Вып. 30, год 2006

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


The British Journal of Psychiatry 2006; 189: 433–440

Сравнительная эффективность антипсихотических препаратов второго поколения и галоперидола при острой шизофрении

Robert E. McCue, MD, Rubina Waheed, MD, Leonel Urcuyo, MD, Geraldine Orendain, MD, Michel D. Joseph, MD, Richard Charles, DO и Syed M. Hasan, MD
Адрес для корреспонденции: Dr Robert E. McCue, Department of Psychiatry, Woodhull Medical and Mental Health Center, 760 Broadway, Brooklyn, New York 11206, USA. E-mail: mccuer@nychhc.org
Comparative effectiveness of second-generation antipsychotics and haloperidol in acute schizophrenia
© 2006 The Royal College of Psychiatrists. Printed by permission

Предпосылки. Информации о сравнительной эффективности антипсихотических препаратов второго поколения почти нет. 
Цели. Определить, эффективнее ли какие-либо пять антипсихотических препаратов второго поколения или галоперидол в лечении пациентов с острой шизофренией, шизоаффективным или шизофреноформным расстройством. 
Метод. Выборка из 327 впервые госпитализированных пациентов была рандомизирована для открытого лечения арипипразолом (aripiprazole), галоперидолом, оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипразидоном в течение минимум трех недель. Показателями эффективности были: улучшение психического состояния в такой степени, что пациент больше не нуждался в стационарном лечении в остром отделении, а также изменение показателей (в баллах) Краткой психиатрической оценочной шкалы. 
Результаты. По первому показателю галоперидол (89%), оланзапин (92%) и рисперидон (88%) были значимо эффективнее, чем арипипразол (64%), кветиапин (64%) и зипразидон (64%). Изменение показателей (в баллах) Краткой оценочной психиатрической шкалы не было значимым для каждого метода лечения. 
Выводы. Галоперидол, оланзапин и рисперидон эффективнее, чем арипипразол, кветиапин и зипразидон, для лечения острого психоза у госпитализированных пациентов с шизофренией, шизоаффективным или с шизофреноформным расстройством.

Введение

Антипсихотические препараты второго поколения считаются существенным достижением в лечении пациентов с шизофренией. Однако было показано, что ни один из них, за исключением клозапина, не имеет убедительного преимущества в устранении симптомов шизофрении. Прямых сравнительных исследований “случай–контроль” проведено недостаточно. Практически нет рациональной основы для того, чтобы выделять один препарат по сравнению с другим, кроме анамнестических сведений о реакции на него, об отсутствии какой-либо реакции или о побочных эффектах у пациента. Цель этого исследования — определить, является ли какой-либо из пяти антипсихотических препаратов второго поколения более эффективным в лечении госпитализированных пациентов с острым течением шизофрении, шизоаффективным или шизофреноформным расстройством и имеет ли какой-либо из этих препаратов преимущество над галоперидолом. Две важные особенности этого исследования заключались в том, что план его проведения позволял отразить клиническую практику в виде практического клинического испытания (March et al, 2005) и что оно не финансировалось фармацевтическими компаниями.

Метод

Выборка

В исследовании участвовали пациенты (мужчины и женщины) в возрасте 18 лет и старше, впервые поступившие в психиатрическую службу больницы в период между январем 2004 года и февралем 2005. В психиатрическом стационаре, рассчитанном на 135 коек, лечатся остро заболевшие взрослые пациенты. Эта служба является частью больницы общего профиля на 413 коек, которая обслуживает бедное городское население. Примерно 70% пациентов были госпитализированы недобровольно.

У всех участников исследования были диагностированы шизофрения, шизоаффективное или шизофреноформное расстройство в соответствии с критериями DSM–IV (American Psychiatric Association, 1994). Пациентов, в прошлом злоупотреблявших психоактивными веществами, включали в исследование, если основным было одно из перечисленных выше заболеваний. Пациенты становились участниками исследования независимо от того, получали ли они антипсихотические препараты незадолго до госпитализации. Кроме того, в исследование вовлекали только тех пациентов, которые понимали характер исследования после того, как им полностью объясняли его, и подписали заявление об информированном (осознанном) согласии. Наблюдательный совет учреждения одобрил проведение этого исследования.

Беременные и кормящие женщины и пациенты с соматической патологией, для которых лекарственная терапия могла сопровождаться существенным клиническим риском, были исключены. В исследовании не участвовали пациенты, у которых в прошлом отмечалась четкая реакция или ее отсутствие на конкретный антипсихотический препарат и их, по мнению лечащего психиатра, лучше всего было бы лечить соответствующим образом. Также исключались пациенты с диагнозом биполярного аффективного расстройства, тяжелого (большого) депрессивного расстройства или психоза, вызванного употреблением психоактивных веществ.

План исследования

Пациентов госпитализировали в одно из шести психиатрических отделений для взрослых в зависимости от наличия коек, и это определял лечащий психиатр. Во всех отделениях находилось одинаковое количество пациентов и персонала, отсутствовали различия между пациентами и по диагнозам заболеваний, и по остроте состояния. Пациентам, впервые поступившим с диагнозом шизофрении, шизоаффективного или шизофреноформного расстройства, предоставлялась информация об исследовании, предлагалось участвовать в нем и дать на это осознанное согласие.

