Вып. 35, год 2008

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ДЕТСКАЯ И ПОДРОСТКОВАЯ ПСИХИАТРИЯ


Advances in Psychiatric Treatment 2008; 14: 10–16

Фармакотерапия и детская психиатрия: как быть дальше?
Комментарий к статье “Детская психиатрия и ее взаимоотношения с фармацевтической индустрией: теоретические и практические аспекты”
A. James
Адрес для корреспонденции:
Anthony James Warneford Hospital, Oxford OX3 7JX, UK.
Email: tony.james@obmh.nhs.uk
Pharmacotherapy and child psychiatry: is there a way forward?

INVITED COMMENTARY ON...
Child psychiatry and its relationship with the pharmaceutical industry: theoretical
and practical issues

© 2008 The Royal College of Psychiatrists.
Printed by permission

Anthony James — детский и подростковый психиатр-консультант в подростковом отделении Highfield и почетный старший лектор Оксфордского университета. В круг его научных интересов входят методы нейровизуализации при психозе с началом в раннем возрасте, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройства пищевого поведения.

В недавней дискуссии об использовании ингибиторов обратного захвата серотонина у детей и подростков внимание было сосредоточено на роли фармацевтической индустрии в лечении этой категории пациентов. Отказ фармацевтических компаний полностью освещать испытания с отрицательными результатами привел к разработке новых методических рекомендаций по публикации всех результатов испытаний. Тщательно рассматриваются особенности проведения испытаний и взаимоотношения фармацевтической индустрии с врачами, назначающими препараты, а также вопросы контроля качества новых препаратов после проведения испытаний. Утверждается, что методы лекарственной терапии в детской психиатрии являются мощным терапевтическим средством, однако необходимо внимательно следить за тем, чтобы доступность данных об эффективности и безопасности лекарственных препаратов была неограниченной.

Ведутся широкие дебаты по поводу роли фармакологических методов лечения при психических расстройствах у детей и подростков. Откровения средств массовой информации об отсутствии эффективности и о неблагоприятных эффектах таких антидепрессантов, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также практика сокрытия или отказа раскрывать отрицательные результаты испытаний в некоторых подразделениях фармацевтической индустрии, обострили эти дебаты. Тот факт, что эти проблемы были обнародованы несколькими отдельными врачами и журналистами, а не представителями ученого сообщества или научных учреждений, служит дополнительной причиной для беспокойства.

Отношения между психиатрией и фармацевтической индустрией не всегда открытые. Действительно, обретение многих основных методов лекарственной терапии, например антипсихотических препаратов и антидепрессантов, первоначально приписывалось в большей степени интуитивной прозорливости, чем теоретически обоснованным разработкам. Однако практически невозможно спорить, что антипсихотические препараты первого поколения принесли пользу миллионам пациентов с момента их появления в 1950-х годах. Аналогично, клиническая практика и результаты многочисленных двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) наглядно продемонстрировали благоприятные свойства антидепрессантов, по крайней мере, у взрослых, хотя последние данные все же подвергают сомнению профиль побочных эффектов и эффективность СИОЗС у молодых взрослых (Friedman & Leon, 2007).

