Вып. 31, год 2007

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatment 2006; 12: 256–264

Препарат старый — данные новые
Пересмотр… литиевая терапия
I. Nicol Ferrier, Lindsey J. Ferrie and Karine A. Macritchie
Адрес для корреспонденции: Nicol Ferrier, Leazes Wing, Royal Victoria Infirmary, Queen Victoria Road, Newcastle upon Tyne NE1 4LP, UK.
E-mail: i.n.ferrier@ncl.ac.uk

Old drug, new data
Revisiting... Lithium therapy
© 2006 The Royal College of Psychiatrists. Printed by permission

Nicol Ferrier — профессор психиатрии и руководитель школы неврологии, нейробиологии и психиатрии при университете Ньюкасла-на-Тайне и почетный психиатр-консультант психиатрического траста Ньюкасла, Северного Тайнсайда и Нортумберленда. Работает в региональной клинической службе для пациентов с хроническими аффективными расстройствами. В круг его научных интересов входят психофармакология, нейробиология и лечение тяжелых аффективных расстройств. Совместно с другими специалистами работал над методическими рекомендациями по униполярной депрессиии Национального института охраны здоровья и клинического мастерства, является руководителем группы, занимающейся подготовкой аналогичных методических рекомендаций по биполярному аффективному расстройству. Lindsey J. Ferrie получила степень PhD в университете Ньюкасла-на-Тайне, тема диссертации — влияние длительной литиевой терапии на дофаминергическую систему. Karine A. Macritchie изучала физиологию и медицину в университете Глазго. Проходила базовую подготовку по психиатрии в Кембридже, недавно прошла специализацию в области общей и консультативной психиатрии в Ньюкасле-на-Тайне. В круг ее научных интересов входят аффективные расстройства, психическое здоровье женщин, доказательная медицина и нейровизуальные методы исследования.

В течение последних десяти лет получены новые данные об эффективности и о механизмах действия лития. В этой статье кратко описываются данные о практике применения лития для лечения аффективных расстройств и психоза, рассматривается его возможное антисуицидальное действие, приводятся новые данные научных исследований о механизмах его действия, а также современные данные о некоторых серьезных побочных эффектах и последствиях его приема.

Авторы еще раз изучают тему, которая обсуждалась в первом томе APT (Ferrier et al, 1995). Эта статья, опубликованная в 1995 году, доступна на нашем вебсайте http://apt.rcpsych.org в качестве дополнительных данных к онлайновскому варианту настоящей статьи.

Литий остается главным препаратом в лечении острых форм биполярного аффективного расстройства и в профилактической терапии, а также используется как дополнительный препарат к антидепрессантам, реже к антипсихотическим средствам при лечении шизофрении. По данным публикаций, литий обладает специфическим антисуицидальным действием. В систематических обзорах Кокрановского сотрудничества и других авторов изучалась база данных о его применении в этих условиях. В нашей статье мы приводим краткое описание этих данных.

Данные об эффективности

Поддерживающая терапия

В систематическом обзоре Burgess и коллеги (2001) анализировали данные исследований по изучению эффективности лития в предотвращении рецидивов расстройств настроения. Они включили в обзор девять рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, охватывающих 825 участников. Примерно в половине испытаний участвовали лица с биполярным расстройством, в остальных — с униполярным, а также смешанные группы — с униполярным и биполярным расстройствами. Участники испытаний получали лечение в течение минимум трех месяцев, при этом концентрация лития в сыворотке крови колебалась от 0,5 до 1,4 ммоль/л. В целом литий оказался более эффективным, чем плацебо, в предотвращении рецидивов расстройств настроения, однако величина эффекта была небольшая. Наиболее устойчивый эффект был получен при биполярном аффективном расстройстве. При униполярном расстройстве отмечалась тенденция в пользу лития, однако его эффект был статистически незначимым.

Лечение и профилактика маниакального состояния

В одном рандомизированном контролируемом испытании (Bowden et al, 1994) было установлено, что при лечении маниакального состояния у большего количества пациентов отмечался положительный терапевтический эффект при приеме лития, чем плацебо. Geddes (2004) обобщил данные систематических обзоров и рандомизированных контролируемых испытаний эффективности лития в сравнении с другими активными веществами. Эффективность лития превышала таковую хлорпромазина, но уступала эффективности рисперидона в редуцировании маниакальных симптомов. Полученные данные не продемонстрировали значимой разницы между эффективностью лития и галоперидола, карбамазепина и вальпроата.

Два препарата — ламотрижин и оланзапин — заслуживают более подробного обсуждения, поскольку появились новые данные. В трех рандомизированных контролируемых испытаниях оценивалась эффективность ламотрижина при маниакальном состоянии. Хотя Ichim и коллеги (2000) не обнаружили различий в антиманиакальном эффекте лития и ламотрижина, в двух неопубликованных исследованиях было выявлено недостоверное различие между ламотрижином и плацебо при маниакальном состоянии (GlaxoSmithKline Clinical Trial Register: http://ctr.gsk.co.uk/Summary/lamotrigine/study-list.asp). Goodwin и коллеги (2004) при анализе объединенных данных двух плацебо-контролируемых 18-месячных испытаний ламотрижина и лития при биполярном расстройстве установили, что литий был эффективен как профилактическое средство при маниакальном состоянии, увеличивая время до применения вмешательства. Хотя и литий, и ламотрижин отдаляли время лечения по поводу какого-либо расстройства настроения, ламотрижин оказывал более устойчивое действие в предотвращении депрессии, чем маниакального состояния.

Среди исследований, в которых сравнивали литий и оланзапин, в одном четырехнедельном рандомизированном контролируемом испытании установлено незначимое различие в их эффектах при лечении маниакального состояния (Berk et al, 1999). В 12-месячном исследовании, в котором сравнивали эффективность этих веществ при поддерживающей терапии у лиц, недавно выздоровевших от маниакального эпизода, была выявлена некоторая польза оланзапина (Tohen et al, 2005): он оказался значимо эффективнее в предотвращении маниакального состояния и рецидива смешанного эпизода, но не в предотвращении депрессии. Кроме того, этот препарат вызывал достоверно большую прибавку массы тела.

