Вып. 30, год 2006

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ВОПРОСЫ ОБЩЕЙ ПСИХИАТРИИ


British Journal of Psychiatry 2004; 185: 366–371

Связь между внутриутробным воздействием анальгетиков 
и риском возникновения шизофрении

Holger J. Sшrensen, Erik L. Mortensen, June M. Reinisch и Sarnoff A. Mednick
Адрес для корреспонденции: Erik Lykke Mortensen, Department of Health Psychology, Copenhagen University, Blegdamsvej-3, DK-2200 Copenhagen N. Denmark. E-mail: e.l.mortensen@pubhealth.ku.dk
Association between prenatal exposure to analgesics and risk of schizophrenia
© 2004 The Royal College of Psychiatrists. Printed by permission

Предпосылки. Нарушения в центральной нервной системе, возникающие в период внутриутробной жизни, могут повышать риск возникновения шизофрении. 
Цели. Проверить предположение о том, что внутриутробное воздействие анальгетиков может влиять на развитие нервной системы плода, повышая риск возникновения шизофрении у взрослых. 
Метод. Используя данные из датской перинатальной когорты и Центрального психиатрического реестра Дании, мы изучили связь между воздействием анальгетиков в перинатальный период и риском возникновения шизофрении. Эффект внутриутробного воздействия был скорректирован на наличие в анамнезе у родителей шизофрении, на вирусную инфекцию во втором триместре, сопутствующую лекарственную терапию в период беременности, показатель степени осложнений беременности, социальный статус родителей и их возраст. 
Результаты. В группе риска, состоящей из 7999 индивидов, было выявлено 116 случаев шизофрении (1,5%). Внутриутробное воздействие анальгетиков во втором триместре ассоциировалось с повышенным риском (скорректированное отношение шансов 4,75, 95%-й ДИ 1,9–12,0). Эффект оставался статистически значимым независимо от ковариат. 
Выводы. Несмотря на широкий спектр возможных вмешивающихся факторов была установлена значимая связь между воздействием анальгетиков во втором триместре беременности и риском возникновения шизофрении. 

Декларация интересов. Нет. Финансирование подробно описано в разделе “Выражение благодарности”.

В научных исследованиях приводятся веские данные, свидетельствующие о том, что большинство случаев семейного накопления шизофрении объясняются генетической передачей (Gottesman, 1991; Kendler & Diehl). Не исключаются также и факторы среды, к которым относят осложнения беременности и родов (Parnas et al, 1982; Geddes & Lawrie, 1995), а также грипп у матери в период беременности (Mednick et al, 1988; O’Callaghan et al, 1991; Kunugi et al, 1992; McGrath et al, 1994). Некоторым исследователям не удалось подтвердить связь между воздействием вируса гриппа в перинатальном периоде и последующим развитием шизофрении (Crow et al, 1991; Selten & Slaets, 1994; Sasser et al, 1994). Кроме того, вполне возможно, что прием лекарственных препаратов матерью в период беременности с целью облегчить симптомы гриппа и подобных ему заболеваний мог влиять на риск возникновения шизофрении у потомства. По нашим сведениям, не было проведено ни одного исследования, в которых изучалась бы связь между психиатрической заболеваемостью у потомства и приемом матерью анальгетиков в период беременности; поэтому мы проанализировали данные копенгагенской перинатальной когорты, чтобы изучить связь между шизофренией в период взрослости и внутриутробным воздействием анальгетиков.

МЕТОД

Копенгагенская перинатальная когорта

Копенгагенская перинатальная когорта состоит из 9125 индивидов, рожденных 8949 беременными женщинами в период между октябрем 1959 года и декабрем 1961 года в родильном отделении больницы Ригсхоспитал (Rigshospital) Копенгагенского университета. В целом в первый месяц после рождения выжило 8400 младенцев. Данные о воздействии анальгетиков и госпитализации в психиатрический стационар были доступны для 7999 индивидов (4098 мужчин и 3941 женщина) перинатальной когорты.

