Вып. 34, год 2007

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Advances in Psychiatric Treatment 2007; 178–184

Мониторинг сердечно-сосудистой системы при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы: клинический протокол
Jeremy P. Rowland, John Rigby, Adam C. Harper и Rosalind Rowland
Адрес для корреспонденции: Jeremy Rowland, Merseycare NHS Trust, 51–55 Albert Road, Southport, Merseyside PR9 0LT, UK.
E-mail: jezrowland@yahoo.com
Cardiovascular monitoring with acetylcholinesterase inhibitors: a clinical protocol
© 2007 The Royal College of Psychiatrists.
Printed by permission

Jeremy Rowland — старший штатный врач-геронтопсихиатр в Центре Hesketh. Он перешел в психиатрию после первоначальной стажировки по общей медицине и получения членства в Королевском колледже врачей.

John Rigby — консультант-психиатр и клинический директор психиатрических служб для пожилых людей в объединении Mersey Care NHS.

Adam Harper — консультант-геронтолог Brighton и Sussex траста NHS клинических больниц.

Rosalind Rowland — врач общей практики, в настоящее время учится в Ливерпульской школе тропической медицины.

Врачи, назначая ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) при болезни Альцгеймера, испытывают сильное беспокойство по поводу возможных нежелательных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Не достигнут консенсус в отношении того, как избежать риска возникновения этих побочных эффектов, поэтому практика в клиниках нарушений памяти варьируется в широких пределах. Обзор опубликованных данных показывает, что подобные побочные эффекты возникают нечасто, а серьезные нарушения — вообще редкое явление. Тщательное исследование сердечно-сосудистой системы, например электрокардиография или 24-часовой электрокардиографический мониторинг перед лечением, себя не оправдывает. Более того, нет целевых групп высокого риска. В этой статье предлагаются практические рекомендации по управлению риском возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих ингибиторы АХЭ. Эти рекомендации разработаны так, чтобы их можно было легко внедрить в повседневную клиническую работу в клинике нарушений памяти.

Несколько лет назад было подсчитано, что почти 18 миллионов жителей планеты страдают деменцией (Alzheimer’s Society, 2004), при этом болезнь Альцгеймера является причиной более чем в половине случаев деменции (Fratiglioni, 2000). В 1997 году ингибиторы ацетилхолинэстеразы второго поколения (донепезил, ривастигмин и галантамин) были введены в клиническую практику для симптоматического лечения болезни Альцгеймера, и сегодня эти препараты широко применяются. Один только донепезил пациенты принимали более 770 миллионов дней (Jackson et al, 2004).

С самого начала указывалось на риск возникновения выраженных и потенциально тяжелых побочных эффектов ингибиторов АХЭ со стороны сердечно-сосудистой системы, а в информации о препаратах подчеркивалось, что они оказывают ваготоническое действие на сердце. Хотя данные об этих трех препаратах свидетельствуют о низкой частоте неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (табл. 1), синдром слабости синусного узла и нарушения сердечной проводимости приводились как относительные противопоказания для их применения. Производители донепезила, ривастигмина и галантамина (под торговыми названиями соответственно арисепт (Aricept), экселон (Exelon) и реминил (Reminyl)) также отмечали, что лекарственные препараты следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих одновременно препараты, которые снижают частоту сердечных сокращений, такие как дигоксин и бета-блокаторы. Следовательно, существует некоторая неопределенность относительно того, как же все-таки правильно проводить лечение.

Таблица 1. Частота побочных эффектов донепезила, галантамина и ривастигмина со стороны
сердечно-сосудистой системы1

Побочный эффект                                               Частота, %

Головокружение и обморок                            1–10

Брадикардия, предсердные аритмии,
инфаркт миокарда, стенокардия,
судорожные припадки 
                                    0,01–1

Синусно-предсердная и атриовентри-
кулярная блокада 
                                           0,001–0,1

 

1 Источники: Shire Pharmaceuticals Ltd, 2005; Eisai Ltd, 2006; Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, 2007.

Поскольку предостережения производителей остаются (см. соответствующие сообщения в http://emc.medicines.org.uk) и руководство по этим вопросам не предвидится, в настоящее время отношение служб к этой проблеме фактически широко варьируется: некоторые, например, требуют делать электрокардиограммы (ЭКГ) перед применением и во время лечения, тогда как другие не практикуют этого. Среднее положение занимают те, кто осуществляет контроль только у пациентов, ко торые относятся к группам риска, — вероятно, это наиболее распространенный подход. Однако ясно, что консенсуса в этом вопросе нет.