Лечение биполярной депрессии

Хотя в методических указаниях нескольких экспертов литий рекомендован для лечения и профилактики депрессии при биполярном аффективном расстройстве, данные рандомизированных контролируемых испытаний эффективности его применения при острой биполярной депрессии на удивление ограниченные. Они получены в небольшом количестве ранних плацебо-контролируемых испытаний, при этом во всех отсутствовали параллельные группы. В относительно недавно выполненном систематическом обзоре не выявлено ни одного рандомизированного контролируемого испытания, качество методологии которого было бы достаточным для того, чтобы обеспечить надежные данные, свидетельствуюшие об эффективности лития при биполярной депрессии (Nolen & Bloemkolk, 2000). Однако отсутствие данных само по себе не свидетельствует о неэффективности, к тому же получены косвенные данные об эффективности лития в этом контексте. Например, в одном исследовании у лиц с биполярным аффективным расстройством в стадии депрессии с высокой концентрацией лития в сыворотке крови не выявлено значимой разницы между скоростью возникновения терапевтической реакции на лечение при сравнении с теми, кого лечили антидепрессантами (Nemeroff et al, 2001). Его эффективность как профилактического средства против рецидива депрессии также свидетельствует об антидепрессивной активности (Burgess et al, 2001).

Дополнительное средство в лечении терапевтически резистентной депрессии

Bauer и Dцpfmer (1999) получили данные, подтверждающие целесообразность добавления лития при лечении рефрактерной депрессии. В свой систематический обзор они включили девять рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний, в которых в целом участвовали 234 пациента. Длительность лечения составляла от двух до 42 дней. В трех испытаниях использовалась минимальная суточная доза 800 мг или в течение двух недель достигалась целевая концентрация лития в сыворотке крови выше 0,5 mEq/л: добавление лития приводило к значимо большей скорости появления терапевтической реакции, чем добавление плацебо. Когда результаты всех девяти испытаний включали в кумулятивный метаанализ в порядке возрастания дозы, эффект литиевой терапии становился статистически значимым при суточной дозе 600–800 мг. Bauer и Dцpfmer пришли к заключению, что добавление лития усиливает терапевтическую реакцию у лиц с рефрактерной депрессией.

Шизофрения

Leucht и коллеги (2004), анализировавшие эффективность лития при шизофрении, обнаружили 20 рандомизированных контролируемых испытаний, охватывающих 611 участников. В этих испытаниях сравнивали литий с антипсихотическими препаратами или с плацебо. Авторы не получили доказательств в пользу эффективности литиевой монотерапии при шизофрении. Доступные данные об эффективности добавлении лития к антипсихотическим препаратам неубедительные.

Антисуицидальные эффекты

В течение последних 30 лет обсуждались антисуицидальные эффекты лития. Tondo и коллеги (2001) осуществили поиск исследований по изучению эффективности лития в лечении лиц с биполярным расстройством, тяжелым аффективным и шизоаффективным расстройствами, в которых были приведены данные о показателях самоубийства. Они обнаружили 22 исследования, охватившие в целом 5647 участников за 33473 пациенто/года. Только три исследования были рандомизированными. Для сравнения они использовали данные 13 исследований, в которых приводилась частота случаев самоубийства среди пациентов, не принимавших литий в среднем в течение пяти лет. Частота случаев самоубийства в группах пациентов, лечившихся литием, была значимо ниже, чем в группах, участники которых не получали этот препарат. Результаты, свидетельствующие о защитном действии против суицида, были также получены в том случае, когда анализ ограничивался данными из трех рандомизированных испытаний. В недавно выполненном метаанализе данных 12 рандомизированных исследований, в которых приводилась частота случаев самоубийства среди лиц с расстройствами настроения, получены результаты, подтверждающие защитный эффект лития в этом контексте (Cipriani et al, 2005).

В описательном обзоре Muller-Oerlinghausen и коллеги (2005), концентрируясь на биполярном расстройстве, привели доказательства в пользу действия лития против суицида и суицидального поведения при аффективных расстройствах. Были подняты следующие интересные вопросы: является ли возможный антисуицидальный эффект лития специфическим для этого препарата и сопровождается ли он редуцированием аффективных симптомов?

При обсуждении вопроса, отличаются ли антисуицидальным эффектом другие психотропные вещества, а не только литий, авторы ссылались на результаты двух рандомизированных контролируемых испытаний. В первом рандомизированном проспективном испытании в течение двух с половиной лет сравнивали эффективность лития и карбамазепина в лечении биполярного и шизоаффективного расстройств (Multicenter Study of Long-term Treatment of Affective and Schizoaffective Psychoses (MAP); Thies-Flechtner et al, 1996). В группе пациентов, принимавших карбамазепин, было значимо больше случаев самоубийства и суицидальных попыток. Во втором Goodwin и коллеги (2003) провели ретроспективный анализ риска самоубийства у пациентов, принимавших литий, сравнивая с риском у тех, кто получал вальпроат или карбамазепин. Скорректированный риск самоубийства в группе, принимавшей вальпроат, в 2,7 раза превышал таковой в группе принимавших литий. Исследование было недостаточно мощным, чтобы провести аналогичные сравнения для карбамазепина.

Оказывает ли литий антисуицидальное действие, независимое от его действия в лечении эпизода и как профилактического средства? Ahrens и Muller-Oerlinghausen (2001) проводили субанализ данных, полученных международной группой, которая изучала пациентов, лечившихся литием. Авторы отобрали индивидов с рецидивирующими аффективными расстройствами и минимум одной суицидальной попыткой, предпринятой перед началом литиевой терапии (всего 176), и разделили их на три группы на основе их терапевтической реакции на литий (отличная, умеренная или слабая). Во всех трех группах отмечалось статистически достоверное сокращение частоты суицидальных попыток, даже у тех, у кого реакция на лечение литием считалась слабой. Эти данные, хотя и явно неокончательные, подтверждают независимое воздействие лития на суицидальное поведение.