Частота назначения лекарственных препаратов по поводу психических расстройств у детей и подростков резко возросла. Хотя это отчасти может быть обусловлено лучшей диагностикой этих расстройств и спросом на лечение, но все же остаются некоторые основания для беспокойства. Например, в США в период между 1993 и 2002 годами произошло шестикратное увеличение
количества назначений антипсихотических препаратов (Olfson et al, 2006) и свыше трети этих назначений приходится на детей с расстройствами настроения, при этом доказательная база для такого показания отсутствует. Наряду с этим наблюдается тенденция увеличения назначений лекарственных препаратов до получения доказательств. Например, лишь в нескольких РКИ было показано, что рисперидон полезен детям с дезорганизованными поведенческими расстройствами, аутизмом или с общим расстройством развития (McCraken et al, 2002; Shea et al, 2004; Padina et al, 2006), тем не менее наблюдается широко распространенное применение
антипсихотических препаратов для лечения дезорганизованных поведенческих расстройств у детей в целом (Olfson et al, 2006). Недавно держатель лицензии (Янссен-Силаг) обратился с заявлением в разрешительный орган Соединенного Королевства — регуляторный орган по лекарственным средствам и изделиям медицинского назначения (Medicines
and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA) — включить раздражительность при аутизме как лицензированное показание для применения препарата. После обращения к экспертам и в национальное аутистическое общество с целью получить их заключения Комитет по вопросам безопасности лекарственных средств дал условное разрешение, зависящее от результатов мониторинга безопасности, с письменным сообщением в регуляторный орган по лекарственным средствам и изделиям медицинского назначения. К сожалению, компания отозвала свое заявление (Morgan & Taylor, 2007). Таким образом, несмотря на соглашение о применении рисперидона для купирования агрессии, ценная возможность контроля безопасности была потеряна и нет никакого сомнения в том, что лекарственный препарат будут продолжать назначать без разрешения регуляторного органа. Наблюдается также тенденция применения этого антипсихотического препарата у детей с расстройством поведения. На самом деле полученные данные свидетельствуют о том, что величина эффекта в отношении редукции агрессии в случае гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (ГРДВ) и расстройства поведения очень скромная (Armenteros et al, 2007). Вызывает беспокойство и то, что широко распространенное применение антипсихотических препаратов у маленьких детей может вызывать неблагоприятные неврологические побочные эффекты, например позднюю дискинезию, хотя результаты последнего обзора (Padina et al, 2006) показали, что частота побочных эффектов при низких дозах антипсихотических средств невелика.

Еще одна область для беспокойства, освещенная Институтом медицины Национальных академий США (2006), относится к системе обеспечения безопасности лекарственных препаратов после их одобрения Администрацией по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов (Food and Drug Administration — FDA). Некоторые утверждают (Hennessy & Strom, 2007), что ограничения процесса тестирования лекарственного препарата до его одобрения привели к тому, что в инструкции 20% лекарственных препаратов были внесены предостережения в черной вставке, а 4% лекарственных средств в конечном счете были выведены с рынка по причинам безопасности. Странно, что в создающей богатство индустрии с существенными денежными взносами заявителей финансовые ограничения в Администрации по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов, по сути, оказались единственной возможной причиной недостатков.

Проблема систематической ошибки

Вера в научные обоснования психофармакологии имеет огромное значение, поэтому сообщение данных научных исследований является важным компонентом.
Любое искажение этой информации заслуживает абсолютного осуждения. В отношении испытаний лекарственных препаратов существует два главных источника систематической ошибки: планы испытаний и методы распространения результатов (Vieta, 2007). Вопросы, вызывающие озабоченность у Vieta, в основном касаются результатов финансируемых фармацевтической индустрией испытаний лекарственных препаратов для взрослых, однако это имеет отношение к людям всех возрастов. Даже несмотря на то, что Администрация по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов в Северной Америке и Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency — EMEA) (бывшее Европейское агентство по оценке изделий медицинского назначения) разработали методические рекомендации по составлению планов испытаний, систематические ошибки, связанные с ними, все еще возможны (вставка 1). По мнению Vieta (2007), выявлять систематические ошибки, связанные с распространением результатов (вставка 2), еще труднее, но ясно, что публикация испытаний с отрицательными результатами является обязанностью всех вовлеченных в научно-исследовательский процесс, включая редакторов научных журналов. Возникает и дополнительный этический вопрос: пациенты, которые добровольно участвуют в испытаниях, ожидая, что их вклад будет способствовать продвижению научных знаний и станет общественным достоянием, имеют права, которые необходимо уважать в первую очередь, а потом уже преследовать коммерческие интересы.

Нельзя поддерживать отказ сообщать отрицательные результаты испытаний. Более того, критические замечания Timimi по поводу проведения многих испытаний, включающих флуоксетин, правомерны в том, что первоначальные показатели результатов часто были недостоверными, а вторые публиковались уже как достоверные (Timimi, 2007, этот выпуск). Совершенно ясно, что это неправильно и вступает в противоречие с рекомендациями, приведенными в последнем руководстве по составлению планов и проведению анализа результатов клинических испытаний (Food and Drug Administration, 1998), в соответствии с которыми первоначальные характеристики результатов в регуляционных испытаниях должны “обеспечивать валидный и надежный показатель некоторых существенных и важных клинических преимуществ лечения в популяции пациентов”.