Давшим согласие пациентам методом случайного распределения назначали один из шести антипсихотических препаратов: арипипразол, галоперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипразидон. Рандомизированный перечень назначаемых лекарственных препаратов был подготовлен до проведения исследования с использованием вебсайта http://www.randomization.com. Больничный персонал, не имевший клинических обязанностей и не осведомленный о пациентах, наблюдал за процедурой распределения и последовательно назначал лекарственные препараты, строго соблюдая рандомизированный перечень. Лечащий психиатр не имел доступа к этому перечню. Как пациент, так и лечащий психиатр были осведомлены о назначении антипсихотического препарата. Лечащие психиатры следовали методическим рекомендациям по стандартизованным дозировкам, рекомендуемым производителями, и при этом стремились достигнуть максимальной рекомендуемой дозы в течение одной–двух недель. Пациентам проводили минимум трехнедельное лечение антипсихотическим препаратом, чтобы определить его эффективность. При возбуждении назначали необходимые дозы галоперидола, лоразепама и дифенгидрамина. Согласно принятой в учреждении практике эти лекарственные препараты обычно назначаются вместе и внутримышечно при агрессивном и угрожающем поведении. Назначались также пероральные дозы дифенгидрамина для улучшения сна (по просьбе пациента). Можно было также применять бензатропин по поводу экстрапирамидных побочных эффектов; именно лечащий психиатр принимал решение, назначать ли его с целью профилактики или после развития побочных эффектов. После второй недели лечения на усмотрение психиатра можно было добавить антидепрессант, стабилизатор настроения или анксиолитик при наличии выраженных аффективных симптомов или импульсивности. Считается, что эти лекарственные препараты часто имеют большое значение в лечении острого течения шизофрении (McCue et al, 2003).

Если по оценке лечащего психиатра после приема лекарственных препаратов состояние пациента улучшалось, он продолжал принимать его до тех пор, пока не чувствовал себя достаточно хорошо для того, чтобы его можно было выписать из отделения. С другой стороны, если у пациента не наступало существенного улучшения после трех недель лечения назначенным методом случайного распределения антипсихотическим препаратом, лечащий психиатр мог отменить его и вывести пациента из исследования. Был выбран трехнедельный период, поскольку в методических рекомендациях по лечению (American Psychiatric Association, 2004) антипсихотическими препаратами указывалось, что прежде чем заменить назначенный препарат, необходимо ждать в течение двух–четырех недель, хотя получены данные о том, что отсутствие улучшения в течение первой недели или около этого прогнозирует отсутствие терапевтической реакции (Correll et al, 2003). Лекарственную терапию отменяли в любое время, если лечащий психиатр был уверен в том, что продолжение лечения выбранным антипсихотическим препаратом было бы не в наилучших интересах пациента (например, выраженные побочные эффекты, нестабильность соматического состояния и клиническое ухудшение).

Классификация результатов

Антипсихотический препарат считался эффективным, если психическое состояние пациента существенно улучшалось и позволяло ему больше не находиться в остром отделении. Таких пациентов либо выписывали по месту жительства, либо переводили в другую службу медицинской помощи. Антипсихотический препарат считался неэффективным, если по оценке лечащего психиатра состояние пациента существенно не улучшилось после минимум трехнедельного лечения, поэтому препарат отменяли. Если лекарственный препарат отменяли до истечения трехнедельного срока из-за побочных эффектов или из-за существенного усугубления психического состояния пациента, его также считали неэффективным. Место исследования — государственная больница, поэтому психиатрический стационар минимально соприкасается с планами страхования от болезней системы регулируемой медицинской помощи; как следствие, решения о выписке принимали, основываясь исключительно на клинических результатах, и страховые соглашения не влияли на эти решения.

Сбор данных

Использовались два главных показателя эффективности: возможность выписать пациента из острого отделения и общий показатель (в баллах) Краткой психиатрической оценочной шкалы (BPRS; Overall & Gorham, 1988). Оценки проводились в начале исследования, еженедельно в течение трех недель, также оценивался конечный результат, когда определяли, эффективен или неэффективен антипсихотический препарат.

Врач, не осведомленный о том, какой антипсихотический препарат назначен пациенту, оценивал его состояние с помощью BPRS. Перед началом исследования этот врач в течение двух месяцев проходил еженедельную шестичасовую подготовку с авторами этого исследования (R.E.M. и L.U.) по использованию BPRS. В конце подготовительного периода отмечалась достаточно высокая корреляция оценок, полученных по шкале BPRS. В середине исследования ревалидизация оценок врача по шкале BPRS осуществлялась старшими авторами (R.E.M. и L.U.).

Побочные эффекты регистрировались одновременно с оценками, полученными по шкале BPRS врачом, не осведомленным о том, какой антипсихотический препарат принимает пациент. Данные о побочных эффектах получали из спонтанных сообщений и во время клинического обследования. Врач, не осведомленный о том, какой антипсихотический препарат принимает пациент, оценивал паркинсоновские побочные эффекты с помощью шкалы Simpson–Angus (Simpson & Angus, 1970) и акатизию — с помощью шкалы Barnes для оценки акатизии (Barnes, 1989).