Краткое описание данных

Во вставке 1 приведено краткое описание основных данных систематических обзоров, включавших исследования по изучению эффективности лития при аффективных расстройствах, психозе и как средства против суицидального поведения.

Механизм действия: прогресс знаний

Несмотря на подтвержденную терапевтическую эффективность лития, точные сведения о механизме его лечебного действия до сих пор приходится устанавливать. Было показано, что литий влияет на некоторые биохимические процессы, включая воздействие на моноамины, другие нейромедиаторы, вторичные мессенджеры и на регуляторы внутриклеточной передачи сигналов (табл. 1). Однако до сих пор неясно, какое действие или комбинация каких действий вызывает терапевтическую реакцию на него.


Вставка 1. Краткое описание данных

Современные систематические обзоры исследований по изучению лития свидетельствуют о следующем:

Аффективные расстройства

Литий — эффективное средство для поддерживающей терапии при биполярном расстройстве, но данные в пользу его профилактического действия при униполярном расстройстве менее убедительные.

Литий эффективен в лечении маниакального состояния.

Его польза при биполярной депрессии требует изучения с использованием более строгого методологического подхода.

Добавление лития усиливает терапевтическую реакцию при рефрактерной депрессии.

Психозы

Литиевая монотерапия неэффективна в лечении шизофрении.

Данные о пользе добавления лития к антипсихотическим препаратам неубедительные.

Антисуицидальный эффект

Литий обладает защитным свойством против суицида и суицидального поведения, которое может быть непосредственно фармакологическим, а не следствием редуцирования симптомов или зависящим от длительного применения у пациентов, соблюдающих схему лечения.


Система моноаминовых нейромедиаторов

Поскольку система моноаминовых нейромедиаторов играет определенную роль в этиологии тяжелых психических расстройств, изучению взаимодействия между литием и моноаминовыми нейромедиаторами было уделено достаточно много внимания. В исследованиях было установлено, что литий способен модулировать некоторые компоненты центральной моноаминовой нейропередачи. Однако значительная часть этих исследований устарела и имеет несоответствия, в разных исследованиях получены противоречивые результаты, указывающие на то, что предстоит выполнить немало работы.

Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что литий может усиливать (в течение короткого времени) нейропередачу в серотонинергической системе (Price et al, 1990; Shiah & Yatham, 2000). Однако этот эффект не всегда очевиден после длительного лечения, поэтому значение этого эффекта в механизме действия лития при длительном лечении и в его антисуицидальном действии неясно (Lenox & Manji, 1995). Более того, в некоторых исследованиях получены данные об ослаблении нейропередачи в серотонинергической системе после литиевой терапии. Эти противоречивые результаты, вероятно, обусловлены существенными различиями в методологиях (способ введения, зона головного мозга, режим дозировок и др.).

Литий может также воздействовать на дофаминергическую систему. Было показано, что введение лития в острой стадии заболеваниия вызывает ослабление нейропередачи в дофаминовой системе, что можно связывать с его антиманиакальным действием (Berggren, 1985). Однако постоянный прием лития почти не оказывает стойкого эффекта на круговорот дофамина (Ferrie et al, 2005). Длительная литиевая терапия все же предотвращает поведенческие и биохимические проявления сверхчувствительности дофаминовых рецепторов, вызываемой галоперидолом (Lenox & Hahn, 2000). Очевидно, этот эффект опосредуется на пресинаптическом уровне, поскольку не было подтверждено, что литиевая терапия приводит к какому-либо согласованному изменению регуляции D1- или D2-рецепторов, что позволило бы предполагать воздействие лития на пострецепторном уровне (Dziedzicka-Wasylewska et al, 1996).

Клинические данные свидетельствуют о том, что дисбаланс нейропередачи, свойственный аффективному расстройству, связан с чрезмерной активностью дофа-минергической системы, а также со сниженной активностью холинергической системы (Bymaster & Felder, 2002). Длительный прием лития вызывает повышающую регуляцию рецепторов головного мозга у крыс (De Bruin et al, 2000). Кроме того, результаты исследований показали, что литиевая терапия усиливает различные реакции, в которых участвует холинергическая система. Так, литий снижает порог судорожной готовности для неспецифического холинергического мускаринового агониста ареколина и для анихолинэстераз (Jope, 1993). В некоторых публикациях (Wang et al, 1997) также отмечается, что после введения лития чувствительность центральных никотиновых рецепторов снижается.

Исследователи сравнительно мало внимания уделяли изучению воздействия лития на регуляцию аминокислот и нейропептидов в головном мозге, тем не менее удалось установить, что этот препарат вызывает повышение концентрации g-аминомасляной кислоты (ГАМК) в полосатом теле и среднем мозге (Ahluwalia & Singhal, 1981). Сообщалось также о повышении круговорота ГАМК в гиппокампе и полосатом теле после литиевой терапии (Motohashi, 1992), что может иметь большое клиническое значение при биполярном расстройстве, учитывая ингибиторные свойства ГАМК

Таблица 1. Краткое описание основных нейробиологических эффектов лития

.

Воздействие на вторичные мессенджеры / внутриклеточную передачу сигналов

В последние годы все шире находит признание идея, что модуляция функции нейромедиаторов и нейронной системы внутриклеточной передачи сигналов является возможным терапевтическим действием лития. Давно было установлено, что литий ингибирует внутриклеточные ферменты — инозитол-монофосфатазу, циклический аденозинмонофосфат (cAMP) и протеинкиназу C и, следовательно, оказывает разнообразное воздействие на нейронную активность, которое можно отнести к его уникальному клиническому профилю (Gurvich & Klein, 2002).