Фармацевтическая индустрия — это распространенные в мире учреждения с многомиллиардными доходами; не исключено, что при сообщении результатов
испытаний лекарственных препаратов в основе недобросовестной практики лежат некоторые формы финансового давления. Для прозрачности инструкций и положений о сообщении информации необходимо установить минимальные стандарты. Возможно, цинично быть уверенными в том, что крупные многонациональные компании вряд ли будут реагировать исключительно на регулятивные органы, на ученых или на редакторов научных журналов, часто упоминающих коммерческую уязвимость как причину несообщения информации.
Поэтому, вероятно, необходимы, как было показано втабачной индустрии, правовые групповые иски, подаваемые в суды США пациентами, испытывающими побочные эффекты лекарственных препаратов, или родственниками пациентов, которые забирают их собственную жизнь. Вероятность финансовых взысканий — нередко серьезный стимул для изменения практики.


Вставка 1. Потенциальные систематические ошибки, связанные с планами испытаний эффективности лекарственных препаратов

· Планы с ложными достоинствами.

· Приукрашенные планы испытаний.

· Недостаточная мощность контрольных выборок.

· Недостаточные дозы в контрольных группах.

· Включение пациентов, не реагирующих на препарат, с которым сравнивают изучаемое лекарственное средство.

· Недобросовестные правила применения быстродействующих лекарственных препаратов (“препаратов спасения”).

· Показатели “творческих” результатов в пользу выбора лекарственного препарата.

(Vieta, 2007)


Вставка 2. Потенциальные систематические ошибки, связанные с распространением результатов

· Запрещение публикации отрицательных результатов, которые остаются “данными на файлах”, тогда как положительные результаты публикуются.

· Представление отрицательных результатов в виде стендовых докладов на конференциях, на небольших вебсайтах или в очень скромном формате.

· Анализ, субанализ и многократная публикация положительных результатов, а также представление их на научных конференциях и съездах.

(Vieta, 2007)


“Средство убеждения”?

Повсеместный характер финансовой поддержки со стороны фармацевтической компании в США и, вероятно, в Соединенном Королевстве совершенно поражает (Campbell et al, 2007) — очевидно, что около 93% врачей принимают подарки, образцы лекарственных препаратов или оплату участия в конференциях. Timimi и другие обвиняют специалистов системы медицинской
помощи в лучшем случае в наивности. Меняют ли врачи свои правила назначения лекарственных препаратов в ответ на стимулирование со стороны фармацевтической компании? По мнению Timimi, мы меняем. Однако серьезные изменения в своей практике назначений — применение антипсихотических препаратов второго поколения и психостимуляторов длительного действия — происходили с целью уменьшить побочные эффекты и упростить прием этих средств, а также соответственно повысить приверженность лечению, а не слепо реагировать на поощрения фармацевтических компаний.

Заявление о том, что психиатры оказываются под чрезмерным влиянием поощрений со стороны фармацевтических компаний, можно изучить по более чем единичным данным. В случае расстройств пищевого поведения — нервной булимии в особенности — в методических рекомендациях Национального института здоровья и клинического совершенства Соединенного Королевства (National Institute for Health — NICE) предлагается применение когнитивно-поведенческой психотерапии (КПП) как метода первой очереди, при этом антидепрессанты применяются как альтернатива или как дополнение в случае необходимости (National Collaborating Centre for Mental Health, 2004). Соблюдают ли (или не соблюдают) психиатры методические рекомендации, чаще зависит от доступности ресурсов для проведения КПП. Однако если есть возможность проводить КПП, тогда, как говорит мой опыт, детские психиатры все же вначале применят психологические методы лечения. В последнем основанном на доказательствах руководстве по детской психиатрии (Wolpert et al, 2006) лекарственные препараты как лечение первой очереди рекомендуются только при трех из четырнадцати расстройств — гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ГРДВ), психозе и синдроме Туретта. Это свидетельствует о том, что детская психиатрия, как бы то ни было, ориентирована на психотерапию, а не на доминирование лекарственных препаратов.