Анализ данных

Априорный анализ статистической мощности исследования осуществлялся с помощью программы G*POWER (Erdfelder et al, 1996). Для шести экспериментальных групп b = 0,05 и предполагаемая величина умеренного эффекта — 0,25, для исследования общая величина выборки должна была составлять 324, чтобы иметь мощность (1– a) 0,95. Учитывая эти допущения, каждая лечебная группа должна была состоять примерно из 54 пациентов. Версия 5.0 компьютерной программы StatView (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA) использовалась для остальных анализов. В соответствии с первичной гипотезой эффективность шести лекарственных препаратов, назначенных для лечения пациентов с острым течением шизофрении, шизоаффективного или шизофреноформного расстройства, будет различаться. Влияние антипсихотического препарата на непрерывную переменную результата (показатель BPRS) анализировалось с помощью дисперсионного анализа, оценивающего изменение по сравнению с исходным состоянием. Другие непрерывные переменные также изучались с помощью дисперсионного анализа. Категорийные переменные анализировались с помощью критерия c2. Логистическая регрессия использовалась для того, чтобы проанализировать влияние других независимых переменных на категорийную переменную результата. Во всех первоначальных анализах применяли двусторонний b-уровень = 0,05.

Результаты

С января 2004 года до февраля 2005 было всего 584 госпитализации в психиатрическое отделение стационара с диагнозом шизофрении, шизоаффективного или шизофреноформного расстройства; были рандомизированы 368. Эта цифра включала несколько пациентов, которые ранее участвовали в исследовании, были повторно госпитализированы в период его проведения и рандомизированы второй раз, если они соглашались. В этом исследовании для анализа данных специально использовался только первый рандомизированный список тех, кого вносили в него более одного раза (n = 41). Из 327 рандомизированных пациентов восемь были исключены из исследования по причинам, не связанным с лечением антипсихотическими препаратами, и сведения о них не вносились в анализ данных. В анализ были включены данные о 319 пациентах: из них 301 прошел как минимум трехнедельный кур лечения антипсихотическими препаратами, в 18 случаях участие в испытании было прервано из-за побочных эффектов или из-за клинического ухудшения (рис. 1).

Характеристики пациентов

В табл. 1 описаны исходные характеристики 319 пациентов, чьи данные использовались для анализа. Между шестью группами не было выявлено значимых различий по общему показателю (в баллах) шкалы BPRS, полу, диагнозу, длительности заболевания и сопутствующему злоупотреблению психоактивными веществами. Отмечалось значимое различие в возрасте участников шести лечебных групп: post hoc–анализы, в которых использовался критерий PLSD Фишера (Fisher’s protected least significant difference test — PLSD), показали, что пациенты группы “оланзапин” были значимо моложе, чем пациенты в группах “арипипразол” (P = 0,004), “рисперидон” (P = 0.03) и “кветиапин” (P = 0,03). Кроме того, пациенты, принимавшие галоперидол, были значимо моложе, чем лечившиеся арипипразолом (P = 0,03). Вследствие этого возраст был включен в анализ как ковариата.

Характеристики лечения

Максимальная суточная доза используемого антипсихотического препарата в каждой лечебной группе составляла: для арипипразола средняя 21,8 мг, с.о. = 8,1, размах 10–45; для галоперидола средняя 16,0 мг, с.о. = 7,6, размах 4–30; для оланзапина средняя 19,1 мг, с.о. = 7,1, размах 5–40; для кветиапина средняя 652,5 мг, с.о. = 280,8, размах 50–1200; для рисперидона средняя 5,2 мг, с.о. = 1,8, размах 2–9; для зипразидона средняя 151,2 мг, с.о. = 32,4, размах 40–240. Все эти дозы не выходили за пределы рекомендуемых доз для каждого лекарственного препарата (American Psychiatric Asso-ciation, 2004).

В табл. 2 приведены данные об использовании дополнительных лекарственных препаратов во время исследования. Значимой общей разницы в отношении необходимости назначать галоперидол и лоразепам при агрессивном и возбужденном поведении во всех шести лечебных группах не выявлено. Применение дифенгидрамина значимо различалось в шести группах, отмечался также значимый эффект взаимодействия лекарственного препарата и возраста (F = 2,63, с.о. = 5,307,
P
= 0,02). Используя post hoc–анализы с критерием PLSD Фишера, удалось выяснить, что пациенты, принимавшие арипипразол, нуждались в большем количестве дифенгидрамина, чем пациенты, лечившиеся оланзапином (P = 0,02). Чтобы проверить эффект взаимодействия, пациентов разделили на две группы в зависимости от медианного возраста (38 лет). Среди пациентов пожилого возраста значимой разницы в использовании дифенгидрамина в шести лечебных группах не выявлено (F = 1,28, с.о. = 5,155, P = 0,27); однако у молодых пациентов была выявлена значимая разница (F = 3,53, с.о. = 5,152, P = 0,005). При использовании критерия Фишера PLSD было установлено, что молодым пациентам, принимавшим арипипразол, требовалось значимо большее количество дифенгидрамина (среднее 234,5 мг, с.о = 316,6), чем тем, кто лечился галоперидолом (среднее 70,0 мг, с.о. = 120,1, P = 0,002), оланзапином (среднее 28,7 мг, с.о. = 66,3, P < 0,0001), кветиапином (среднее 99,3 мг, с.о. = 227,3,
P = 0.02), рисперидоном (среднее 65,4 мг, с.о. = 149,5, P = 0,002) и зипразидоном (среднее 89,6 мг, с.о. = 193,9, P = 0,009).