Прием лекарственных препаратов во время беременности

Сообщения матерей о приеме лекарственных препаратов в период беременности (информация, полученная из перинатальных и постнатальных интервью о любых лекарственных средствах, принимаемых на протяжении как минимум пяти дней) были обработаны на компьютере с использованием бинарных переменных-индикаторов без указания дозировок. В эти самоотчеты были включены следующие лекарственные препараты: антигистаминные, барбитураты, психоактивные препараты (эта категория включала мепробамат, хлордиазепоксид, глутетимид, хлорпромазин или перфеназин, имипрамин и резерпин), анальгетики, средства химиотерапии (сульфаниламиды, нитрофурантоин или фенилсалицилат, используемые для дезинфекции мочевых путей), гормоны (эта категория включала эстрогены, прогестероны и кортикостероиды), а также диуретики.

Категория анальгетиков была фармакологически гетерогенной. Она включала как назначенные врачом, так и приобретенные без рецепта анальгетики, при этом нельзя было разделить анальгетики, использовавшиеся для снижения повышенной температуры тела, и анальгетики, принимавшиеся для облегчения боли. Часто применяли аспирин и другие антипиретики; к числу других анальгетиков относились фенацетин, аспирин в комбинации с кодеином и значительно реже сильнодействующие анальгетики, например морфин или его синтетические формы. Категория анальгетиков включала в себя также препараты комбинированного состава, содержащие аспириноподобные анальгетики и небольшое количество опиоидных анальгетиков. Кроме того, комбинировали два типа противовоспалительных препаратов (например, антипирин плюс фенацетин) и анальгетики с кофеином.

Матерей опрашивали об употреблении ими анальгетиков в течение первого, второго и третьего месяцев, а также во втором и в третьем триместрах беременности. Для изучаемой популяции показатель пропущенных данных составил менее 1% для первого и третьего месяцев беременности и 4,4% — для второго. Информация о приеме анальгетиков была полной для второго триместра, тогда как для третьего триместра показатель пропущенных данных составил 1,7%. Распространенность воздействия анальгетиков в любой момент первого триместра составила 0,9% (71/7997), в течение второго триместра — 1,8% (144/7999) и в третьем триместре — 2,0% (154/7867). Девятнадцать опрашиваемых подверглись воздействию исключительно в течение первого триместра, 58 только во втором триместре и 82 — исключительно в течение третьего триместра, а 41 подвергались влиянию анальгетиков на протяжении всего периода беременности.

Демографические факторы

Данные о возрасте матерей (в годах) на момент родов взяты из записей, сделанных в Ригсхоспитале. Информация о социальном статусе получена из интервью с матерью, проведенного в тот момент, когда ребенку исполнился год. Социально-экономическая классификация была основана на информации о профессии кормильца, его образовании, типе доходов (зарплате или жаловании) и качестве жилья. Данные, достаточные для классификации социального статуса, были доступны в отношении 6333 индивидов (79,2% исследуемой
популяции). Заменой недостающим данным служило общее среднее значение социального статуса, кроме того, была включена фиктивная переменная для обозначения недостающих данных о социальном статусе в регрессионном логистическом анализе.

Госпитализация в психиатрическое отделение

Для проведения катамнестического психиатрического исследования, основанного на данных реестра, было получено письменное одобрение со стороны регионального комитета по вопросам этики исследований. Центральный психиатрический реестр Дании компьютеризирован с 1 апреля 1969 года (Munk-Jшrgensen & Mortensen, 1997). Он содержит данные обо всех поступлениях в стационарные психиатрические учреждения Дании. На тот момент, когда проводилась компьютеризация Центрального психиатрического реестра Дании, действовала диагностическая система МКБ–8 (World Health Organization, 1967). Все члены когорты и их родители были отслежены в Центральном психиатрическом реестре Дании с тем, чтобы выявить все поступления в психиатрические больницы с диагнозом “шизофрения” (код 295 по МКБ–8 или код F20 по МКБ–10) до декабря 1999 года. В МКБ–8 шизофрения определяется через первоначальные описания симптомов, таких как причудливые бредовые идеи, бред воздействия, патологически измененный аффект, аутизм, галлюцинации и дезорганизованное мышление. В 1994 году были введены более операциональные критерии МКБ–10 (World Health Organization, 1992). Членов когорты или их родителей относили к категории имеющих в анамнезе шизофрению (код 295 по МКБ–8 или код F20 по МКБ–10) в том случае, если они поступали на лечение с одним из этих диагнозов.