Выгодные стимулы

Учитывая последние сообщения (например, Healy et al, 1999; Panorama, 2007), трудно опровергнуть мнение Timimi о фармацевтических компаниях, мотивация которых определяется коммерческими, а не научными интересами. Необходимы надежные регуляторные механизмы. Однако, разумеется, не в интересах фармацевтической компании продвигать неэффективные или вредные методы лекарственной терапии. Действительно, в детской психиатрии накапливаются данные, полученные при проведении метаанализов, которые показывают умеренные благоприятные результаты лекарственной терапии при таких состояниях, как депрессия, обсессивно-компульсивное и тревожные расстройства, и существенные эффекты при ГРДВ (см. далее).

Ясно, что одной из важнейших целей фармацевтических компаний должно быть получение прибылей для своих акционеров, однако сопутствующие дополнительные выгоды имеют большое значение. Например, недавно одна фармацевтическая компания основала Британский центр трансляционной медицины с огромными ресурсами, предназначенными для применения методов нейровизуализации. Конечной целью является разработка и совершенствование методов лекарственной терапии, однако ясно, что сопутствующие усовершенствования методов нейровизуализации обычно приводят к углублению понимания сути расстройств, что в конечном счете приносит пользу пациентам. Некоторые утверждают, что фармацевтическая индустрия Соединенного Королевства ежегодно инвестирует 3,3 миллиарда фунтов стерлингов в научные исследования и развитие, а в 2003 году она дала активный торговый баланс 3,6 миллиарда фунтов стерлингов. По данным Ассоциации Британской фармацевтической индустрии (2007), на эту индустрию приходится свыше 300000 рабочих мест. Более того, фармацевтические компании вносят существенный вклад в проекты нефармацевтических научных исследований (Goodwin, 2007).

Финансовая поддержка со стороны фармацевтических компаний

Вызывает беспокойство то, что поощрения со стороны фармацевтической компании не ограничиваются врачами — возросло и финансирование некоторых групп пациентов (Kent & Mintes, 2007). Вызывает ли тревогу, например, то, что группы давления или лоббирования, финансируемые фармацевтическими компаниями, подвергают сомнению методические рекомендации NICE по применению ингибиторов холинэстеразы при болезни Альцгеймера, несмотря на явное отсутствие очевидных доказательств в пользу их эффективности в определенных стадиях болезни?

Применение лекарственных препаратов для лечения заболеваний, не указанных в инструкции, утвержденной Администрацией по контролю качества лекарственных средств и продуктов питания

В последнее время существенной проблемой для детской психиатрии стало то, что мы применяем большое количество нелицензированных лекарственных препаратов. Инструкция по регулированию лекарственных средств в педиатрии вступила в силу в январе 2007 года. Ожидается, что фармацевтические компании разработают “план исследований в педиатрии” (ПИП) для оценки новых лекарственных средств. Они будут представлены на рассмотрение в Комитет по вопросам педиатрии EMEA, который будет нести ответственность за определение потенциальной терапевтической эффективности лекарственного препарата у детей. Это будет касаться всех новых лекарственных средств, если они не предназначены для лечения расстройств, возникающих только в период взрослости, или обычно неэффективны или опасны для детей. Все результаты испытаний ПИП будут храниться в базе данных Европейского Союза. Уже применяющиеся лекарственные средства должны получить право на использование их в педиатрической практике. Компании получат финансовое вознаграждение за выполнение необходимых дальнейших исследований в виде дополнительного продления патентной охраны сроком на шесть месяцев. Этот благородный стимул должен способствовать увеличению количества клинических испытаний с участием больных детей. Наряду с регулятивными изменениями в США возрос интерес к применению психотропных препаратов в педиатрической практике (DeVeaugh-Geiss et al, 2006). Другие инициативы в США включают создание инфраструктуры для проведения исследований по оценке эффективности психотропных препаратов у детей (the Child and Adolescent Psychiatry Trials Network, CAPTN) (Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study Group, 2001; March et al, 2004a), а также финансируемые правительством сравнительные испытания эффективности лекарственной терапии и психотерапии (MTA Cooperative Group, 1999; March et al, 2004b; Pediatric OCD Treatment Study Team, 2004).