Выявлена значимая разница в применении бензатропина по поводу экстрапирамидных побочных эффектов (табл. 2); бензатропин назначался значимо большему количеству пациентов, лечившихся галоперидолом или рисперидоном, тогда как его не назначили ни одному пациенту, принимавшему арипипразол или оланзапин. Средняя суточная доза бензатропина (антихолинергический препарат) у тех, кто принимал его, значимо не различалась во всех шести лечебных группах.

Шесть лечебных групп через две недели лечения значимо не различались в отношении добавления стабилизатора настроения: дивалпроекс (divalproex) — 12 пациентам, габапентин (gabapentin) — пяти пациентам, литий — двум пациентам, ламотрижин — двум пациентам, окскарбазепин (oxcarbazepine) — двум пациентам, карбамазепин (carbamazepine) — одному пациенту; антидепрессанта: сертралин — трем пациентам, бупропион — одному пациенту, эсциталопрам (escitalopram) — одному пациенту, миртазапин (mirtazapine) — одному пациенту, пароксетин — одному пациенту или анксиолитика: клоназепам — 11 пациентам, лоразепам — пяти пациентам, гидроксизин (hydroxyzine) — трем пациентам, буспирон (buspirone) — двум пациентам, дифенгидрамин – двум пациентам, алпразолам — одному пациенту.

Рис. 1. Движение участников в процессе клинического испытания

 

Таблица 1. Исходные характеристики участников, принимавших один из шести антипсихотических препаратов (использовался метод случайного распределения в лечебные группы)

Клинический исход

Триста один (94,4%) пациент из 319 получал назначенный в случайном порядке антипсихотический препарат минимум три недели. У 18 пациентов его отменили преждевременно (5,6%) — у 14 (4,4%) вследствие побочных эффектов и у четверых (1,2%) из-за ухудшения психического состояния. В табл. 3 описаны исходы в каждой лечебной группе.

Выявлена суммарная значимая разница в эффективности шести антипсихотических препаратов, при этом галоперидол, оланзапин и рисперидон оказались наиболее эффективными. Чтобы оценить влияние возраста на эффективность антипсихотических препаратов, возраст вместе с лекарственным препаратом включали в логистический регрессионный анализ клинического исхода (результата). Результаты логистического критерия отношения правдоподобия указывают на то, что лечение антипсихотическим препаратом (c2 = 31,89, d.f. = 5, P < 0,0001) оказывало значимое влияние на клиническое улучшение, но возраст (c2 = 0,20, с.о. = 1, P = 0,65) не влиял. Попарные сравнения с помощью логистического регрессионного анализа эффективности каждого антипсихотического препарата приведены в табл. 4. Кроме того, галоперидол, оланзапин и рисперидон были значимо эффективнее, чем арипипразол, кветиапин и зипразидон, но незначимо лучше друг друга. Кроме того, арипипразол, кветиапин и зипразидона значимо не отличались друг от друга. Не было выявлено значимых различий между группами по количеству дней до того момента, пока лечение пациента не считалось эффективным.

Улучшение общего показателя шкалы BPRS по сравнению с исходным к концу исследования значимо не различалось в шести лечебных группах. Однако как группа пациенты, принимающие галоперидол, оланзапин или рисперидон, обычно имели более заметное снижение общего показателя шкалы BPRS (средний 15,6, с.о. = 11,1), чем группа пациентов, лечившихся арипипразолом, кветиапином или зипразидоном (средний 13,8, с.о. = 12,5; t = 1,38, d.f. = 317, P = 0,08, односторонний). Наблюдалось значимо более заметное улучшение (t = 8,55, d.f. = 317, P < 0,0001) общих показателей шкалы BPRS у пациентов, у которых лечение считалось эффективным (среднее 17,5, с.о. = 10,5), по сравнению с теми, кому оно не принесло пользы (среднее 5,3, с.о.
= 11,2).

Проверялось также изменение факторов BPRS (Guy, 1976) в конце исследования по сравнению с таковыми в начале. Различия между шестью лечебными группами были статистически незначимыми по признакам “расстройство мышления” (F = 0,70, d.f. = 5,307, P = 0,62; возраст как ковариата), негативизм (F = 0,85, d.f. = 5,307, P = 0,51; возраст как ковариата), тревога / депрессия (F = 0,98, d.f. = 5,307, P = 0,43; возраст как ковариата), враждебность (F = 0,76, d.f. = 5,307, P = 0,58; возраст как ковариата) и возбуждение (F = 0,65, d.f. = 5,307, P = 0,66; возраст как ковариата).