Другие переменные

Бригада, состоявшая из американских и датских акушеров и детских неврологов (Zachau-Christiansen & Ross, 1975), разработала шкалы отягощенной беременности и осложнений в родах для перинатальной когорты Копенгагена. Чтобы внести поправку на осложнения беременности, мы использовали шкалу, которая включала такие осложнения, как кровотечение, болезнь, применение облучения в период беременности и преэклампсия. Данные о вирусных инфекциях во втором триместре были доступны для 7970 беременных (99,6% исследуемой популяции). Через несколько дней после родов матерей опрашивали о перенесенных инфекциях в разные периоды беременности, и в подавляющем большинстве случаев фиксировались легкие респираторные заболевания или грипп (Villumsen, 1970).

Мы недавно сообщали о том, что артериальная гипертензия у матери в сочетании с приемом диуретиков в третьем (не втором) триместре беременности ассоциировалось с повышенным риском возникновения шизофрении у потомства в соответствии с классификацией МКБ–8 (Sшrensen et al, 2003). Воздействие диуретиков как во втором, так и в третьем триместре было включено как потенциальная вмешивающаяся переменная.

Статистический анализ

Для каждого зарегистрированного периода беременности (первый, второй и третий месяцы и второй и третий триместры) мы оценивали риск развития шизофрении у членов когорты, подвергавшихся воздействию анальгетиков (подвергавшаяся воздействию группа), и у тех, кто не подвергался влиянию этих лекарств (не подвергавшаяся воздействию группа). Подпериоды, демонстрирующие отношение шансов, достигшее значения 5%, были включены в последующий многофакторный анализ.

Между двумя группами сравнивалось распределение потенциальных вмешивающихся переменных, включая демографические и психиатрические характеристики родителей. Односторонний дисперсионный анализ проводился для сравнения распределения непрерывных переменных: возраст родителей, социальный статус родителей и показатели по шкале осложнений беременности. Критерий c2 применялся для сравнения процентного соотношения лиц, подвергшихся влиянию вирусных инфекций (второй триместр), классов лекарственных препаратов во втором триместре и процентного соотношения случаев шизофрении у матерей и отцов в группах лиц, повергавшихся и не подвергавшихся воздействию.

Риск развития шизофрении, связанный с внутриутробным влиянием анальгетиков, оценивался в многофакторных логистических регрессионных моделях. Многофакторный анализ включал воздействие анальгетиков в первом и во втором триместрах и следующие бинарные переменные: воздействие вирусных инфекций во втором триместре, других лекарственных препаратов во втором триместре (антигистаминные, психоактивные препараты, барбитураты, средства для химиотерапии, гормоны и диуретики) и воздействие диуретиков в третьем триместре. Кроме того, в качестве ковариат были включены шизофрения у матерей и отцов и как непрерывные ковариаты такие параметры: возраст матери и отца, социальный статус родителей и показатели по шкале осложнений беременности. Первая модель скорректирована на возраст родителей, их социальный статус и показатель шкалы осложнений беременности, в то время как вторая модель (полная модель) предусматривала исследование сочетанного воздействия всех перечисленных переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В целом было выявлено 116 случаев шизофрении (кумулятивная заболеваемость 1,5%). Шизофрения возникла у 76 (1,9%) из 4058 членов когорты мужского пола и у 40 (1,0%) из 3941 женского.

Из табл. 1 следует, что воздействие анальгетиков в зарегистрированные подпериоды беременности ассоциировалось с повышенным риском возникновения шизофрении. Для первого триместра отношение шансов было значимым только для третьего месяца и не было значимым для третьего триместра, тогда как кумулятивная заболеваемость в подвергавшейся воздействию группе во втором триместре была значимо выше, чем в не подвергавшейся воздействию группе в этот же период (5,6 против 1,4%; Р < 0,001). Таким образом, отношение шансов для второго триместра составило 4,22 (95%-й
ДИ 2,0–8,8).