Написание этой статьи продиктовано необходимостью разработки простого подхода к управлению риском возникновения нарушений в деятельности сердечно-сосудистой системы у пациентов с болезнью Альцгеймера, посещающих клинику нарушений памяти для назначения ингибитора АХЭ. В процессе подготовки соответствующих методических рекомендаций мы проанализировали частоту новых случаев и степень тяжести неблагоприятных эпизодов со стороны сердечно-сосудистой системы, описанных в первоначальных рандомизированных контролируемых испытаниях по оценке эффективности донепезила, галантамина и ривастигмина, в последующих открытых исследованиях, а также в сообщениях об опыте лечения отдельных пациентов. Мы задали себе следующие вопросы: подтверждают ли доступные в настоящее время данные потребность в скрининге и мониторинге деятельности сердечно-сосудистой системы при применении ингибиторов АХЭ? Какой скрининговый инструмент необходимо использовать? Следует ли обследовать всех пациентов, получающих лечение, или только представителей целевых групп высокого риска?

Терапевтическое применение ингибиторов АХЭ при болезни Альцгеймера

Главные нейрохимические нарушения, наблюдаемые при болезни Альцгеймера, — снижение холинергической активности в структурах центральной нервной системы (Giacobini, 1990). Дегенерация ядер в базальной части переднего мозга полностью нарушает передачу возбуждения по холинергическим волокнам в кору головного мозга; полагают, что это в значительной степени усугубляет наблюдаемые когнитивные дефициты (Francis et al, 1999). Это послужило основной причиной для применения ингибиторов АХЭ как средств для лечения,
поскольку их функция — сокращать разрушение эндогенно вырабатываемого ацетилхолина в синаптических щелях, таким образом улучшая функционирование холинергической системы (Evans et al, 2004).

Вероятность возникновения неблагоприятных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение ингибиторов АХЭ первого поколения было ограниченным из-за их тяжелых периферических холинергических эффектов и потенциально серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и печени (гепатотоксическое действие) (Davis et al, 1992; Farlow et al, 1992; Knapp et al, 1994). Ингибиторы АХЭ второго поколения, включая донепезил, галантамин и ривастигмин, оказывают схожее лечебное действие, но имеют более благоприятный клинический профиль. Считают, что это обусловлено их относительно избирательным ингибированием холинэстеразы в синапсах центральных, а не периферических отделов нервной системы (Jackson et al, 2004).

Активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы занимает доминирующее положение в регулировании частоты сердечных сокращений и сердечной деятельности. Повышенная концентрация ацетилхолина стимулирует ГАМКергические и глицинергические ингибиторные рецепторы, запуская передачу импульсов по блуждающему нерву (Wang et al, 2003), и эта активность его (через мускариновые рецепторы) способствует замедлению частоты сердечных сокращений. Следовательно, теоретически ингибиторы АХЭ могут вызывать синусовую брадикардию, синусно-предсердную блокаду, а также обострять уже существующую патологию синусно-предсердного узла и атриовентрикулярную блокаду (Savie et al, 1998) (вставка 1). Это предположение подтверждается тем, что, по данным публикаций, передозировка донепезила вызывает выраженную синусовую брадикардию, которую можно устранить введением атропина (Shepherd et al, 1999; Hidetaka et al, 2003). Более того, было показано, что эдрофоний (edrophonium), ингибитор ацетилхолинэстеразы, обладает выраженной способностью вызывать обморок во время ортостатической пробы (Fitzpatrick et al, 1996). Наконец, установлено, что изменчивость частоты сердечных сокращений как показатель регулирования вегетативной нервной системой существенно уменьшалась у пациентов, принимающих донепезил, хотя этот результат не сравнивали с таковым при приеме плацебо (McLaren et al, 2003).

Главный вопрос — клиническая значимость этих физиологических изменений, поскольку (хотя незначительные изменения частоты сердечных сокращений врядли имеют клиническое значение) выраженная синусная брадикардия или брадикардия, обусловленная блокадой сердца второй или третьей степени, может спровоцировать сердечную недостаточность, обморок или судорожные припадки.

Данные о неблагоприятных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, полученные в испытаниях ингибиторов АХЭ

Рандомизированные контролируемые испытания и метаанализы

Мы проанализировали 20 рандомизированных контролируемых испытаний донепезила, галантамина и ривастигмина (перечень испытаний и краткое описание полученных в них данных приведены в табл. DS1 в приложении к этой статье, представленной в режиме online). В целом в этих публикациях отмечают высокую частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, но небольшую — со стороны сердечно-сосудистой системы.