Побочные эффекты

У 14 пациентов возникли побочные эффекты, которые вынудили их прекратить свое участие в исследовании: тошнота, головокружение и акатизия (арипипразол); тремор, паркинсонизм и акатизия (галоперидол); тревога и тахикардия (рисперидон); сыпь, акатизия, дистония и дереализация (зипразидон). Больше всего пациентов отказалось от участия в исследовании из-за побочных эффектов галоперидола и зипразидона, тогда как в группах, принимавших оланзапин и кветиапин, не было ни одного подобного случая. Различия между шестью лечебными группами по частоте выхода из исследования из-за побочных эффектов не были статистически значимыми (c2 = 9,15, d.f. = 5, P = 0,10).

Учитывалось количество пациентов (в %), сообщающих о побочных эффектах в первые три недели клинического испытания и в конце его. Через неделю после начала лечения наблюдалось значимое различие между шестью лечебными группами (c2 = 12,42, d.f. = 5, P = 0,03). Значимо большее количество пациентов, принимавших либо галоперидол (55%), либо зипразидон (58%), сообщали о побочных эффектах, тогда как пациенты, лечившиеся арипипразолом, сообщали о них значимо реже (31%). В течение следующих двух недель исследования, включая и его окончание, значимых различий между шестью лечебными группами по количеству пациентов (в %), сообщавших о побочных эффектах, не выявлено (неделя 2: c2 = 8,24, d.f. = 5, P = 0,14; неделя 3: c2 = 2,89, d.f. = 5, P = 0,72; окончание исследования: c2 = 4,43, d. f. = 5, P = 0,49).

Между шестью лечебными группами не выявлено значимых различий по степени изменения показателей шкалы Simpson–Angus в конце исследования по сравнению с исходными (F = 0,61, d.f. = 5,307, P = 0,69; возраст как ковариата). В конце исследования не было также значимых различий между этими группами по степени изменения показателя шкалы Barnes для оценки акатизии по сравнению с исходным (F = 1,45, d.f. = 5,307, P = 0,20; возраст как ковариата).

Таблица 2. Психотропные и антихолинергические препараты, использовавшиеся в дополнение к назначенным антипсихотическим препаратам

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании наглядно продемонстрированы различия в эффективности шести антипсихотических препаратов, применявшихся для лечения госпитализированных в острое отделение пациентов с шизофренией, шизоаффективным или с шизофреноформным расстройством. Галоперидол, оланзапин и рисперидон были более эффективны, чем арипипразол, кветиапин и зипразидон. Эти результаты получены с минимальной систематической ошибкой, в исследовании использовался метод случайного распределения пациентов в группы и проводилось оно без финансовой поддержки фармацевтических компаний. Последний момент важен, поскольку результаты исследования следует интерпретировать с учетом источника финансирования (Als-Nielsen et al, 2003). Определение эффективности имело практическое значение и отражало клиническую практику: больного пациента госпитализируют, лечат и после существенного улучшения выписывают. В этом исследовании эффективный антипсихотический препарат улучшал состояние у пациента с психозом настолько, что его можно было выписывать из отделения. Этот результат был значимым как для врачей, так и для пациентов.

Таблица 3. Клинический исход у участников в зависимости от принимаемого антипсихотического препарата

Таблица 4. Сравнение относительной эффективности шести антипсихотических препаратов (логистические регрессии с возрастом, включенным как независимая переменная)

Сравнение антипсихотических препаратов второго поколения

Хотя в соответствии с методическими рекомендациями по лечению шизофрении (McEvoy et al, 1999; National Institute for Clinical Excellence, 2002; American Psy-chiatric Association, 2004) следует начинать с антипсихотических препаратов второго поколения из-за более благоприятного профиля побочных эффектов, практически нет данных, которыми можно руководствоваться в выборе их. Исследования, в которых сравниваются рисперидон и оланзапин, не дали точных результатов. В одном двойном слепом проспективном испытании (Tran et al, 1997) при сравнении оланзапина и рисперидона выявили некоторые преимущества оланзапина, тогда как Conley и Mahmoud (2001), также сравнивавшие эти два лекарственных препарата, установили, что рисперидон был более эффективен. Оба эти исследования финансировались фармацевтическими компаниями. В третьем исследовании (Ho et al, 1999), проводившемся без такого финансирования, установлено, что рисперидон и оланзапин имеют одинаковую эффективность в лечении шизофрении с острым течением. Из этих трех исследований в первых двух изучалась эффективность (как лекарственный препарат действует в контролируемых испытаниях), а в третьем — результативность (как лекарственный препарат действует в реальных популяциях). Исследования по изучению результативности, в частности описываемое здесь, могут предоставлять полезную для клинической работы информацию о фармакотерапии, которую нельзя получить из исследований по изучению эффективности препаратов (Summerfelt & Meltzer, 1998).

