ, только 36% правильно измеряли его (Allen LaPointe et al, 2002). Ясно, что непрактично направлять каждого пациента к кардиологу для измерения интервала QT, так же как и не стоит рассчитывать, что психиатры будут оценивать симптомы депрессии у каждого человека. Поэтому специалисты, оказывающие лечебную помощь лицам с психическими расстройствами (в особенности психиатры и врачи общей практики), в идеале должны знать, как измерять интервал QT и(или) организовать доступ к автоматизированному электрокардиографу. Это могло бы составлять часть программы стажировки по реанимации при легочно-сердечной патологии для больничного персонала, рекомендуемой Королевским колледжем психиатров (1997).

Несколько типичных и атипичных антипсихотических препаратов несут в себе риск выше среднего в отношении удлинения интервала QTc и внезапной кардиогенной смерти. Хотя абсолютный риск невелик, соответствующая осведомленность об этом риске поможет удерживать количество случаев внезапной смерти, вызванной антипсихотическими препаратами, на минимальном уровне.

Декларация интересов. Нет.

ЛИТЕРАТУРА

Abdelmawla, N. & Mitchell, A. J. (2006) Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 1: Risk factors and mechanisms. Advances in Psychiatric Treatment, 12, 35–44.

Abidi, S. & Bhaskara, S. M. (2003) From chlorpromazine to clozapine: antipsychotic adverse effects and the clinician’s dilemma. Canadian Journal of Psychiatry, 48, 749–755.

Al-Khatib, S. M., Allen LaPointe, N. M., Kramer, J. M., et al (2003) What clinicians should know about the QT interval. JAMA, 289, 2120–2127.

Allen LaPointe, N., Al-Khatib, S. M., Kramer, J. M., et al (2002) Deficits in knowledge related to the QT interval that could impact patients’ safety. Journal of the American College of Cardiology, 39, 125A.

Ames, D., Camm, J., Cook, P., et al (2002) Minimizing the risks associated with QTc prolongation in people with schizophrenia. A consensus statement by the Cardiac Safety in Schizophrenia Group. Encйphale: Revue de Psychiatrie Clinique, Biologique et Thйrapeutique, 28, 552–562.

Bateman, D. N., Good, A. M., Afshari, R., et al (2003) Effects of licence change on prescribing and poisons enquiries for antipsychotic agents in England and Scotland. British Journal of Clinical Pharmacology, 55, 596–603.

Bazett, H. C. (1920) An analysis of the time relations of electrocardiograms. Heart, 7, 353–367.п

Botstein, P. (1993) Is QT interval prolongation harmful? A regulatory perspective. American Journal of Cardiology, 72, 50B–52B.

Committee for Proprietary Medicinal Products (1997) Points to Consider: The Assessment of the Potential for QT Interval Prolongation by Non-Cardiovascular Medicinal Products. London: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/swp/098696en.pdf

Diaz, F. J. & de Leon, J. (2002) Excessive antipsychotic dosing in two US state hospitals. Journal of Clinical Psychiatry, 63, 998–1003.

Funk-Brentano, C. & Jaillon, P. (1993) Rate-corrected QT interval: techniques and limitations. American Journal of Cardiology, 72, 17B–22B.

Ganguly, R., Kotzan, J. A., Miller, L. S., et al (2004) Prevalence, trends, and factors associated with antipsychotic polypharmacy among Medicaid-eligible schizophrenia patients, 1998–2000. Journal of Clinical Psychiatry, 65, 1377–1388.

Garson, A. (1993) How to measure the QT interval – what is normal? American Journal of Cardiology, 72, 14B–16B.

Glassman, A. H. & Bigger, Jr., J. T. (2001) Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death. American Journal of Psychiatry, 158, 1774–1782.

Griffiths, C. & Flanagan, R. J. (2005) Fatal poisoning with antipsychotic drugs, England and Wales 1993–2002. Psychopharmacology, 19, 667–674.