Хотя во время лечения каждым из этих лекарственных препаратов достоверно чаще возникает зависящее от дозы головокружение (Corey-Bloom et al, 1998; Rosler et al, 1999; Birks et al, 2000; Evans et al, 2004; Birks & Harvey, 2006; Loy & Schneider, 2006), его причина многофакторная, а исследователи обычно считают его побочным эффектом со стороны нервной, а не сердечно-сосудистой системы.

Кокрановский обзор объединенных данных, полученных в рандомизированных контролируемых испытаниях эффективности всех трех ингибиторов АХЭ (Birks, 2006), показал, что частота случаев обморока была достоверно выше у пациентов, принимавших ингибиторы АХЭ, по сравнению с получавшими плацебо (3,43 против 1,87%, P = 0,02). При активном лечении донепезилом (n = 10) обморок считался серьезным побочным эффектом (Rogers et al, 1998; Mohs et al, 2001; Winblad et al, 2001; Seltzer et al, 2004). Авторы полагали, что половина этих случаев не связаны с приемом донепезила, и троим пациентам пришлось отменить лечение.

В Кокрановском обзоре также приведены объединенные данные неопубликованных исследований по изучению применения галантамина у индивидов с легкими нарушениями в когнитивной сфере, у которых был риск развития болезни Альцгеймера: оказалось, что частота случаев смерти по неустановленной причине достоверно выше среди принимавших лекарственный препарат (Loy & Schneider, 2006). Как следствие, было рекомендовано не назначать галантамин при легких нарушениях в когнитивной сфере до тех пор, пока не будут подтверждены или опровергнуты неопубликованные данные.

Ни в одном из проанализированных нами рандомизированных контролируемых испытаний не выявлено закономерных клинически значимых различий между воздействием лекарственного препарата и плацебо на пульс, кровяное давление или на ЭКГ. В четырех исследованиях более высокая частота возникновения случаев синусовой брадикардии среди лечившихся донепезилом по сравнению с таковой у получавших плацебо была статистически незначимой (Tariot et al, 2000; Feldman et al, 2001; Winblad et al, 2001; Black et al, 2003), а результаты анализа данных четырех рандомизированных контролируемых испытаний ривастигмина (Morganroth et al, 2002) свидетельствовали об отсутствии различий в частоте сердечных сокращений и в показателях ЭКГ (включая интервалы PR и QT) у индивидов, принимавших ривастигмин и плацебо.

Частота случаев развития ишемической болезни сердца, выявленной во время испытаний, была низкая и достоверно не превышала частоту в аналогичной контрольной группе. В дополнение к этому в нескольких исследованиях было наглядно продемонстрировано, что в популяциях индивидов, уже имевших заболевание сердечно-сосудистой системы или высокие показатели одновременного приема лекарственных препаратов, побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы возникали не чаще (Kumar et al, 2000; Tariot et al, 2001; Black et al, 2003).

Проведенный Birks (2006) анализ ограниченного количества испытаний, в которых использовался метод “случай–контроль” (Bullock et al, 2001; Wilcock et al, 2003; Jones et al, 2004; Bullock et al, 2005), не показал закономерных данных о различиях в профилях побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых тремя препаратами.

Открытые исследования

Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний — короткий период проведения и избирательные критерии включения участников. Мы должны полагаться на данные публикаций о клинической практике и об открытых исследованиях, чтобы выявить более редкие идиосинкратические реакции и поздние неблагоприятные эффекты. Были проведены многочисленные открытые исследования, хотя вес полученных данных ограничивается из-за отсутствия в них контрольных групп. В этой статье мы приводим результаты десяти из этих исследований (перечень опубликованных исследований и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы см. в табл. DS2 в приложении к этой статье, представленной в режиме online).

Самый длительный период непрерывного применения ингибиторов АХЭ составил четыре года. Не было получено никаких доказательств связи между более длительным применением этих препаратов и повышенной частотой побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, например брадикардии, обмороков и головокружения. Более того, было установлено, что
безопасный для сердечно-сосудистой системы профиль ингибиторов АХЭ такой же, как и установленный в исследовании, проведенном в “реальной жизни” с использованием небольшого количества критериев исключения (Mossello et al, 2004). Мы не обнаружили публикаций о непосредственном взаимодействии с лекарственными препаратами, а в одном испытании с применением донепезила (Relkin et al, 2003) было показано, что риск клинически значимой брадикардии недостоверно повышался при одновременном применении бета-блокаторов, антагонистов кальция или дигоксина.