Некоторые члены когорты подвергались воздействию анальгетиков чаще, чем в одном периоде беременности. Общее количество членов когорты, которые подвергались воздействию в любой период беременности, составило 245 (независимо от периода воздействия), в то время как 7754 никогда не подвергались такому воздействию. Нескорректированное отношение шансов, связанное с воздействием анальгетиков в любой период беременности, составило 2,39 (95%-й ДИ 1,2–5,0), а скорректированное на социальный статус, возраст отца и матери и показатели по шкале осложнений беременности — 2,71 (95%-й ДИ 1,3–5,4). В табл. 2 отражено распределение демографических и других характеристик индивидов, которые когда-либо подвергались воздействию анальгетиков во время беременности матери, в сравнении с группой, не подвергавшейся такому воздействию. Воздействие коррелировало с вирусными инфекциями, приемом антигистаминных и психоактивных препаратов, а также барбитуратов. Более того, были выше такие показатели, как средний возраст родителей и средний балл по шкале осложнений беременности. Обе группы не различались по социальному статусу родителей и по процентному соотношению матерей и отцов с диагнозом шизофрении.

Относительные риски (отношения шансов), связанные с воздействием анальгетиков, представлены в табл. 3.

Таблица 1. Риск возникновения шизофрении у членов копенгагенской перинатальной когорты, связанный с воздействием анальгетиков во время беременности

Таблица 2. Характеристики участников копенгагенской перинатальной когорты, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию

Таблица 3. Множественный логистический регрессионный анализ воздействий во время беременности и психиатрических диагнозов родителей, прогнозирующий шизофрению

В ней также отражен относительный риск, связанный с воздействием вирусных инфекций, других лекарственных препаратов во втором триместре беременности, а также риск, связанный с госпитализацией матери или отца с диагнозом шизофрении (табл. 3, первая колонка). Шизофрения матери оказалась наиболее сильным факто ром риска (скорректированное ОШ = 9,27, 95%-й ДИ 4,7–18,2). Второй наиболее сильный эффект отмечен при воздействии анальгетиков во втором триместре (скорректированное ОШ = 4,75, 95%-й ДИ 1,9–12,0). Риск возникновения шизофрении, связанный с шизофренией у отца, оказался ниже ожидаемого (скорректированное ОШ = 3,22, 95%-й ДИ 0,7–14,1). Аналогично, риск возникновения шизофрении, связанный с вирусными инфекциями во втором триместре, был ниже ожидаемого (скорректированное ОШ = 0,94, 95%-й ДИ 0,4–2,2).

Предполагая причинную связь между внутриутробным воздействием анальгетиков и повышенным риском возникновения шизофрении, был рассчитан атрибутивный риск (т. е. процентное соотношение в общей популяции индивидов с расстройством, приписываемым воздействию анальгетиков во втором триместре), который составил 5,2% (95%-й ДИ 1,8–11,4).

Эффект воздействия анальгетиков во втором триместре был статистически значимым у обоих полов. Нескорректированное отношение шансов составило 3,77 (95%-й ДИ 1,5–9,6) у мужчин и 4,94 (95%-й ДИ 1,6–16,4) у женщин.

Воздействие анальгетиков во втором триместре и другие предполагаемые факторы риска

Из 7970 членов когорты 464 (5,8%) подвергались влиянию вирусных инфекций в течение второго триместра беременности. Среди них выявлено шесть случаев шизофрении (1,3%). Отсутствовало взаимодействие между воздействием анальгетиков во втором триместре и воздействием вирусных инфекций в этот же период беременности относительно исхода. Только у 15 членов когорты отмечены оба эти воздействия во втором триместре беременности, в дальнейшем ни один из них не заболел шизофренией.

Воздействие других лекарственных препаратов (не анальгетиков) во втором триместре не дало повышенного риска развития шизофрении, однако по данным многофакторного анализа воздействие диуретиков в третьем триместре значимо ассоциировалось с риском возникновения этого расстройства (скорректированное ОШ = 2,9, 95%-й ДИ 1,1–4,2). Связь между воздействием психоактивных препаратов во втором триместре и исходом формировалась в ожидаемом направлении, но оказалась статистически незначимой. У матерей, которые принимали много анальгетиков, возможен высокий риск возникновения впоследствии в течение жизни аффективного расстройства или зависимости от психоактивных веществ. Предполагая, что многие индивиды с такими диагнозами могли обращаться в стационарные психиатрические учреждения Дании после 1969 года, мы приняли решение провести дополнительный анализ в подвыборке 6109 членов когорты, чьи матери и отцы не попали в Центральный психиатрический реестр Дании. Были исключены все, кто был потомком матери и отца с диагнозом шизофрении. В этой подвыборке нескорректированное отношение шансов развития шизофрении, связанное с внутриутробным воздействием анальгетиков во втором триместре, составило 4,51 (95%-й ДИ 1,6–12,7).