Harrington, M., Lelliott, P., Paton, C., et al (2002) The results of a multi-centre audit of the prescribing of antipsychotic drugs for in-patients in the UK. Psychiatric Bulletin, 26, 414–418.

Hatta, K., Takahashi, T., Nakamura, H., et al (1999) Hypokalemia and agitation in acute psychotic patients. Psychiatric Resource, 86, 85–88.

Haw, C. & Stubbs, J. (2003) Combined antipsychotics for ‘difficult-to-manage’ and forensic patients with schizophrenia: reasons for prescribing and perceived benefits. Psychiatric Bulletin, 27, 449–452.

Hennessy, S., Bilker, W. B., Knauss, J. S., et al (2002) Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: cohort study using administrative data. BMJ, 325, 1070–1072.

Ito, H., Koyama, A. & Higuchi, T. (2005) Polypharmacy and excessive dosing: psychiatrists’ perceptions of antipsychotic drug prescription. British Journal of Psychiatry, 187, 243–247.

Jusic, N. & Lader, M. (1994) Postmortem antipsychotic drug concentrations and unexplained deaths. British Journal of Psychiatry, 165, 787–791.

Kupfer, D. & Sartorius, N. (2002) The usefulness and use of second-generation antipsychotic medications. Current Opinion in Psychiatry, 15 (suppl. 1), S1–S30.

Labellarte, M. J., Crosson, J. E. & Riddle, M. A. (2003) The relevance of prolonged QTC measurement to pediatric psychopharmacology. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 42, 642–650.

Lelliott, P., Paton, C., Harrington, M., et al (2002) The influence of patient variables on polypharmacy and combined high dose of antipsychotic drugs prescribed for in-patients. Psychiatric Bulletin, 26, 411–414.

Liperoti, R., Gambassi, G., Lapane, K. L., et al (2005) Conventional and atypical antipsychotics and the risk of hospitalization for ventricular arrhythmias or cardiac arrest. Archives of Internal Medicine, 165, 696–701.

Malik, M. & Camm, A. J. (2001) Evaluation of drug-induced QT interval prolongation. Drug Safety, 24, 323–351.

Marder, S. R., Essock, S. M., Miller, A. L., et al (2004) Physical health monitoring of patients with schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 161, 1334–1349.

McAllister-Williams, R. H. & Ferrier, I. N. (2002) Rapid tranquillisation: time for a reappraisal of options for parenteral therapy. British Journal of Psychiatry, 180, 485–489.

Medicines Control Agency & Committee on Safety of Medicines (2001) QT interval prolongation with antipsychotics. Current Problems in Pharmacovigilance, 27, 4.

Montanez, A., Ruskin, J. N., Hebert, P. R., et al (2004) Prolonged QTc interval and risks of total and cardiovascular mortality and sudden death in the general population. A review and qualitative overview of the prospective cohort studies. Archives of Internal Medicine, 164, 943–948.

National Institute for Clinical Excellence (2002) Schizophrenia: Core Interventions in the Treatment and Management of Schizophrenia in Primary and Secondary Care. London: NICE. http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=42424

O’Brien, P. & Oyebode, F. (2003) Psychotropic medication and the heart. Advances in Psychiatric Treatment, 9, 414–423.

Priori, S. G. (1998). Exploring the hidden danger of noncardiac drugs. Journal of Cardiovascular and Electrophysiology, 9, 1114–1116.

Rautaharju, P. M., Zhou, S. H., Wong, S., et al (1992) Sex differences in the evolution of the electrocardiographic QT interval with age. Canadian Journal of Cardiology, 8, 690–695.

Ray, W. A., Meredith, S., Thapa, P. B., et al (2001) Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Archives of General Psychiatry, 58, 1161–1167.

Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (2005) Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia and Related Disorders. Melbourne: RANZCP. http://www.ranzcp.org/pdffiles/cpgs/Clinician%20version%20full%20schizophrenia.pdf

Royal College of Psychiatrists (1997) The Association between Antipsychotic Drugs and Sudden Death (Council Report CR57).