Статистически недостоверное уменьшение средней частоты сердечных сокращений на два удара в минуту и увеличение интервала PR (3 мс) отмечалось у пациентов, принимающих донепезил, но ни тот ни другой признак не был связан с неблагоприятными клиническими проявлениями (Froelich et al, 2004). В этом же исследовании было показано, что у пациентов с уже имеющейся блокадой сердца первой степени она не чаще прогрессировала до второй степени или до полной блокады сердца на фоне проводимого лечения. При этом сердечно-сосудистое заболевание в преморбидный период не ассоциировалось с достоверным учащением случаев неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Изучение отдельных случаев

В Соединенном Королевстве за период между 1997 и 1999 годами Комитет по контролю за безопасностью лекарственных средств и Агентство по контролю за лекарственными средствами получили четыре сообщения о случаях блокады сердца у пациентов, принимающих донепезил (у одного — первой степени, у двоих — второй и у одного — полная блокада сердца), и 20 сообщений о судорожных припадках (Anonymous, 1999).

По данным публикаций, в семи случаях впервые возникшая брадикардия проявлялась в виде обморока, по мнению авторов, это было связано с приемом донепезила (Bordier et al, 2006). В трех случаях брадикардия возникла вскоре в начале лечения, в остальных — в разгар лечения. В результате исследования у четырех пациентов диагностирована повышенная чувствительность каротидного синуса, а у троих — поражение синусно-предсердного узла. У двух пациентов после асистолии желудочков развивались судорожные припадки. Причинная связь между приемом ингибиторов АХЭ и этими явлениями остается неясной. Водитель ритма сердца был установлен у всех семи пациентов, и они продолжали принимать донепезил.

Newby и коллеги (2004) сообщили о блокаде второй степени и о полной блокаде сердца, развившейся у индивида, у которого ранее не было никаких симптомов. У него отмечались судорожные припадки и обморочные состояния через неделю после начала приема донепезила. Схожие нарушения атриовентрикулярной проводимости, ассоциирующиеся с обмороком, также описаны в публикации во Франции: нарушения возникали через три часа после принятого пациентом галантамина (Brembilla-Perrot et al, 2004).

В Испании описан случай симптоматической синусовой брадикардии, возникшей в начале лечения донепезилом, вызвавшим левожелудочковую недостаточность (Calvo-Romero & Ramos-Salado, 1999). Частота пульса нормализовалось после отмены препарата.

Наконец, была публикация, в которой описан случай удлинения интервала QT после начала приема ривастигмина, хотя это могло быть осложнением сопутствующего соматического заболевания, нарушения электролитного баланса или полипрагмазии (Walsh & Dourish, 2002).


Вставка 1. Распознавание брадикардии

Заболевание синусно-предсердного узла

Обычно возможны следующие причины: ишемия миокарда, инфаркт или дегенеративное заболевание; возникают длинные интервалы между деполяризацией каждого предсердия. На ЭКГ виден удлиненный интервал между последовательными зубцами P (> 2 с). При хроническом симптоматическом заболевании синусно-предсердного узла показано применение водителя ритма сердца.

Атриовентрикулярная (AВ) блокада

Нарушается проводимость деполяризации между предсердиями и желудочками:

· Атриовентрикулярная блокада первой степени: все волны P проводятся на желудочки, но с задержкой. Это дает удлиненный интервал PR (> 0,22 с) на ЭКГ.

· Атриовентрикулярная блокада второй степени (частичная): не каждая волна P проводится на желудочки.
Выделяют три типа блокады второй степени:

· тип Мобитца 1 (Wenkebach): постепенное удлинение интервала PR до тех пор, пока волна P не сможет пройти на желудочки.

· тип Мобитца 2: отдельные волны P не проводятся на желудочки;

· блокада (продвинутая) типа 2:1 или 3:1: каждая вторая или третья волна P не проводится на желудочки.

Атриовентрикулярная блокада второй степени типа Мобитца 1 — наиболее доброкачественная. У пациентов с типом Мобитца 2 и продвинутой атриовентрикулярной блокадой второй степени имеется риск прогрессирования до полной блокады сердца, поэтому им чаще показан водитель ритма сердца.

· Атриовентрикулярная блокада третьей степени (полная): наблюдается разобщение между предсердиями и
желудочками, и ни одна волна P не проводится на желудочки. Сокращение желудочков поддерживается
спонтанным “выскальзывающим” ритмом, который расширяет комплекс (QRS > 0,12 с) или суживает его
(QRS < 0,12 с). Ритм широкого комплекса обычно очень медленный и дает высокую смертность, даже если нет никаких симптомов, следовательно, показан постоянный водитель ритма сердца.