Совсем недавно было показано, что литий является ингибитором гликоген-синтазы-киназы-3b (GSK-3b). Этот фермент является важным медиатором некоторых клеточных процессов, включая регуляцию факторов транскрипции, связанных с апоптозом и пластичностью нейронов. Возможно, посредством этого механизма литий защищает нейроны головного мозга (в культуре) крыс от вызываемого глутаматом токсического возбуждения N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA). Эта нейрозащита сопровождается повышающей регуляцией антиапоптотических белков семейства Bcl-2 и активацией других факторов выживания клеток. Литий также индуцирует экспрессию мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и последующую активацию Trk-B, рецептора BDNF. Активация сигнальной системы BDNF/Trk-B, по-видимому, является защитным механизмом действия лития, которое было продемонстрировано на моделях заболевания у грызунов, например модели инсульта у крыс (Chuang, 2004). Наблюдаются ли эти эффекты у пациентов, принимающих литий, пока неясно, поэтому клиническую значимость изменений в сигнальной системе клеток еще предстоит определить. Однако получены предварительные данные о том, что после четырех недель приема лития увеличивается объем серого вещества у лиц с биполярным расстройством (Moore et al, 2000). Эти изменения могут быть особенно существенными, учитывая увеличение количества данных о структурных изменениях в головном мозге и связанных с ними нейропсихологических дефицитах даже при нормальном настроении у пациентов с биполярным аффективным расстройством (Thompson et al, 2005).

В настоящее время общепризнано, что литий может регулировать многие процессы. Некоторые из них описаны выше, но мы должны еще безотлагательно выяснить, как комбинировать различные действия лития, чтобы достигать стабилизации настроения.

Неблагоприятные эффекты

Литий имеет узкий терапевтический индекс и вызывает много побочных эффектов, которые нередко способствуют плохому соблюдению схемы лечения (McCreadie et al, 1985). В табл. 2 приведены более распространенные или важные нетоксические побочные эффекты с указанием типичного времени появления и связи с концентрацией лития в сыворотке крови. В начальной стадии лечения возможны мучительное ощущение жажды, чувство дискомфорта в животе, тошнота, диарея, нарушение вкусовых ощущений, мышечная слабость и усталость. Эти симптомы чаще возникают при более высокой концентрации лития в сыворотке крови. Обычно они преходящие и их необходимо дифференцировать с симптомами интоксикации и серьезными длительными эффектами, такими как тремор, несахарный диабет, почечная недостаточность и гипотиреоз.

Таблица 2. Побочные эффекты лития, не связанные с интоксикацией и возникающие в раннем, среднем и позднем периоде его приема

С момента публикации нашего первого обзора (Ferrier et al, 1995) появились новые сведения о побочных эффектах лития. Далее мы приводим краткий обзор наших современных знаний и обсуждаем новые данные о токсическом действии лития и о почечной недостаточности. Мы также анализируем клиническое значение «ребаунд-феномена» («обратного эффекта») лития, серьезного неблагоприятного эффекта.

Токсическое действие лития

Проявления токсического действия лития (литиевая интоксикация) варьируются. Острая интоксикация может возникать у индивидов, никогда не принимавших литий, или после длительного неосложненного курса лечения, при терапевтической концентрации в сыворотке крови, а также после изменения дозы или после назначения нового лекарственного препарата. Хроническая интоксикация может протекать скрыто, но ее последствия потенциально серьезные.

Для умеренно выраженной интоксикации характерны следующие симптомы: тошнота, диарея, расплывчатость зрительных образов, полиурия, головокружение, мелкоразмашистое дрожание в покое, мышечная слабость или сонливость. Мозжечковые симптомы являются главным признаком нейротоксического действия лития. По мере увеличения степени тяжести возможны паркинсонизм и хорея, что свидетельствует о вовлечении базальных ганглиев. Может развиваться состояние спутанности, затемнение в глазах, фасцикуляции, гиперрефлексия, недержание мочи и кала, гипернатриемия. В тяжелых случаях развивается острая почечная недостаточность, артериальная гипо- или гипертензия. Изменения на электрокардиограмме могут проявляться в форме синусовой и узловой брадикардии и блокады сердца. Нарушение сознания, судорожные припадки и кома могут закончиться смертью. Иногда явления нейроинтоксикации начинаются исподволь. По данным публикаций, стойкая мозжечковая атаксия наблюдалась в отсутствие явных признаков интоксикации (Lang & Davis, 2002).

Факторы риска

К факторам риска развития интоксикации литием относятся те, которые сами по себе приводили к повышению концентрации лития в сыворотке крови, и те, которые предрасполагают к интоксикации литием при фиксированной концентрации лития. Нефрогенный несахарный диабет и изменение клиренса креатинина могут способствовать повышению концентрации лития при фиксированной дозе. Аналогично, взаимодействие лекарственных препаратов предрасполагает к интоксикации, в частности тех, которые вызывают гипонатриемию и снижение клиренса лития, например фрусемид (fruse-mide), тиазидные диуретики и некоторые антидепрессанты. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) снижают перфузионное давление в почечных клубочках и могут усиливать реабсорбцию лития в почечных канальцах. Большое значение имеет потенциально токсическое взаимодействие между литием и нестероидными противовоспалительными препаратами. К факторам, предрасполагающим к токсическому действию лития при фиксированной дозе, относятся перенесенная в прошлом черепно-мозговая травма и такие соматические заболевания, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и врожденная сердечная недостаточность.