Из 144 участников подвыборки, которые подвергались воздействию анальгетиков в любой из периодов беременности матери, 18 человек подвергались воздействию опиума или морфина, и в этой подгруппе выявлено два случая возникновения шизофрении (11,1%). Предваритель- ный обзор некоторых форм с первичными данными (данные не представлены) указывает на то, что несколько из матерей, пролеченных опиоидами, недавно перенесли абдоминальную операцию. Показатель по шкале осложнений беременности у этих женщин был выше, чем в когорте в целом (данные не представлены). В формах с данными мы не нашли каких-либо указаний на то, что какая-либо из этих женщин когда-либо злоупотребляла опиоидами.

Одна из подгрупп когорты (n = 45) подвергалась воздействию анальгетиков комбинированного состава, которые кроме прочего содержали старые производные пиразолона (антипирин, изопропилантипирин, салипирин, феназон, пропифеназон). В этой подгруппе возникло четыре случая (8,9%) шизофрении. Нескорректированный шанс развития шизофрении составил 6,74 (95%-й ДИ 2,4–19,1) у тех, кто подвергался воздействию анальгетиков комбинированного состава. Оценка осталась значимой после внесения поправки на возраст отцов, матерей, на их социальный статус и на показатели шкалы осложнений беременности.

ОБСУЖДЕНИЕ

Независимо от широкого спектра вмешивающихся факторов, выявлена связь между внутриутробным воздействием анальгетиков и риском возникновения шизофрении. Оценка риска шизофрении была более чем в четыре раза выше у индивидов, подвергавшихся воздействию анальгетиков во втором триместре беременности (связь была незначительно сильнее у женщин, чем у мужчин). Связь не зависела от шизофрении у матери — самого мощного фактора риска развития шизофрении в этом исследовании.

С методологической точки зрения наше проспективное исследование хорошо подходит для изучения предполагаемых связей между внутриутробным воздействием лекарственных препаратов и неблагоприятными последствиями, возникающими через много лет. Воздействие лекарственных препаратов регистрировалось вскоре после родов, сводя таким образом к минимуму риск возможной систематической ошибки, связанной с воспоминанием. Тот факт, что идентифицировались только случаи госпитализированной шизофрении, не должен иметь большого значения, поскольку большинство индивидов, соответствующих критериям диагностики шизофрении по МКБ–8 и МКБ–10, поступили на лечение в больницы в возрасте до 40 лет. Вплоть до 1994 года концепция шизофрении в Дании отражала скорее диагностическую осторожность, а не чрезмерное включение. При удлинении периода катамнестического наблюдения за пределы 1994 года с использованием более операциональных критериев МКБ–10 было выявлено несколько новых случаев шизофрении.

Мы не осведомлены о каких-либо предшествующих исследованиях, предполагавших наличие связи между внутриутробным воздействием анальгетиков и повышенным риском развития тяжелых психических заболеваний. Предположительно можно рассмотреть три типа объяснений:

а) возможно, химические вещества вызывают тонкие нарушения развития нервной системы плода (или взаимодействуют с пока не установленными факторами генетической предрасположенности к расстройству), которые повышают риск возникновения шизофрении в дальнейшем;

б) возможно, в основе выявленной связи лежат нарушения соматического здоровья, по поводу которых матери вынуждены были принимать анальгетики в период беременности;

в) связь можно было бы объяснить неустановленными факторами (их нельзя было полностью контролировать в анализе), которые коррелируют как с употреблением матерью анальгетиков в период беременности, так и с последствиями (остаточное искажение).

Необычно высокий риск возникновения шизофрении (соответственно 11,1 и 8,9%) в небольшой подгруппе потомства матерей, которых лечили морфином или опиоидными анальгетиками, и в подгруппе с внутриутробным воздействием анальгетиков комбинированного состава можно интерпретировать как возможный признак эффекта, связанного с воздействием лекарственных препаратов. Некоторые анальгетики комбинированного состава содержали антипирин и подобные ему вещества. Производные этих веществ подвергаются у людей экстенсивному метаболизму. Относительно эмбриотоксических и тератогенных свойств этих веществ почти нет токсикологической информации (Burdan, 2002). Однако для того, чтобы установить связанный с приемом лекарственных препаратов риск последствий в неэкспериментальных условиях у взрослых, необходимо сравнить между собой группы — подвергавшуюся и не подвергавшуюся воздействию вещества. Обозначенные выше небольшие подгруппы могут быть несопоставимыми с совокупностью не подвергавшихся воздействию контрольных групп по всем характеристикам, считающимся значимыми для развития шизофрении.