Нарушение внутрижелудочковой проводимости

Возможны нарушения проводимости в желудочках. Блокада ножек пучка Гиса вызывает атриовентрикулярную блокаду. Блокада правой или левой ножки пучка Гиса вызывает расширение комплексов QRS. У пациентов симптомы могут отсутствовать либо возможны жалобы на обмороки, обусловленные перемежающейся полной блокадой сердца или желудочковой тахикардией.


Использование полученных данных

Скрининг

В современных методических рекомендациях Национального института охраны здоровья и клинического мастерства не предусматривается скрининговое обследование перед началом лечения, а авторы обзора разошлись во мнениях в отношении необходимости проведения до начала лечения и текущего мониторинга сердечно-сосудистой деятельности (Rogers et al, 2000; Aquilina, 2002; Inglis, 2002; Cummings, 2003; Rubey, 2003).

Разработанные Wilson и Jungner (1968) критерии широко использовались при оценивании того, необходимо ли осуществлять скрининговые программы для населения, поэтому рекомендации по управлению риском для сердечно-сосудистой системы при назначении ингибиторов АХЭ, которые мы здесь приводим, разрабатывались с учетом этих критериев. Wilson и Jungner утверждают, что скрининговый инструмент следует использовать при состояниях, которые вызывают серьезные заболевания и имеют хорошо известное естественное течение доклинической бессимптомной стадии, которую можно точно определить и при этом эффективно использовать ресурсы.

Частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме ингибиторов АХЭ невелика. Изредка они, очевидно, вызывают или демаскируют брадикардию, опосредованную парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, а у меньшинства лиц возможны серьезные последствия. Учитывая убедительность доступных данных, интенсивное исследование деятельности сердечно-сосудистой системы неоправданное, поскольку оно приносит незначительную клиническую пользу при потенциально высоких затратах ресурсов. Более того, хотя индивиды с синдромом слабости синусного узла или с другой патологией сердечно-сосудистой системы теоретически при приеме ингибиторов АХЭ могут иметь более высокий риск развития побочных эффектов в этой системе, необходимо получить дополнительные данные, чтобы подтвердить эту связь в клинической практике. В настоящее время нет достаточных доказательств, позволяющих выделить какие-либо группы высокого риска, на которые можно было бы нацелить скрининговое обследование.

ЭКГ и применение кардиомонитора

Проведение электрокардиографических исследований перед началом лечения вряд ли полезно и не рекомендуется. Данные испытаний указывают на то, что патологические изменения ЭКГ не относятся к предикторам неблагоприятных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и что такие явления возникают у индивидов и с нормальной картиной ЭКГ до лечения. Кроме того, применение кардиомонитора как скринингового инструмента в течение 24–48 часов может быть неоправданным, поскольку это сравнительно интенсивный метод выявления аритмии, плохо переносится и требует больших ресурсов.

Взаимодействия лекарственных препаратов

Врачи должны знать о возможном синергическом действии ингибиторов АХЭ и лекарственных препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений (например, дигоксин и бета-блокаторы), однако имеющиеся данные не указывают на необходимость всегда отменять эти препараты, прежде чем назначить лечение ингибитором АХЭ.

Клинический протокол

Полученные нами основные данные приведены во вставке 2. На рис. 1 изображен протокол, составленный нами для управления риском развития нарушений в сердечно-сосудистой системе, который представляют для нее ингибиторы АХЭ. Он не предназначен для обязательного использования, а должен обеспечивать соответствующий уровень бдительности в отношении побочных эффектов, чтобы дополнить сбор анамнеза. Частоту пульса проверяют в начале лечения и в процессе динамического наблюдения. Мы предлагаем ежемесячно проверять часто ту пульса для определения брадикардии и каждые шесть месяцев после этого. При выявлении брадикардии (< 50 уд/мин), даже бессимптомной, целесообразно выяснить причину ее до начала или перед продолжением лечения. У индивидов с легкой брадикардией (50–60 уд/мин) следует проверять пульс чаще, чтобы убеждаться в том, что относительная брадикардия не осложнится симптомами.

Если у пациента, принимающего ингибитор АХЭ, возникают судорожные припадки или обморочное состояние, можно обоснованно подозревать, что основная
причина их — заболевание сердечно-сосудистой системы (Thompson et al, 2004). Необходимо отменить лекарственный препарат, а пациента направить к врачу для дополнительного обследования. Если во время осмотра не выявляется причинной связи с лекарственным препаратом или если установлен водитель ритма сердца, прием препарата можно возобновить.