Диагноз, лечение и последствия

Пациенты с подозрением на интоксикацию литием подлежат наблюдению минимум в течение 24 часов. Следует отменить литий или снизить его дозу. Необходимо немедленно проверить концентрацию лития, а затем проверять каждые 6–12 часов в зависимости от клинических проявлений. Диагноз интоксикации литием ставят на основе клинической симптоматики. Терапевтическая концентрация не исключает интоксикации. Концентрация лития в сыворотке крови не должна быть единственным показателем степени тяжести отравления, поскольку абсорбция лития из желудочно-кишечного тракта и высвобождение из внутриклеточных хранилищ могут продолжаться длительное время. В случаях интоксикации выделение лития из организма в значительной степени сокращается, дополнительно осложняя имеющиеся нарушения.

В умеренно выраженных случаях необходимо уделять внимание контролю гидратации, водно-электролитного баланса и электрокардиограммы. В более тяжелых случаях следует рассматривать вопрос о проведении гемодиализа: следует назначать его в случае, если концентрация лития в сыворотке крови выше 3 ммоль/л, если развивается кома или шок или когда защитные меры оказались безуспешными. Важно наблюдать за динамикой симптомов во времени. Для достижения клинического улучшения может потребоваться до трех недель. Неврологическая симптоматика иногда упорно удерживается, обычно в форме мозжечковых симптомов с возможным редуцированием в течение следующего года. Стойкость неврологических симптомов чаще наблюдается в более тяжелых и пролонгированных случаях острой интоксикации. Чаще всего публикуются сведения о необратимых последствиях нейроинтоксикации литием, а именно о мозжечковой дисфункции (Adityanjee et al, 2005).

Почечная недостаточность

Литиевая терапия может вызывать почечную недостаточность через воздействие лития на функцию канальцев или клубочков.

Дисфункция почечных канальцев

Для несахарного диабета свойственны полиурия и полидипсия. Это осложнение является следствием дисфункции почечных канальцев или неадекватной продукции антидиуретического гормона гипофиза. Вызываемый литием несахарный диабет имеет преимущественно почечное происхождение (Bendz & Aurell 1999), хотя известны отдельные клинические случаи нейрогенной формы (Posner & Mokrzycki, 1996). Почки утрачивают свою концентрационную способность. К факторам риска относятся длительное лечение и полипрагмазия. Несахарный диабет реже возникает при применении однократной суточной дозы (Bowen et al, 1991). Диагноз подтверждается с помощью пробы с ограничением приема жидкости и теста с десмопрессином.

В умеренно выраженных обратимых случаях достаточно снизить дозу лития или назначить однократный прием суточной дозы. К альтернативным стратегиям относятся комбинированное лечение психотропными препаратами или замена лития. В тяжелых случаях острого несахарного диабета может развиваться выраженная дегидратация организма (Bendz & Aurell, 1999), требующая направления к нефрологу. В первую очередь требуется восстановление водно-электролитного баланса. В тяжелых случаях следует распознавать возможность развития интоксикации литием (усугубленной дегидратацией), неврологические нарушения и энцефалопатию. По возможности следует избегать назначения тиазидных диуретиков, хотя они и эффективные, потому что обусловленная ими усиленная реабсорбция натрия и лития может приводить к интоксикации литием.

Пациенты, длительно получающие лечение, могут страдать прогрессирующим нарушением концентрационной функции почек, имеющим необратимый характер после прекращения лечения. По-видимому, это нарушение обусловлено необратимым основным повреждением почек, а не нефрогенным несахарным диабетом. Опубликованы сведения о корреляции нарушения концентрационной функции почек с длительностью лечения литием (Hestbech et al, 1977). Hansen и коллеги (1979) предполагали связь между этим функциональным нарушением и хронической интерстициальной нефропатией.

По данным публикаций, хроническая интерстициальная нефропатия часто возникает при заболевании почек, вызванном литием. Ее гистологическая картина представлена атрофией почечных канальцев и фиброзом интерстициальной ткани. Хотя эти признаки были обнаружены у пациентов психиатрического профиля, никогда не принимавших литий, для группы лечившихся литием пациентов, очевидно, характерны расширение дистальных канальцев и образование микроцист. Markowitz и коллеги (2000) наглядно продемонстрировали, что связанная с приемом лития хроническая канальцево-интерстициальная нефропатия может приводить к почечной недостаточности и к отказу функционирования почек, несмотря на прекращение лечения.

Дисфункция почечных клубочков

Частота случаев вызываемой литием дисфункции клубочков неизвестна из-за методологических расхождений в исследованиях. Литература о литиевом гломерулосклерозе в основном ограничивается описанием отдельных клинических случаев (Santella et al, 1988). Однако в ранее проведенном исследовании с участием 24 пациентов с проявлениями нефротоксического действия лития выявляли очаговый и сегментарный гломерулосклероз, коррелирующий с протеинурией (> 1 г/дл) у половины участников выборки (Markowitz et al, 2000). Эти люди получали лечение литием в среднем 13,6 года (размах 2–25 лет). У всех у них диагностировали почечную недостаточность. Известно, что ранее только у двух были эпизоды острой интоксикации литием. Эти данные нуждаются в подтверждении в других исследованиях, но возможно, что частота случаев вызванной литием интоксикации почечных клубочков занижалась.

Клиническое значение

Врачи должны сохранять бдительность относительно возможности почечной недостаточности у пациентов, которым проводится литиевая терапия. Острая почечная недостаточность, ассоциирующаяся с интоксикацией литием, может проявляться такими симптомами, как острая олигурия, задержка жидкости, уремия и связанные с нею тошнота и рвота. В ранних стадиях хроническая почечная недостаточность может протекать бессимптомно с постепенным развитием артериальной гипертензии, появлением жажды, полиурии и протеинурии. Факторами риска развития почечной недостаточности считаются длительная продолжительность терапии, одновременный прием других лекарственных препаратов, эпизоды интоксикации литием и другие соматические заболевания.