Вполне привлекательным выглядит предположение, что воздействие анальгетиков одного или нескольких типов in utero могло повлечь за собой нарушение развития нервной системы плода. Во втором триместре беременности завершается формирование коры головного мозга (Akbarian et al, 1995). Возможно, это период, когда незрелый головной мозг особенно чувствителен к влиянию ряда средовых факторов внутриутробной жизни.

Основываясь на данных из копенгагенской перинатальной когорты, Villumsen отметил, что частота рождения детей с уродствами у матерей, которые не принимали лекарственные препараты во время беременности, составила 3,6%, а у матерей, принимавших анальгетики, — 7,4% (Villumsen, 1970). Это может иметь отношение и к теории об этиологических факторах шизофрении. Множество незначительных легких физических аномалий (высокое небо, маленькое или большое расстояние между слезными протоками, приросшие мочки уха) связаны с расстройствами шизофренического спектра в подвыборке копенгагенской перинатальной когорты (Schiffman et al, 2002). Было даже высказано предположение, что с шизофренией и врожденными пороками развития могут ассоциироваться общие генетические или средовые факторы (Goodman, 1996; Ismail et al, 1998).

По нашим данным количество случаев шизофрении у отцов и матерей в группах подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию анальгетиков не различалось. Однако матери в обеих группах действительно различались по другим важным аспектам. Прием психотропных препаратов во втором триместре беременности коррелировал с приемом анальгетиков в тот же период. Применение этих препаратов могло ассоциироваться с более высокой психиатрической заболеваемостью и/или с тенденцией чаще обращаться за консультацией к врачу. Во время формирования когорты немногие женщины в Дании употребляли алкоголь, а потребление запрещенных наркотиков было чрезвычайно редким явлением. Поэтому не были собраны данные об употреблении матерями алкоголя или запрещенных наркотиков.

Вирусная инфекция во втором триместре беременности незначимо ассоциировалась с шизофренией, однако в этом исследовании, возможно, статистическая мощность была недостаточной для того, чтобы выявить такую связь. Как отмечалось ранее, только 15 членов когорты подвергались воздействию как вирусной инфекции, так и принимаемых матерью анальгетиков, и поэтому статистическая мощность также имеет значение при интерпретации незначимости взаимодействия между этими двумя факторами.

В заключение следует отметить, что воздействие анальгетиков на плод во втором триместре беременности более чем в четыре раза повышает риск развития шизофрении. Однако только 6,9% из всех членов когорты с шизофренией подвергались воздействию анальгетиков во втором триместре. Прежде чем можно будет добавить внутриутробное воздействие анальгетиков в перечень доказанных факторов риска развития шизофрении, несомненно необходимо воспроизведение этого исследования другими исследователями.

Выражения благодарности

Исследование было поддержано грантом Sygekas-sernes Helsenfond (Health Insurance Foundation) для H.J.S, грантами HD-17665 и HD-20263 Национального института здоровья ребенка и развития человека для J.M.R., грантом DA-05056 Национального института проблем злоупотребления психоактивными веществами для J.M.R., грантом 9700093 Датского совета по научным исследованиям и грантом 1400/2-4-1997 Национального совета по вопросам здравоохранения Дании для E.L.M. Авторы выражают благодарность Vibeke Munk, BA за помощь в подготовке рукописи и за критические комментарии.

ЛИТЕРАТУРА

Akbarian, S., Kim, J. J., Potkin, S. G., et al (1995) Gene expression for glutamic acid decarboxylase is reduced without loss of neurons in prefrontal cortex of schizo-phrenics. Archives of General Psychiatry, 52, 258–266.

Altman, D. G., Machin, D., Bryant, T. N., et al (2000) Statistics with Confidence (2nd edn). London: BMJ Books.

Burdan, F. (2002) Effects of prenatal exposure to combination of acetaminophen, isopropylantipyrine and caffeine on intra-uterine development in rats. Human and Experimental Toxicology, 21, 25–31.