Симптомы, например падения и головокружение, часто имеют сложные и многофакторные причины, при этом головокружение обычно преходящее и, как правило, не связано с нарушениями в деятельности сердечно-сосудистой системы. В этих ситуациях следует подумать о направлении пациента к врачу-гериатру для комплексного обследования (вставка 3).


Вставка 2. Основные ориентиры для врача

· Ингибиторы АХЭ хорошо переносятся, а тяжелые побочные эффекты бывают редко.

· Ингибиторы АХЭ ассоциируются с редкими случаями блокады сердца и синусной брадикардией с потенциально серьезными последствиями.

· На основании имеющихся данных интенсивное исследование сердечно-сосудистой системы неоправданное.

· Отсутствуют целевые группы высокого риска, в которых следует проводить скрининг.


Следует проявлять бдительность в отношении возможности неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме ингибиторов АХЭ; приведенные в этой статье рекомендации помогут минимизировать риск для сердечно-сосудистой системы в повседневной клинической практике.


Вставка 3. Меры по устранению головокружения

· Головокружение, связанное с приемом ингибиторов АХЭ, обычно незначительно выраженное и преходящее.

· Головокружение обычно не связано с нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы.

· Причина головокружения часто комплексная и многофакторная: инфекционные болезни, ортостатическая артериальная гипотония и анемия.

· Если головокружение связано с относительной брадикардией (частота пульса < 60) или с падениями, следует отменить ингибитор АХЭ и направить пациента к врачу-гериатру.

· Если симптомы легкие, вероятно, лучше всего продолжать лечение и тщательно контролировать состояние пациента. Следует установить причины, не связанные с приемом ингибитора АХЭ. Простые исследования включают:

· измерение кровяного давления;

· измерение кровяного давления во время ортостатической пробы;

· анализ мочи;

· общий анализ крови;

· ЭКГ, если доступна.


Описанные в этой статье рекомендации и протокол следует регулярно проверять, оценивая их эффективность в выявлении нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также количество и качество написания направлений к специалистам. По мере поступления новых данных методические рекомендации необходимо пересматривать и вносить в них соответствующие изменения.

Рис. 1. Предлагаемые рекомендации по управлению риском развития нарушений в деятельности сердечнососудистой системы перед началом и во время лечения ингибиторами АХЭ при болезни Альцгеймера

 

 

Декларация интересов. Нет.

ЛИТЕРАТУРА

Alzheimer’s Society (2004) Policy Positions: Demography. Alzheimer’s Society. http://www.alzheimers.org.uk/News_
and_campaigns/Policy_Watch/demography.htm

Anonymous (1999) Donepezil (Aricept). Current Problems in Pharmacovigilance, 25, 7.

Aquilina, C. (2002) A practical guide to using anti-dementia drugs. Part 2: Initiation, monitoring and termination. CME Geriatric Medicine, 4(3), 96–99.

Birks, J. (2006) Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, issue 1. DOI: 10.1002/14651858.CD005593. Wiley InterScience.

Birks, J. & Harvey, R. J. (2006) Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, issue 1. DOI: 10.1002/14651858.CD001190.pub2. Wiley Inter-Science.

Birks, J., Grimley Evans, J., Iakovidou, V., et al (2000) Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, issue 4. DOI: 10.1002/14651858.
CD001191. Wiley InterScience.

Black, S., Roman, G. C. & Geldmacher, D. S. (2003) Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia: positive results of a 24-week, multicenter, international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke, 34, 2331–2332.

Bordier, P., Lanusee, S., Garrigue, S., et al (2006) Causes of syncope in patients with Alzheimer’s disease treated with donepezil. Drugs and Aging, 22, 687–694.

Brembilla-Perrot, B., Regent, M. C., Hanesse, B., et al (2004) Troubles de la conduction auriculo-ventriculaire paroxystiques liés ŕ la prise d’un anticholinestérasique. Archives des Maladies du Coeur et des Vaisseaux, 97, 1265–1267.

Bullock, R., Passmore, F., Potocnik, F., et al (2001) The tolerability, ease of use and efficacy of donepezil and rivastigmine in Alzheimer’s disease patients: a 12-week, multinational, comparative study. Journal of the American Geriatrics Society, 49(4), S19.

Bullock, R., Touchon, J., Bergman, H., et al (2005) Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease over a 2-year period. Current Medical Research and Opinion, 21, 1317–1327.