Безопасность и эффективность

Одним из серьезных вопросов для исследований в области психофармакологии является выявление более редких проблем безопасности, не всегда выявляемых с помощью традиционных клинических испытаний и статистических методов. Чтобы установить статистическую связь между лечением и редкими (маловероятными) событиями, необходимы нереальные размеры выборок; поэтому были предложены альтерантивы, такие как длительные катамнестические исследования и статистические методы для оценивания отбираемых целевых групп (DeVeaugh-Geiss et al, 2006). DeVeaugh-Geiss и коллеги утверждают, что в США тяжелые бюрократические процедуры сказываются на испытаниях лекарственных препаратов: часто фармакокинетические исследования после применения острых доз не завершаются до момента начала исследований эффективности и безопасности; испытания эффективности и безопасности препарата могут проводиться при дозах, которые не подходят для демонстрирования эффективности или переносимости у детей и подростков; популяционные фармакокинетические испытания проводятся редко.

Ранее научные исследования и испытания обычно ограничивались изучением эффективности, при этом главным образом использовался золотой стандарт, которым считается рандомизированное контролируемое испытание. К сожалению, в эти испытания часто не включают пациентов с большинством сопутствующих заболеваний, кроме того, они нередко кратковременные и слишком малы для того, чтобы определить показатели или другие типичные неблагоприятные события, разделив их на подгруппы. Этические и другие соображения побудили исследователей рассмотреть альтернативы классическим рандомизированным контролируемым испытаниям (March et al, 2004c). Будущие исследования, по-видимому, будут включать активные контролируемые испытания качества (или преимущества), адаптивные планы, последовательные планы для группы, планы по изучению предпочтений пациентов и планы, предусматривающие изучение пропорциональных и стратифицированных выборок (DeVeaugh-Geiss et al, 2006). Тем не менее ясно, что необходимы также испытания эффективности лекарственных препаратов. Следовательно, организация крупных простых испытаний эффективности, проводимых сетью групп, занимающихся практическими клиническими испытаниями, — большой шаг вперед (March
et al
, 2005). Благодаря достаточной мощности крупные многоцентровые испытания позволят не только создать базы данных о безопасности, благодаря которым можно определять риски и переносимость лекарственных препаратов в кратко- и долгосрочной перспективе, но и устанавливать модераторы результатов лечения.

Еще одной инновацией в психофармакологических исследованиях, возможно запоздалой, стало включение психотерапии в планы испытаний (March et al, 2004b; Goodyer et al, 2007). Можно утверждать, что с возобновлением вклада ученых, регулятивных изменений и свободных обсуждений результативных испытаний психофармакологические данные станут более доступными.

Фармакотерапия гиперактивного расстройства с дефицитом внимания

Timimi прав, указывая на некоторые нарушения в исследовании по оценке комбинированного лечения детей, страдающих гиперактивным расстройством с дефицитом внимания (MTA Co-operative Group, 2004). Некоторые неправильно интерпретировали эти нарушения как единственное несомненное подтверждение преимущества методов лекарственной терапии. Однако лечение гиперактивного расстройства с дефицитом внимания — одна из наиболее исследованных сфер в медицине, при этом результаты метаанализов показывают, что фармакологическое лечение существенно влияет на основные признаки расстройства (внимание, импульсивность, гиперактивность) (Crenshaw et al, 1999; Faraone & Biederman, 2002). Пользу длительного наблюдения продемонстрировали данные (хотя исследования по оценке комбинированного лечения детей, страдающих гиперактивным расстройством с дефицитом внимания, показали преимущество лечения психостимулятором и применения комбинированных методов лечения через 14 и через 24 месяца) трехлетнего катамнестическое исследования (Jensen et al, 2007a), показавшего одинаковую пользу всех четырех методов: психостимулятора, поведенческой психотерапии, комбинации первого и второго, а также стандартной внебольничной помощи. Стоит отметить достоверную редукцию симптомов за период катамнестического наблюдения у тех, кто принимал лекарственные препараты (уменьшение с 91% до 71%), и увеличение у тех, кто проходил курс поведенческой психотерапии (с 14% до 45%). Недавно проведенный метаанализ (Majewicz-Hefley & Carlson, 2007) результатов восьми исследований показал большие величины эффекта при комбинированных методах лечения, психосоциальных методах, оказывающих различное влияние на периферические признаки расстройства (дефициты навыков общения, низкая успеваемость в школе и выполнение инструкций). Комплексное лечение подкрепляет рекомендации Американской академии детской и подростковой психиатрии (1997).