Сравнение с галоперидолом

Мы выбрали галоперидол как препарат сравнения (компаратор) из-за его подтвержденной эффективности в лечении шизофрении. Несмотря на то, что его отменяют многим пациентам из-за побочных эффектов, среди тех, кто мог переносить его, 98% положительно реагировали на него. Результаты испытаний, в которых оценивалась эффективность антипсихотических препаратов, использовавшихся в этом исследовании (Marder & Meibach, 1994; Beasley et al, 1996; Arvanitis & Miller, 1997; Carnahan et al, 2001; Kane et al, 2002), показали, что эти лекарственные препараты были равноценны антипсихотическому препарату первого поколения, такому как галоперидол. Результаты последующего метаанализа, предусматривающего сравнение эффективности антипсихотических препаратов второго поколения и галоперидола, были неубедительными. Leucht и коллеги (1999) выявили незначительное преимущество рисперидона и оланзапина над галоперидолом по эффективности и более заметное преимущество рисперидона, оланзапина и кветиапина над галоперидолом в отношении экстрапирамидных побочных эффектов. Метаанализ, выполненный Davis и коллегами (2003), показал, что рисперидон и оланзапин более эффективны, чем антипсихотические препараты первого поколения, в частности галоперидол. Geddes и коллеги (2000) не выявили преимуществ антипсихотических препаратов над галоперидолом ни по эффективности, ни по побочным действиям, когда использовалась оптимальная доза галоперидола 6–12 мг в день. В нашем исследовании средняя суточная доза была выше и составляла 16 мг в сутки. Возможно, если бы применялась более низкая доза в комбинации с антихолинергическим препаратом, назначенным с целью профилактики, побочные эффекты были бы менее выраженными. Применение галоперидола как эффективного и недорогого препарата даже в сравнении с оланзапином и рисперидоном получило дополнительную поддержку (Hunter et al, 2003; Rosenheck et al, 2003; Keefe et al, 2004; Kilian et al, 2004).

Дополнительные психотропные препараты

Применение лекарственных препаратов в случае необходимости, включая галоперидол, в период проведения исследования было неизбежным осложняющим фактором. В целях безопасности персонал должен иметь в своем распоряжении стандартные лекарственные препараты для неотложных ситуаций. Хотя и не до степени статистической значимости, пациенты, лечившиеся арипипразолом, кветиапином и зипразидоном, нуждались в большем количестве галоперидола и лоразепама, чем пациенты в остальных трех лечебных группах. Однако это избыточное применение галоперидола, одного из более эффективных антипсихотических препаратов в этом испытании, вероятно, будет положительно влиять на клинический исход у принимавших его пациентов. Применение галоперидола в случае необходимости, возможно, также маскировало различие в эффективности его как основного антипсихотического препарата и двух других более эффективных препаратов — оланзапина и рисперидона.

Пациенты более молодого возраста, которым был назначен арипипразол, нуждались в большем количестве дифенгидрамина по сравнению с пациентами такого же возраста, принимавшими другие лекарственные препараты. Объяснение состоит в том, что арипипразол вызывал более выраженное возбуждение у более молодых пациентов. Однако дифенгидрамин обычно назначают вместе с галоперидолом и лоразепамом, когда назначение лекарственных препаратов в случае необходимости происходит в учреждении. Возможно также, что более молодые пациенты, принимающие арипипразол, нуждались в дифенгидрамине чаще всего для улучшения сна. На этот момент на основе полученных данных сделать твердые выводы невозможно.

Побочные эффекты

Большее количество пациентов, лечившихся галоперидолом и зипразидоном, оставили исследование из-за побочных эффектов, тогда как среди принимающих оланзапин или кветиапин не было ни одного подобного случая. Пациенты в шести лечебных группах сообщали о наличии побочных эффектов в течение трети всего времени испытания или дольше. Вначале пациенты, принимающие галоперидол и зипразидон, предъявляли больше жалоб, но в конце распределение побочных эффектов было равномерным в шести лечебных группах. Сведения о побочных эффектах, за исключением выявленных с помощью оценочных шкал, были получены от пациентов. Валидность побочных эффектов, о которых сообщали пациенты, вызывает сомнения, поскольку они часто принимали другие лекарственные препараты или имели симптомы соматического расстройства, возможно, не связанного с лечением антипсихотическим препаратом. Однако побочные эффекты, о которых сообщали пациенты, имеют значение: восприятие пациента по поводу того, что они были вызваны антипсихотическим препаратом, несомненно влияет на спокойствие индивида и на соблюдение схемы приема лекарственных препаратов в будущем.

Пациенты, принимавшие арипипразол или оланзапин, не нуждались в назначении антихолинергического препарата, тогда как небольшой процент пациентов, получавших кветиапин или зипразидон, и значимое меньшинство пациентов, лечившихся галоперидолом или рисперидо ном, не нуждались в нем. Эти результаты согласуются с сообщаемым свойством каждого лекарственного препарата вызывать побочные экстрапирамидные эффекты. В лечебных группах не было выявлено значимых изменений в оценках паркинсонизма и акатизии, полученных по шкале Simpson–Angus и шкале Barnes для оценки акатизии. Этот результат объясняется тем, что побочные экстрапирамидные эффекты не были проблемой для большинства пациентов в этом исследовании и в случае их появления их удавалось устранить с помощью антихолинергического препарата. Исключение составляли небольшое количество пациентов, принимающих галоперидол, у которых были серьезные проблемы из-за этих побочных эффектов. Поскольку меньше половины пациентов, принимавших галоперидол, получали и антихолинергический препарат, более согласованное применение его с профилактической целью, возможно, предотвращало развитие экстрапирамидных побочных эффектов. Благодаря относительно короткому периоду лечения в этом исследовании, серьезные побочные эффекты (прибавление массы тела, гипергликемия, нарушения жирового обмена и поздняя дискинезия) не оценивались.