У пациентов с подтвержденной почечной недостаточностью следует регулярно контролировать концентрацию лития (минимум каждые два месяца) и поддерживать ее на нижней границе терапевтического индекса. Рекомендуется однократный прием суточной дозы. Следует ежегодно учитывать данные измерения суточного объема мочи и клиренса креатинина. При острой почечной недостаточности показана неотложная консультация нефролога. Необходимо отменить литий и назначить другое лечение с корректировкой дозы на степень выраженности почечной недостаточности. Тесное сотрудничество с нефрологами требуется в том случае, если у пациента приходится взвешивать благоприятные последствия лечения против нарушения функции почек.

“Возвращение” аффективных расстройств после прекращения приема лития

Резкое прекращение профилактической литиевой терапии может спровоцировать ранний рецидив маниакального и депрессивного эпизодов (Mander & Loudon, 1988; Suppes et al, 1991). Это явление, называемое ребаунд-феноменом, представляет собой серьезную клиническую проблему. Goodwin (1994) утверждал, что он может полностью сводить на нет благоприятные эффекты лечения лития при биполярном расстройстве. Используя данные Mander и Loudon (1988), Goodwin определил, что, учитывая риск провоцирования раннего рецидива в ответ на отмену в сравнении с риском рецидива в нелеченой группе, профилактическая литиевая терапия должна поддерживаться в течение минимум 24 месяцев, прежде чем можно будет судить о полном благоприятном результате. Очевидно, после отмены лития существует более ранний и более высокий риск развития маниакального состояния, чем депрессии (Mander & Loudon, 1988; Suppes et al, 1991). Отмена лития может приводить к резистентности к последующему лечению препаратом, хотя такая возможность вызывает сомнения (Coryell et al, 1998). Получены также данные о том, что при резком снижении дозы лития частота рецидивов возрастает, поэтому следует избегать такой практики (Perlis et al, 2002).

Пациентам следует объяснять, что резкое прекращение приема лития несет в себе высокий риск рецидива маниакального состояния. Постепенная отмена лития на протяжении четырех недель способствует более низкой частоте рецидивов (Faedda et al, 1993).

Выводы

Литий остается одним из наиболее важных средств в нашем психофармакологическом арсенале. В проведенных в последнее время исследованиях подтвердилась его эффективность при маниакальном состоянии и в профилактике биполярного расстройства, а также его важная роль в лечении терапевтически резистентной депрессии. Кроме того, в последнее время появились новые сведения о потенциальной клинической пользе лития как нейропротективного вещества, а также как средства для редуцирования суицидального поведения и предотвращения самого суицида.

Однако кроме всего прочего углубляется понимание реальных и потенциальных рисков литиевой терапии, включая скрытое и необратимое нейро- и нефротоксическое действие. Многим пациентам трудно принимать лекарственный препарат, и, к сожалению, прекращение приема не является индифферентным актом — возможны последствия, когда пациенту становится хуже, чем если бы он никогда с самого начала не принимал литий. Возможное решение этой дилеммы — эффективного основанного на доказательствах лечения, но с тяжелыми неблагоприятными последствиями — в экспериментальных исследованиях, некоторые из них были проанализированы в этой статье. В этой статье предлагается перспектива понимания механизма(ов) действия лития с надеждой тем самым усилить его положительные эффекты и уменьшить отрицательные и/или разработать новые более эффективные, но менее токсичные лекарственные препараты.

Декларация интересов. Нет.

ЛИТЕРАТУРА

Adityanjee, Munshi, K. R. & Thampy, A. (2005) The syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity. Clinical Neuropsychopharmacology, 28, 38–49.

Ahluwalia, P. & Singhal, R. L. (1981) Monoamine uptake into synaptosomes from various regions of rat brain following lithium administration and withdrawal. Neuropsycho-
pharmacology
, 20, 483–487.

Ahrens, B. & Muller-Oerlinghausen, B. (2001) Does lithium exert an independent antisuicidal effect? Pharmacopsychiatry, 34, 132–136.

Antonelli, T., Ferioli, V., Lo Gallo, G., et al (2000) Differential effects of acute and short-term lithium administration on dialysate glutamate and GABA levels in the frontal cortex of the conscious rat. Synapse, 38, 355–362.

Bauer, M. & Dцpfmer, S. (1999) Lithium augmentation in treatment-resistant depression: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Journal of Clinical Psychopharmacology, 19, 427–434.

Bendz, A. & Aurell, M. (1999) Drug-induced diabetes insipidus: incidence, prevention and management. Drug Safety, 21, 449–456.

Berggren, U. (1985) Effects of chronic lithium treatment on brain monoamine metabolism and amphetamine induced locomotor stimulation in rats. Journal of Neural Transmission, 64, 239–250.

Berk, M., Ichim, M. & Brook, S. (1999) Olanzapine compared to lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial. Internal Clinical Psychopharmacology, 14, 339–343.

Bowden, C. L., Brugger, A. M., Swann, A. C., et al (1994) Efficacy of Divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. JAMA, 271, 918–924.

Bowen, R. C., Grof, P. & Grof, E. (1991) Less frequent lithium administration and lower urine volume. American Journal of Psychiatry, 148, 189–192.

Burgess, S., Geddes, J., Hawton, K., et al (2001) Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database of Systematic Reviews, issue 3. Oxford: Update Software. DOI: 10.1002/14651858.CD003013.

Bymaster, F. P. & Felder, C. C. (2002) Role of cholinergic muscarinic system in bipolar disorder and related mechanism of action of antipsychotic agents. Molecular Psychiatry, 7 (suppl. 1), S57–S63.

Chen, G., Masana, M. I. & Manji, H. K. (2000) Lithium regulates PKC-mediated intracellular cross-talk and gene expression in the CNS in vivo. Bipolar Disorder, 2, 217–236.

Chuang, D. M. (2004) Neuroprotective and neurotrophic actions of the mood stabilizer lithium: can it be used to treat neurodegenerative diseases? Critical Reviews in Neuro-biology, 16, 83–90.