Royal College of Psychiatrists (2006) Consensus Statement on High-Dose Antipsychotic Medication (Council Report CR138). London: Royal College of Psychiatrists. In press.

Santos, A. B., Beliles, K. E. & Arana, G. W. (1998) Parenteral use of psychotropic agents. In Medical Psychiatric Practice (vol. 2) (eds A. Stoudemire & B. S. Fogel). Washington, DC: American Psychiatric Press.

Schweitzer, P. (1992) The values and limitations of the QT interval in clinical practice. American Heart Journal, 124, 1121–1126.

Smith, A. L. & Book, W. M. (2004) Effects of non-cardiac drugs, electricity, poisons, and radiation on the heart. In Hurst’s The Heart (eds V. Fuster, R. W. Alexander, R. A. O’Rourke, et al) (11th edn). New York: McGraw-Hill.

Taylor, D. M. (2003) Antipsychotics and QT prolongation. Acta Psychiatrica Scandinavia, 107, 85–95.

Taylor, D., Paton, C. & Kerwin, R. (eds) (2005) The Maudsley 2005–2006 Prescribing Guidelines (8th edn). London: Taylor & Francis.

Thomas, S. H. L & Ferrier, I. N. (2003) Antipsychotic drug-induced QT interval prolongation. In Cardiovascular Risk Associated with Schizophrenia and its Treatment (ed. J. Camm). London: Galliard Healthcare Communications.

Vitola, J., Vukanovic, J. & Roden, D. (1998) Cisapride-induced torsades de pointes. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 9, 1109–1113.

Waddington, J. L., Youssef, H. A. & Kinsella, A. (1998) Mortality in schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year prospective study. British Journal of Psychiatry, 173, 325–329.

Warner, J. P., Gledhill, J. A., Connell, F., et al (1996) How well do psychiatric trainees interpret electrocardiographs. A cross-sectional survey Psychiatric Bulletin, 20, 651–652.

Welch, R. & Chue, P. (2000) Antipsychotic agents and QT changes. Journal of Psychiatry and Neuroscience, 25, 154–160.

Wilkie, A., Preston, N. & Wesby, R. (2001) High dose neuroleptics – who gives them and why? Psychiatric Bulletin, 25, 179–183.

Вопросы с множественным выбором

1. В отношении измерения корригированного интервала QT:

а) это проще делать, когда зубцы Т плоские;

б) в идеале ЭКГ-исследование следует проводить через 12 часов после приема антипсихотического препарата;

в) методические рекомендации NICE по лечению шизофрении предусматривают повторные ЭКГ и анализы на содержание электролитов после каждого повышения дозы и каждые шесть месяцев;

г) формула Bazett используется в автоматизированных электрокардиографах;

д) расширение корригированного интервала QT, вызванное лекарственными препаратами, в пределах 450–500 мс служит мощным прогностическим признаком внезапной кардиогенной смерти.

 

2. К факторам риска пируэтной (или двунаправленной веретенообразной желудочковой) тахикардии относятся:

а) мужской пол;

б) гипокалиемия;

в) врожденный синдром удлиненного интервала QT;

г) сердечная недостаточность;

д) гипомагниемия.

 

3. К модифицируемым факторам риска развития сердечно-сосудистого заболевания относятся:

а) пожилой возраст;

б) ожирение;

в) сахарный диабет;

г) мужской пол;

д) малоподвижный образ жизни.

 

4. Всем пациентам психиатрического профиля, которым предполагается назначить антипсихотические препараты, следует проводить следующие скрининговые исследования:

а) измерение кровяного давления;

б) проверка на толерантность к глюкозе;

в) ЭКГ;

г) ЭЭГ;

д) печеночный комплекс.

Ответы на вопросы c множественным выбором

  1      2      3      4

аН    аН    аН    аВ

бН    бВ    бВ    бН

вН    вВ    вВ    вВ

гВ     гВ     гН    гН

дН    дВ    дВ    дВ

В – верно. Н – неверно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2006. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.