Crow, T. J., Done, D. J. & Johnstone, E. C. (1991) Schizophrenia and influenza. Lancet, 338, 116–117.

Geddes, J. R. & Lawrie, S. M. (1995) Obstetric complications and schizophrenia: a meta-analysis. British Journal of Psychiatry, 167, 786–793.

Goodman, A. B. (1996) Congenital anomalies in relatives of schizophrenic probands may indicate a retinoid pathology. Schizophrenia Research, 19, 163–170.

Gottesman, I. I. (1991) Schizophrenia Genesis: The Origins of Madness. New York: Freeman.

Ismail, B., Cantor-Graae, E. & McNeil, T. F. (1998) Minor physical anomalies in schizophrenic patients and their siblings. American Journal of Psychiatry, 155, 1695–1702.

Kendler, K. S. & Diehl, S. R. (1993) The genetics of schizophrenia: a current, genetic–epidemiologic perspective. Schizophrenia Bulletin, 19, 261–285.

Kunugi, H., Nanko, S. & Takei, N. (1992) Influenza and schizophrenia in Japan. British Journal of Psychiatry, 161, 274–275.

McGrath, J. J., Pemberton, M. R.,Welham, J. L., et al (1994) Schizophrenia and the influenza epidemics of 1954, 1957 and 1959: a southern hemisphere study. Schizophrenia Research, 14, 1–8.

Mednick, S. A., Machon, R. A., Huttunen, M. O., et al (1988) Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Archives of General Psychiatry, 45, 189–192.

Munk-J rgensen, P. & Mortensen, P. B. (1997) The Danish Psychiatric Central Register. Danish Medical Bulletin, 44, 82–84.

O’Callaghan, E., Sham, P., Takei, N., et al (1991) Schizo-phrenia after prenatal exposure to 1957 A2 influenza epidemic. Lancet, 337, 1248–1250.

Parnas, J., Schulsinger, F., Teasdale, T.W., et al (1982) Perinatal complications and clinical outcome within the schizophrenia spectrum. British Journal of Psychiatry, 140, 416–420.

Schiffman, J., Ekstrom, M., LaBrie, J., et al (2002) Minor physical anomalies and schizophrenia spectrum disorders: a prospective investigation. American Journal of Psychiatry, 159, 238–243.

Selten, J. P. & Slaets, J. P. (1994) Evidence against maternal influenza as a risk factor for schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 164, 674–676.

Susser, E., Lin, S. P., Brown, A. S., et al (1994) No relation between risk of schizophrenia and prenatal exposure to influenza in Holland. American Journal of Psychiatry, 151, 922–924.

Sшrensen, H. J., Mortensen, E. L., Reinisch, J. M., et al (2003) Do hypertension and diuretic treatment in pregnancy increase the risk of schizophrenia in the offspring? American Journal of Psychiatry, 160, 464–468.

Villumsen, A. L. (1970) Environmental Factors in Congenital Malformations: A Prospective Study of 9006 Human Pregnancies. Copenhagen: University of Copenhagen, FADL Forlag.

World Health Organization (1967) Manual of the International Statistical Classification of Diseases, Injuries, and Causes of Death (ICD–8).Geneva: WHO.

World Health Organization (1992) International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD–10).Geneva: WHO.

Zachau-Christiansen, B. & Ross, E. M. (1975) Babies: Human Development During the First Year. New York: John Wiley.

Клиническое значение

У детей, чьи матери принимали анальгетики во втором триместре беременности, повышен риск развития шизофрении.

Связь между внутриутробным воздействием анальгетиков и повышенным риском развития шизофрении не зависела от других известных факторов риска развития этого расстройства.

Необходимы исследования более крупных когорт и сбор дополнительных данных о перинатальном и постнатальном периодах для того, чтобы отделить последствия внутриутробного воздействия анальгетиков от последствий соматических и психосоматических состояний, побудивших к приему этих лекарственных препаратов.

Ограничения

Исследование не имело достаточной статистической мощности для того, чтобы определить, присутствовали ли разные эффекты у определенных анальгетиков.

Данные о внутриутробном воздействии лекарственных препаратов датируются 60-ми годами, и некоторые из лекарственных препаратов, применявшихся в то время в большинстве стран, сегодня вышли из употребления.

Отсутствовала какая-либо информация о дозах лекарственных препаратов, принимавшихся в период беременности.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2007. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.