Chuang, D. M., Chen, R. W., Chalecka-Franaszek, E., et al (2002) Neuroprotective effects of lithium in cultured cells and animal models of diseases. Bipolar Disorder, 4, 129–136.

Cipriani, A., Wilder, H., Hawton, K., et al (2005) Lithium in the prevention of suicidal behaviour and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomised trials. American Journal of Psychiatry, 162, 1805–1819.

Coryell, W., Solomon, D., Leon, A. C., et al (1998) Lithium discontinuation and subsequent effectiveness. American Journal of Psychiatry, 155, 895–898.

De Bruin, V. M. S., Marinho, M. M. F., De Sousa, F. C. F., et al (2000) Behavioural and neurochemical alterations after lithium-pilocarpine administration in young and adult rats. A comparative study. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 65, 547–551.

Dziedzicka-Wasylewska, M., Mackowiak, M., Fijar, K., et al (1996) Adaptive changes in the rat dopaminergic transmission following repeated lithium administration. Journal of Neural Transmission, 103, 765–776.

Faedda, G. L., Tondo, L., Baldessarinini, R. J., et al (1993) Outcome after rapid vs gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders. Archives of General Psychiatry, 50, 448–455.

Ferrie, L., Young, A. H. & McQuade, R. (2005) Effect of chronic lithium and withdrawal from chronic lithium on presynaptic dopamine function in the rat. Journal of Psycho-pharmacology, 19, 229–234.

Ferrier, I. N., Tyrer, S. P. & Bell, A. J. (1995) Lithium therapy. Advances in Psychiatric Treatment, 1, 102–108.

Geddes, J. R. (2004) Bipolar disorder. American Family Physician: Clinical Evidence Concise, 69, 1721–1722. http://www.aafp. org/afp/20040401/bmjx.html

Goldberg, H., Clayman, P. & Skorecki, K. (1988) Mechanism of Li inhibition of vasopressin-sensitive adenylate cyclase in cultured renal epithelial cells. American Journal of Physio-logy, 255, F995–1002.

Goodwin, F. K., Fireman, B., Simon, G. E., et al (2003) Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA, 290, 1467–1473.

Goodwin, G. (1994) Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. British Journal of Psychiatry, 164, 149–152.

Goodwin, G. M., Bowden, C. L., Calabrese, J. R., et al (2004) A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 65, 432–441.

Gurvich, N. & Klein, P. S. (2002) Lithium and valproic acid: parallels and contrasts in diverse signalling contexts. Pharmacology and Therapeutics, 96, 45–66.

Hallcher, L. M. & Sherman, W. R. (1980) The effects of lithium ion and other agents on the activity of myo-inositol-1-phosphatase from bovine brain. Journal of Biological Chemistry, 255, 10896–10901.

Hansen, H. E., Hesbech, J., Sorensen, J. L., et al (1979) Chronic interstitial nephropathy in patients on long-term lithium treatment. Quarterly Journal of Medicine, 48, 577–591.

Hestbech, J., Hansen, H. E., Amdisen, A., et al (1977) Chronic renal lesions following long-term treatment with lithium. Kidney International, 12, 205–213.

Ichim, L., Berk, M. & Brook, S. (2000) Lamotrigine compared with lithium in mania: a double blind randomized controlled trial. Annals of Clinical Psychiatry, 12, 5–10.

Jope, R. S. (1993) Lithium selectively potentiates cholinergic activity in rat brain. Progress in Brain Research, 98, 317–322.

Kameda, K., Miura, J., Suzuki, K., et al (2001) Effects of lithium on dopamine D2 receptor expression in the rat brain striatum. Journal of Neural Transmission, 108, 321–334.

Lang, E. J. & Davis, S. M. (2002) Lithium neurotoxicity: the development of irreversible neurological impairment despite standard monitoring of serum lithium levels. Journal of Clinical Neuroscience, 9, 308–309.

Lenox, R. H. & Hahn, C. G. (2000) Overview of the mechanism of action of lithium in the brain. Fifty-year update. Journal of Clinical Psychiatry, 61 (suppl. 9), 5–15.

Lenox, R. H. & Manji, H. K. (1995) Lithium. In American Psychiatric Association Textbook of Psychopharmacology (eds A. F. Schatzberg & C. B. Nemeroff), pp. 303–349. Washington, DC: American Psychiatric Press.

Leucht, S., McGrath, J. & Kissling, W. (2004) Lithium for schizophrenia. Cochrane Library, issue 4. Oxford: Oxford Update Software.

Mai, L., Jope, R. S. & Li, X. (2002) BDNF-mediated signal transduction is modulated by GSK3beta and mood stabilizing agents. Journal of Neurochemistry, 82, 75–83.

Mander, A. J. & Loudon, J. B. (1988) Rapid recurrence of mania following abrupt discontinuation of lithium. Lancet, 2, 15–17.

Manji, H. K. & Chen, G. (2002) PKC, MAP kinases and the bcl-2 family of proteins as long-term targets for mood stabilisers. Molecular Psychiatry, 7 (suppl. 1), S46–S56.

Manji, H. K. & Lenox, R. H. (1999) Ziskind-Somerfeld Research Award. Protein kinase C signalling in the brain: molecular transduction of mood stabilization in the treatment of manic–depressive illness. Biological Psychiatry, 46, 1328–1351.

Markowitz, G. S., Radhakrishnan, J., Kambham, N., et al (2000) Lithium nephrotoxicity: a progressive combined glomerular and tubulointerstitial nephropathy. Journal of the American Society of Nephrology, 11, 1439–1448.

McCreadie, R. G., McCormick, M. & Morrison, D. P. (1985) The impact of lithium in South-West Scotland. III. The discontinuation of lithium. British Journal of Psychiatry, 146, 77–80.

Moore, G. J., Bebchuk, J. M., Hasanat, K., et al (2000) Lithium increases N-acetyl aspartate in the human brain: in vivo evidence in support of bcl-2’s neurotrophic effects? Biological Psychiatry, 48, 1–8.