Ограничения исследования

Какой-либо вывод об эффективности антипсихотических препаратов ограничивается отсутствием различий общего показателя шкалы BPRS при лечении разными антипсихотическими препаратами. Поскольку эта переменная значимо различалась у эффективно и у неэффективно лечившихся пациентов, общий показатель шкалы BPRS все же имел силу как показатель клинического улучшения. Более эффективные антипсихотические препараты как группа ассоциировались с бóльшим средним изменением общего показателя шкалы BPRS, чем менее эффективные, хотя и не до статистически значимой степени. Вполне возможно, что наше исследование не имело достаточной мощности для того, чтобы выявить различия между шестью антипсихотическими препаратами. Post hoc-анализ мощности этого сравнения показал мощность 0,39. Возможно, также возникали некоторые аспекты клинического состояния пациента, имеющие отношение к выписке, которые не отражались в общем показателе шкалы BPRS; например, галоперидол, оланзапин и рисперидон, возможно, более эффективно контролировали нарушенное поведение, как следствие, пациенты, лечившиеся этим препаратами, выписывались быстрее. Однако если результаты объяснялись только седативным действием, тогда преимущество имел бы кветиапин — один из шести антипсихотических препаратов с наиболее выраженным седативным действием. Кроме того, не было выявлено различий между препаратами в изменении факторов BPRS, включая враждебность и возбуждение. Хотя определение эффективности, использовавшееся в этом исследовании, может отражать улучшение только некоторых клинических проявлений шизофрении, улучшение состояния пациентов настолько, чтобы их можно было быстрее выписать из отделения, является важной клинической задачей.

Наличие статистически значимой — хотя не явно клинически значимой — разницы в возрасте участников лечебных групп может указывать на то, что рандомизация была неудачной. Пациентам назначали лечение по списку, подготовленному перед началом исследования тем, кто не имел сведений о пациентах, в том числе об их возрасте, поэтому маловероятно, что это была преднамеренная погрешность. Хотя различия в возрасте объяснить невозможно, возраст не был значимым фактором при определении эффективности.

Главное слабое место этого исследования — сомнительная обобщаемость его результатов. Результаты, хотя и устойчивые, могут отражать отличительные особенности клинической практики стационарной психиатрической службы нашего учреждения. Кроме того, эффективность лекарственных препаратов определялась среди госпитализированных пациентов. В амбулаторных условиях она могла быть иной. В соответствии с американскими методическими рекомендациями трехнедельное минимальное испытание считается достаточным для того, чтобы определить эффективность антипсихотического препарата, однако этот период, возможно, воспринимается слишком коротким в европейской психиатрической практике, в которой минимальный срок должен быть не менее шести недель (National Institute for Clinical Excellence, 2002). Поскольку по критериям, использованным в этом исследовании, все антипсихотические препараты были эффективны у большинства пациентов, предельный благоприятный эффект более дли- тельного испытания, вероятно, был бы минимальным.

Психиатр, который был осведомлен о назначенном антипсихотическом препарате, принимал решение о том, что пациент больше не нуждался в лечении в остром стационарном отделении, — вот главная переменная результата. Однако это решение принималось лечащим психиатром не самостоятельно, а было результатом совместных усилий пациента, членов его семьи и других членов лечебной бригады. В период проведения исследования не было выявлено значимых различий в длительности пребывания пациентов, которых вели 14 психиатров, участвовавших в исследовании (F = 1,50, d.f. = 13,164, P = 0,12). Возможно также, что, вследствие предубеждения в отношении некоторых лекарственных препаратов психиатры дольше не решались признавать их неэффективными, тем самым повышая шанс получить благоприятный результат. Однако в дополнение к отсутствию различий во времени, которое необходимо для того, чтобы лекарственный препарат оказался эффективным, не было выявлено значимых различий в количестве дней до момента, когда лечение считали неэффективным (F = 0,82, d.f. = 5,48, P = 0,54). Еще одно ограничение исследования заключалось в том, что, хотя использовались стандартные рекомендуемые дозы, оптимальные терапевтические дозы новых антипсихотических препаратов второго поколения все еще точно не установлены. Поскольку арипипразол, кветиапин и зипразидон продолжают изучаться, возможно, будут пересмотрены рекомендуемые терапевтические дозы этих препаратов, а следовательно, и их эффективность.

Клиническое значение

Основываясь на полученных данных, галоперидол, рисперидон и арипипразол можно считать более эффективными антипсихотическими препаратами для лечения госпитализированных в острое отделение пациентов с шизофренией, шизоаффективным или с шизофреноформным расстройством. Эти препараты обоснованно считаются антипсихотическими средствами первого ряда, если анамнестические сведения пациента не свидетельствуют о противоположном. Галоперидол, рисперидон и оланзапин также являются более мощными антагонистами рецепторов дофамина-2, чем другие три изучавшиеся антипсихотические препараты, что может объяснить их более высокую эффективность (Kapur et al, 2000). Оланзапин и рисперидон в течение короткого времени переносились лучше, чем галоперидол; однако прием большего количества антихолинергического препарата в сочетании с галоперидолом, вероятно, улучшил бы его переносимость. В этом исследовании не рассматривалась долгосрочная эффективность и побочные эффекты. Количество пациентов, страдающих шизофренией, шизоаффективным и шизофреноформным расстройствами и нуждающихся в лечении в остром отделении, велико, поэтому необходимо проводить больше исследований с минимальной систематической ошибкой, чтобы помочь врачам принимать взвешенные, продуманные решения в отношении лечения.