Фармакотерапия депрессии

Ведется широкая дискуссия о безопасности лечения тревоги и депрессии антидепрессантами у детей и подростков. В июне 2003 года регуляторный орган по лекарственным средствам и изделиям медицинского назначения Соединенного Королевства и Администрация по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США рекомендовали не назначать пароксетин всем пациентам, не достигшим 18-летнего возраста. После повторной оценки данных о 4582 детях, участвовавших в 24 испытаниях антидепрессантов, продолжительность которых колебалась в пределах 4–16 недель (23 испытания при финансовой поддержке фармацевтических компаний и исследование эффективности лечения подростковой депрессии) (Hammad et al, 2006), пришли к заключению, что у 1–3% лечившихся пациентов был возможен риск суицидального поведения, вызванный антидепрессантом, хотя не было ни одного суицида.

Одним из серьезных методологических недостатков в метаанализах связи между суицидом и приемом СИОЗС оказалась классификация суицидальных событий, которая является бессистемной и, следовательно, ненадежной. Даже при надежной классификации суицидальных событий (Posner et al, 2007) ясно, что для нее доступны только спонтанно сообщаемые неблагоприятные события. Более того, воздействие лекарственного препарата на порог для спонтанного сообщения в период между курсами лечения и на фактические суицидальные идеи и акты остается неясным. Однако интересно, что повышение риска спонтанно сообщаемых суицидальных событий у тех, кто принимает антидепрессанты, ассоциировалось с тенденцией в сторону защитного действия против впервые возникающих суицидальных идей и против усугубления их (Hammad et al, 2006).

В США предупреждения по поводу применения у детей и подростков, размещенные в черной вставке на этикетках для всех антидепрессантов, и инструкция к лекарственному препарату для пациентов были утверждены в 2005 году. Непосредственным результатом (в пределах
24 месяцев) размещения Администрацией по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов предупреждения в черной вставке было значимое сокращение случаев диагностики детской депрессии и назначения СИОЗС детям и подросткам врачами первичного звена медицинской помощи (Libby et al, 2007). Вызывает беспокойство, что после того, как Администрация по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов разместила предупреждения в черной вставке, в США частота самоубийств среди подростков возросла на 18% (Hamilton et al, 2007). Необходимо эти данные вводить в контекст косвенных доказательств связи между увеличением назначений СИОЗС и снижением частоты случаев самоубийств среди молодежи (Olfson et al, 2003;
Gibbons et al, 2006), указывающей на защитное действие СИОЗС против суицида.

Самый крупный и самый последний метаанализ результатов 27 рандомизированных контролируемых испытаний эффективности антидепрессантов при тяжелом депрессивном, тревожном и обсессивно-компульсивном расстройствах включал данные о 5310 детях и подростках (Bridge et al, 2007). По данным изучения, показатель терапевтической реакции был небольшим (объединенные разности рисков) для тяжелого депрессивного расстройства (11,0%; 95%-й ДИ 7,1–14,9) и более высокий для обсессивно-компульсивного расстройства (19,8%; 95%-й ДИ 13,0–26,6), при этом самый высокий показатель был получен для тревожного расстройства (37,1%; 95%-й ДИ 22,5–51,7). Соответствующее количество пациентов, которых необходимо лечить, составило соответственно 10 (95%-й ДИ 7–15), 6 (95%-й ДИ 4–8) и 3 (95%-й ДИ 2–5). Отмечалось увеличение разности рисков суицидальных идей / суицидальной попытки во всех испытаниях лекарственного препарата против плацебо (0,7%; 95%-й ДИ 0,1–1,3), при этом количество тех, кому нужно было причинить вред, составило 143 (95%-й ДИ 77–1000). Важно отметить, что это были незавершенные суициды, и, как отмечалось, частота суицидальных идей во время испытаний была низкой и сопоставимой с таковой в нормальной популяции подростков (James, 2005). Стратифицированные по возрасту анализы показали, что для детей младше 12 лет с тяжелым депрессивным расстройством, только флуоксетин был более эффективен, чем плацебо, это согласуется с современными методическими рекомендациями по назначению лекарственных препаратов.