Calvo-Romero, F. M. & Ramos-Salado, J. L. (1999) Bradicardia sinusal sintomбtica asociada a donepecilo. Revista de Neurologia, 28, 1070–1072.

Corey-Bloom, J., Anand, R. & Veach, J. (1998) A randomised trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. International Journal of Geriatric Psychopharmacology, 1, 55–65.

Cummings, J. L. (2003) Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice — evidence-based recommendations. American Journal of Geriatric Psychiatry, 11, 131–145.

Davis, K. L., Thal, L. J., Gamzu, E. R., et al (1992) A double-blind, placebo-controlled multicenter study of tacrine for Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 327, 1253–1259.

Evans, J. G., Wilcock, G. & Birks, F. (2004) Evidence-based pharmacotherapy of Alzheimer’s disease. International Journal of Neuropsychopharmacology, 7, 351–369.

Farlow, M., Gracon, S. I., Hershey, L. A., et al (1992) A controlled trial of tacrine in Alzheimer’s disease. The Tacrine Study Group. JAMA, 268, 2523–2529.

Feldman, H., Gauthier, S., Hecker, J., et al (2001) A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease. Neurology, 57, 613–620.

Fitzpatrick, A. P., Lee, R. J., Epstein, L. M., et al (1996) Effect of patient characteristics on the yield of prolonged baseline head-up tilt testing and the additional yield of drug provocation. Heart, 76, 406–411.

Francis, P. T, Palmer, A. M., Snape, M., et al (1999) The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 66, 137–147.

Fratiglioni, L., Launer, L. J., Andersen, K., et al (2000) Incidence of dementia and major subtypes in Europe. A collaborative study of population-based cohorts. Neurological Diseases in the Elderly Research Group. Neurology, 54 (suppl. 5), S10–S15.

Froelich, L., Gertz, H. J., Heun, R., et al (2004) Donepezil for Alzheimer’s disease in clinical practice — The DONALD Study. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 18, 37–43.

Giacobini, E. (1990) The cholinergic system in Alzheimer’s disease. Progress in Brain Research, 84, 321–332.

Hidetaka, Y., Fukuhara, Y., Kenji, W., et al (2003) A case of acute cholinergic adverse effects induced by donepezil overdose: a follow-up of clinical course and plasma concentration of donepezil. Clinical Neurology, 43, 482–486.

Inglis, F. (2002) The tolerability and safety of cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. International Journal of Clinical Practice, 127 (June), 45–63.

Jackson, S., Ham, R. J. & Wilkinson, D. (2004) The safety and tolerability of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. British Journal of Clinical Pharmacology, 58 (suppl. 1), 1–8.

Jones, R. W., Soininen, H., Hager, K., et al (2004) A multinational, randomised, 12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. International Journal of Geriatric Psychiatry, 19, 58–67.

Knapp, J. M., Knopman, D. S., Soloman, P. R., et al (1994) A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimer’s disease. JAMA, 271, 985–991.

Kumar, V., Anand, R., Messina, J., et al (2000) An efficacy and safety analysis of Exelon in Alzheimer’s disease patients with concurrent vascular risk factors. European Journal of Neurology, 7, 159–169.

Loy, C. & Schneider, L. (2006) Galantamine for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews, issue 1. DOI: 10.1002/14651858.
CD001747. pub3. Wiley InterScience

McLaren, A. T., Allen, J., Murray, A., et al (2003) Cardiovascular effects of donepezil in patients with dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 15, 183–188.

Mohs, R. C., Doody, R. S., Morris, J. C., et al (2001) A 1-year placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology, 57, 481–488.

Morganroth, J., Graham, S., Hartman, R., et al (2002) Electrocardiographic effects of rivastigmine. Journal of Clinical Pharmacology, 42, 558–568.

Mossello, E., Tonon, E., Caleri, V., et al (2004) Effectiveness and safety of cholinesterase inhibitors in elderly subjects with Alzheimer’s disease: a “real world” study. Archives of Gerontology and Geriatrics, 9, 297–307.

National Institute for Clinical Excellence (2001) Guidance on the Use of Donepezil, Rivastigmine and Galantamine for the Treatment of Alzheimer’s Disease (NICE Technology Appraisal Guidance No. 19). NICE. http://www.nice.org.uk/pdf/ALZHEIMER_full_guidance.pdf

Newby, V. J., Kenny, A. & McKeith, I. G. (2004) Donepezil and cardiac syncope: case report. International Journal of Geriatric Psychiatry, 19, 1110–1112.