Выражение признательности

Авторы благодарны Gabrielle Marcelin-Capelli, MSW, Adriana Mateoc, MD, Babatunde Asemota, MD и Lisardo Augustin, MD за помощь в сборе данных. Мы также признательны Jeannette Torres-Baillie за неоценимую организационную и техническую работу.

Декларация интересов. Нет.

ЛИТЕРАТУРА

Als-Nielsen, B., Chen,W., Gluud, C., et al (2003) Association of funding and conclusions in randomized drug trials. JAMA, 290, 921–928.

American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn) (DSM–IV). Washington, DC: APA.

American Psychiatric Association (2004) Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. American Journal of Psychiatry, 161, 1–56.

Arvanitis, L. A. & Miller, B. G. (1997) Multiple fixed doses of ‘Seroquel’ (quetiapine) in patients with acute exacer-bation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biological Psychiatry, 42, 233–246.

Barnes, T. R. (1989) A rating scale for drug-induced akathisia. British Journal of Psychiatry, 154, 672–676.

Beasley, C. M. J., Tollefson, G., Tran, P., et al (1996) Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology, 14, 111–123.

Carnahan, R. M., Lund, B. C. & Perry, P. J. (2001) Zipra-sidone, a new atypical antipsychotic drug. Pharmacotherapy, 21, 717–730.

Conley, R. R. & Mahmoud, R. (2001) A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. American Journal of Psychiatry, 158, 765–774.

Correll, C. U., Malhotra, A. K., Kaushik, S., et al (2003) Early prediction of antipsychotic response in schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 160, 2063–2065.

Davis, J. M., Chen, N. & Glick, I. D. (2003) A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Archives of General Psychiatry, 60, 553–564.

Erdfelder, E., Faul, F. & Buchner, A. (1996) G*POWER: a general power analysis program. Behavior Research Met-hods, Instruments, and Computers, 28, 1–11.

Geddes, J., Freemantle, N., Harrison, P., et al (2000) Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ, 321, 1371–1376.

Guy, W. (1976) ECDEU Assessment Manual for Psycho-pharmacology. Revised DHEW Pub. (ADM). Rockville, MD: National Institute of Mental Health.

Ho, B.-C., Miller, D., Nopoulos, P., et al (1999) A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry, 60, 658–663.

Hunter, R. H., Joy, C. B., Kennedy, E., et al (2003) Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. Cochrane Library, issue, 2. Oxford: Update Software.

Kane, J. M., Carson,W. H., Saha, A. R., et al (2002) Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 63, 763–771.

Kapur, S., Zipursky, R., Jones, C., et al (2000) Relationship between dopamine D2 occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizo-phrenia. American Journal of Psychiatry, 157, 514–520.

Keefe, R. S. E., Seidman, L. J., Christensen, B. K., et al (2004) Comparative effect of atypical and conventional anti-psychotic drugs on neurocognition in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus low doses of haloperidol. American Journal of Psychiatry, 161, 985–995.

Kilian, R., Dietrich, S., Toumi, M., et al (2004) Quality of life in persons with schizophrenia in out-patient treatment with first- or second-generation antipsychotics. Acta Psychiatrica Scandinavica, 110, 108 –118.

Leucht, S., Pitschel-Walz, G., Abraham, D., et al (1999) Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new anti-psychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertin-dole compared to conventional antipsychotics and placebo. Schizophrenia Research, 35, 51–68.

March, J. S., Silva, S. G., Compton, S., et al (2005) The case for practical clinical trials in psychiatry. American Journal of Psychiatry, 162, 836–846.

Marder, S. R. & Meibach, R. C. (1994) Risperidone in the treatment of schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 151, 825–835.

McCue, R. E.,Waheed, R. & Urcuyo, L. (2003) Polypharmacy in patients with schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry, 64, 984–989.

McEvoy, J. P., Scheifler, P. L. & Frances, A. (1999) Expert consensus panels for schizophrenia: treatment of schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry, 60, 1–80.

National Institute for Clinical Excellence (2002) Core Interventions in the Treatment and Management of Schizo-phrenia in Primary and Secondary Care. London: NICE.

Overall, J. E. & Gorham, D. R. (1988) The Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS): recent developments in ascertaining and scaling. Psychopharmacology Bulletin, 24, 97–99.

Rosenheck, R., Perlick, D., Bingham, S., et al (2003) Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia. JAMA, 290, 2693–2702.

Simpson, G. M. & Angus, J. W. S. (1970) A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatrica Scandinavica, 212, 11–19.

Summerfelt, W. T. & Meltzer, H. Y. (1998) Efficacy vs. effectiveness in psychiatric research. Psychiatric Services, 49, 834–835.

Tran, P. V., Hamilton, S. H., Kuntz, A. J., et al (1997) Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. Journal of Clinical Psychopharmacology, 17, 407–418.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2007. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.