Motohashi, N. (1992) GABA receptor alterations after chronic lithium administration. Comparison with carbamazepine and sodium valproate. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 16, 571–579.

Muller-Oerlinghausen, B., Felber W., Berghofer, A., et al (2005) The impact of lithium long-term medication on suicidal behaviour and mortality of bipolar patients. Archives of Suicide Research, 9, 307–319.

Nemeroff, C. B., Evans, D. L., Gyulai, L., et al (2001) Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. American Journal of Psychiatry, 158, 906–912.

Nolen, W. A. & Bloemkolk D (2000) Treatment of bipolar depression: a review of the literature and a suggestion for an algorithm. Neuropsychobiology, 42 (suppl. 1), 11–17.

Perlis, R. H., Sachs, G. S., Lafer, B., et al (2002) Effect of abrupt change from standard to low serum levels of lithium: a reanalysis of double-blind lithium maintenance data. American Journal of Psychiatry, 159, 1155–1159.

Posner, L. & Mokrzycki, M. H. (1996) Transient central diabetes insipidus in the setting of underlying chronic nephrogenic diabetes insipidus associated with lithium use. American Journal of Nephrology, 16, 339–343.

Price, L. H., Charney, D. S., Delgado, P. L., et al (1990) Lithium and serotonin function: implications for the serotonin hypothesis of depression. Psychopharmacology, 100, 3–12.

Ryves, W. J. & Harwood, A. J. (2001) Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3 by competition for magnesium. Biochemical and Biophysical Research Communications, 280, 720–725.

Santella, R. N., Rimmer, J. M. & MacPherson, B. R. (1988) Focal segmental glomerulosclerosis in patients receiving lithium carbonate. American Journal of Medicine, 84, 951–954.

Shiah, I.-S. & Yatham, L. N. (2000) Serotonin in mania and in the mechanism of action of mood stabilizers: a review of clinical studies. Bipolar Disorder, 2, 77–92.

Suppes, T., Baldessarini, R. J., Faedda, G. L., et al (1991) Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Archives of General Psychiatry, 48, 1082–1088.

Thies-Flechtner, K., Muller-Oerlinghausen, B., Seibert, W., et al (1996) Effect of prophylactic treatment on suicide risk in patients with major affective disorders. Data from a randomized prospective trial. Pharmacopsychiatry, 29, 103–107.

Thompson, J. M., Gallagher, P., Hughes, J. H., et al (2005) Neurocognitive impairment in euthymic patients with bipolar affective disorder. British Journal of Psychiatry, 186, 32–40.

Tohen, M., Greil, W., Calabrese, J. R., et al (2005) Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12-month randomized double-blind controlled clinical trial. American Journal of Psychiatry, 162, 1281–1290.

Tondo, L., Hennen, J., Baldessarini, R. J., et al (2001) Lower suicide risk with long-term lithium treatment in major affective illness: a meta-analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica, 104, 163–172.

Wang, H., Lu, X. Q. & Zhang, Y. F. (1997) Modulation of phosphatidylinositol turnover on central nicotinic receptors. Zhongguo Yao Li Xue Bao, 18, 341–344.

Wang, H. Y., Johnson, G. P. & Friedman, E. (2001) Lithium treatment inhibits protein kinase C translocation in rat brain cortex. Psychopharmacology, 159, 80–86.

Wood, A. J. & Goodwin, G. M. (1987) A review of the biochemical and neuropharmacological actions of lithium. Psychological Medicine, 17, 579–600.

Вопросы с множественным выбором

1. База данных дает четкие доказательства того, что литий является эффективным препаратом в следующих ситуациях:

а) профилактическое лечение биполярного расстройства;

б) профилактическое лечение униполярного расстройства;

в) лечение маниакального расстройства;

г) лечение биполярной депрессии;

д) монотерапия по поводу шизофрении.

2. Тяжелая интоксикация литием сопровождается следующими признакими:

а) мозжечковые симптомы;

б) синусовая и узловая брадикардия;

в) артериальная гипотония;

г) мелкоразмашистый тремор;

д) острая почечная недостаточность.

3. Относительно лечения интоксикации литием:

а) пациентов с подозрением на интоксикацию литием следует наблюдать в течение минимум 24 часов;

б) терапевтическая концентрация исключает интоксикацию;

в) концентрация лития в сыворотке крови дает единственное необходимое указание на степень тяжести отравления;

г) при интоксикации может уменьшаться выделение лития из организма;

д) мозжечковые симптомы могут удерживаться месяцами.

4. Относительно несахарного диабета:

а) для него характеры полиурия и полидипсия;

б) всегда возникает вследствие дисфункции почечных канальцев;

в) обычно имеет неврогенный характер, когда вызывается литием;

г) можно диагностировать с помощью пробы с ограничением приема жидкости и теста с десмопрессином;

д) полипрагмазия, включающая литий, не является фактором риска.

5. Относительно литиевого ребаунд-феномена:

а) резкое прекращение профилактической литиевой терапии может провоцировать раннее развитие рецидива депрессии при биполярном расстройстве;

б) риск развития депрессии более ранний и более высокий, чем риск развития маниакального состояния;

в) расчеты Goodwin показали, что профилактическая литиевая терапия при биполярном расстройстве должна проводиться в течение минимум шести месяцев, прежде чем можно будет судить о полном преимуществе лечения по сравнению с непроведением лечения;

г) развитие резистентности к литию после прекращения его приема — установленный клинический феномен;

д) постепенная отмена лития чаще приводит к развитию рецидива, чем резкая отмена.

Ответы на вопросы с множественным выбором

1       2     3      4    5

аВ   аВ   аВ   аВ   аВ
бН   бВ   бН   бН   бН
вВ   вВ   вН   вН   вН
гН    гН    гВ    гВ   гН
дН   дВ   дВ   дН  дН

В — верно. Н — неверно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2007. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.