Важный вопрос состоит в следующем: эффективнее ли комбинированные методы лечения. В методических рекомендациях NICE по лечению депрессии у детей и подростков (National Collaborating Centre for Mental Health, 2005), о которых Timimi не упоминает, психологические методы лечения легкой и умеренно выраженной депрес сии относятся к первоочередным. Хотя исследование по оценке эффективности лечения подростковой депрессии продемонстрировало пользу комбинированного лечения, включающего КПП и флуоксетин (March et al, 2006), в недавно проведенном в Кембридже и Манчестере исследовании, в большей степени отображающем повседневную клиническую практику в детских и подростковых психиатрических службах (Goodyer et al, 2007), было показано, что при умеренно выраженной и тяжелой депрессии эффективно только фармакологическое лечение, а КПП не приносит никакой дополнительной пользы. Это согласуется с мнением, высказанным Goodwin (2007) о том, что различия в эффективности лекарственного препарата и плацебо, по-видимому, увеличиваются в зависимости от тяжести заболевания, тогда как психотерапия обычно кажется менее эффективной по мере нарастания тяжести заболевания.

Выводы

Понятно, что восстановление доверия общественности и медицинского сообщества к фармацевтической индустрии потребует изменений в организации работы. Общепризнанно, что необходимо раскрытие по меньшей мере интересов исследователей и всех результатов испытаний. Можно внести еще несколько предложений.

Во-первых, в Соединенном Королевстве можно было бы привести веские доводы в пользу создания учебных кафедр детской психофармакологии. Они участвовали бы в проведении испытаний лекарственных препаратов и распространении результатов. Такие кафедры могли бы частично финансироваться через схемы научных исследований и развития Национальной службы здравоохранения и частично фармацевтическими компаниями. Финансирование последними должно быть открытым и подвергаться проверкам. В Лондоне уже функционирует Центр международной детской психофармакологии в известной детской больнице на Грейт-Ормонд-Стрит.

Во-вторых, в 2005 году Международный комитет редакторов медицинских журналов (International Committee of Medical Journal Editors — ICMJE) инициировал меры, направленные на то, чтобы исследователи размещали информацию о плане испытания в реестре утвержденных клинических испытаний до вовлечения в них каких-либо пациентов (Laine et al, 2007). Несмотря на первоначальные сомнения, она имеет существенный успех. Например, через месяц после того, как эта инициатива вступила в действие, внесение в реестр ClinicalTrials.gov (руководимый Национальными институтами здоровья США) возросло с 13153 планов испытаний до 22714, а в настоящее время их число превышает 40000. Всемирная организация здравоохранения поддерживает программу международного реестра клинических испытаний (International Trials Registry Platform — ICTRP), которая будет включать предварительные фармакокинетические исследования. Что касается публикации, Международный комитет редакторов медицинских журналов благоприятствует стандартному процессу публикации резюме, который, по-видимому, будет поддержан в ожидаемых методических рекомендациях группы, разрабатывающей сводные стандарты описания испытаний (Keech et al, 2007). До публикации результатов потребуется полное раскрытие в реестре всех сообщений, имеющих отношение к испытанию. Будем надеяться, что это приведет к уменьшению дезинформации и, как недавно утверждалось в редакционной статье BMJ (Laine et al, 2007), “поможет убедить участников испытаний в том, что информация, которая получена благодаря их альтруизму, станет частью сведений публичного характера”.

В-третьих, ясно, что независимо о того, насколько строго проводятся клинические испытания, количество участников сравнительно невелико. Надзор или контроль за применением лекарственных средств после испытания зависит от сообщений практикующих врачей о неблагоприятных эффектах, используя такую систему, как, например, процедуру желтых карточек в Соединенном Королевстве. Возможно, мы все виноваты в занижении сведений, иначе как столько времени могла оставаться нераскрытой история с СИОЗС? Вносится долгожданное предложение, поддерживаемое научно-исследовательской сетью в области охраны психического здоровья, создать в Соединенном Королевстве национальную систему контроля состояния психического здоровья детей и подростков.