Relkin, N. R., Reichman, W. E., Orazem, J., et al (2003) A large, community-based, open-label trial of donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 16, 15–24.

Rogers, S. L., Farlow, M. R., Doody, R. S., et al (1998) A 24-week, doubleblind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Neurology, 50, 136–145.

Rogers, S. L., Doody, R. S., Pratt, R. D., et al (2000) Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease: final analysis of a US multicentre open label study. European Neuropsychopharmacology, 10, 195–203.

Rosler, M., Anand, R., Cicin-Aain, A., et al (1999) Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease: international randomised controlled trial. BMJ, 318, 633–638.

Rubey, R. N. (2003) The cholinesterase inhibitors. Journal of Psychiatric Practice, 9, 422–430.

Savie, V., Gurun, M. S., Cavun, S., et al (1998) Cardiovascular effects of centrally injected tetrahydoraminoacridine in conscious normotensive rats. European Journal of Pharmacology, 34, 35–41.

Seltzer, B., Zolnounio, P., Nunez, M., et al (2004) Efficacy of donepezilin early-stage Alzheimer’s disease — a randomized placebo-controlled trial. Archives of Neurology, 61, 1852–1856.

Shepherd, G., Klein-Schwartz, W. & Edwards, R. (1999) Donepezil overdose: a tenfold dosing error. Annals of Pharmacotherapy, 33, 812–815.

Tariot, P. N., Solomon, P. R., Morris, J. C., et al (2000) A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology, 54, 2269–2276.

Tariot, P. N., Cummings, J. L., Katz, I. R., et al (2001) A randomised, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer’s disease in the nursing home setting. Journal of the American Geriatric Society, 49, 1590–1599.

Thompson, S., Lanctot, K. L. & Herrmann, N. (2004) Benefits and risks associated with cholinesterase inhibitor therapy
in Alzheimer’s disease. Expert Opinion on Drug Safety, 3, 425–440.

Walsh, E. & Dourish, J. (2002) Prolonged QT interval with rivastigmine. British Journal of Psychiatry, 180, 466.

Wang, J., Wang, X., Irnaten, M., et al (2003) Endogenous acetylcholine and nicotine activation enhances GABAergic and glycinergic inputs to cardiac vagal neurons. Journal of Neurophysiology, 89, 2473–2481.

Wilcock, G., Howe, I., Coles, H., et al (2003) A long-term comparison of galantamine and donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease. Drugs and Aging, 20, 777–789.

Wilson, J. M. & Jungner, G. (1968) Principles and Practice of Screening for Diseases (Public Health Paper Number 34). World Health Organization.

Winblad, B., Engedal, K., Soininen, H., et al (2001) A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology, 57, 489–495.

Вопросы с множественным выбором

1. Возможны следующие причины неблагоприятных эффектов ингибиторов АХЭ со стороны сердца:

а) непосредственное кардиотоксическое действие;

б) стимуляция парасимпатического отдела нервной системы через блуждающий нерв;

в) аллергия;

г) снижение концентрации ацетилхолина;

д) ишемия миокарда.

 

2. Перед началом лечения ингибиторами АХЭ необходимо:

а) сделать ЭКГ;

б) проверить пульс;

в) сделать анализ на содержание электролитов в сыворотке крови;

г) установить монитор на 24 часа для непрерывного контроля сердечной деятельности;

д) измерить кровяное давление.

 

3. Если у пациента, принимающего ингибитор АХЭ, возникает обморок, следует:

а) направить его к врачу общей практики или к гериатру для выяснения причины;

б) продолжать прием этого препарата;

в) проверить пульс и измерить кровяное давление;

г) возобновить лечение препаратом после установления водителя ритма сердца;

д) заменить другим ингибитором АХЭ.

 

4. Прием ингибиторов АХЭ следует продолжать, если:

а) у пациента наблюдаются необъяснимые падения;

б) частота пульса более 60 уд/мин и у пациента случился обморок;

в) частота пульса 45 уд/мин и у пациента нет симптомов;

г) у пациента впервые возникают судорожные припадки;

д) частота пульса 55 уд/мин и у пациента нет симптомов.

 

5. Нарушения сердечной проводимости, связанные с приемом ингибиторов АХЭ:

а) чаще возникают у пациентов с уже имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием;

б) объясняют большинство проявлений головокружения;

в) возникают менее чем у 1% пациентов;

г) обычно видны на ЭКГ: наблюдается удлинение интервала QT;

д) не проявляются в виде судорожных припадков.

 

Ответы на вопросы с множественным выбором

Н — неверно. В — верно.


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2008. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.