Надеемся, что текущая дискуссия о методах лекарственной терапии даст положительные результаты. Один пример — публикация основанных на доказательствах алгоритмов лечения (Hughes et al, 2007). Тем не менее необходимо соблюдать осторожность, расширяя применение лекарственной терапии за пределами диагностической классификации, например при устранении импульсивной агрессии. Далее, приветствуется то, что в последнем научном обзоре был освещен этот особый вопрос и рекомендовалось направлять стратегии будущих научных исследований (Jensen et al, 2007b).

Было бы наивно и, вероятно, неправильно говорить, что вся ложная информация исследований ограничивается испытаниями эффективности лекарственных препаратов. Побочные эффекты и проблемы с лечением не ограничиваются лекарственными препаратами, они возникают и при применении психологических методов лечения, но об этом редко, если вообще сообщают. Несомненно, о них следует информировать.

Статья Timimi выдвинула на первый план несколько чрезвычайно важных вопросов. Можно приветствовать благоприятную возможность критически рассмотреть роль психофармакологии в детской и подростковой психиатрии. Очевидно, что некоторый прогресс достигнут в рассмотрении очень правомерных вопросов; однако все еще остается определенный путь, который нужно пройти.

Декларация интересов. A. J. работал консультантом в Sanofi Aventis; в настоящее время работает в проекте по методам нейровизуализации совместно с исследователями из GlaxoSmithKline.

ЛИТЕРАТУРА

American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (1997) Practice parameters for the assessment and treatment of children, adolescents, and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 36 (suppl. 10), 85S–112S.

Armenteros, J., Lewis, J. & Davalos, M. (2007) Risperidone augmentation for treatment-resistant aggression in attention-deficit/hyperactivity disorder: a placebo-controlled pilot study. Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 46, 558–565.

Association of the British Pharmaceutical Industry (2007) ‘Information & statistics’. ABPI. http://www.abpi.org.uk/information/default.asp

Bridge, J., Iyengar, S., Salary, C., et al (2007) Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA, 297, 1683–1696.

Campbell, E., Gruen, R., Mountford, J., et al (2007) A national survey of physician–industry relationships. New England Journal of Medicine, 356, 1742–1750.

Crenshaw, T., Kavale, K., Forness, S., et al (1999) Attention deficit hyperactivity disorder and the efficacy of stimulant medication: a meta-analysis. Advances in Learning and Behavioral Disabilities, 13, 135–165.

DeVeaugh-Geiss, J., March, J., Shapiro, M., et al (2006) Child and Adolescent Psychopharmacology New Millennium: a workshop for academia, industry, and government. Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 45, 261–270.

Faraone, S. & Biederman, J. (2002) Efficacy of Adderall® for attention-deficit/hyperactivity disorder: a meta-analysis. Journal of Attention Disorders, 6, 69–75.

Food and Drug Administration (1998) International Conference on Harmonisation: guidance on data elements for transmission of individual case safety reports. Federal Register, 63, 2396–2404.

Friedman, R. & Leon, A. (2007) Expanding the Black Box — Depression, Antidepressants, and the Risk of Suicide. New England Journal of Medicine, 356, 2343–2346.

Gibbons, R., Hur, K., Bhaumik, D., et al (2006) The relationship between antidepressant prescription rates and rate of early adolescent suicide. American Journal of Psychiatry, 163, 1898–1904.

Goodwin, G. (2007) Conflicting interests and doing right. World Psychiatry, 6, 25–26.

Goodyer, I., Dubicka, B., Wilkinson, P., et al (2007) Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and routine specialist care with and without cognitive behaviour therapy in adolescents with major depression: randomised controlled trial. BMJ, 335, 142. doi: 10.1136/bmj.39224.494340.55

Hamilton, B., Minino, A., Martin, J., et al (2007) Annual summary of vital statistics: 2005. Pediatrics, 119, 345–360.

Hammad, T., Laughren, T., Racoosin, J. (2006) Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Archives of General Psychiatry, 63, 332–339.

Healy, D., Langmaak, C. & Savage, M. (1999) Suicide in the course of the treatment of depression. Journal of Psychopharmacology, 13, 94–99.

Hennessy, S. & Strom, B. (2007) PDUFA reauthorization — drug safety’s golden moment of opportunity? New England Journal of Medicine, 356, 1703–1704.

Hughes, C., Emslie, G., Crismon, L., et al (2007) Texas children’s medication algorithm project: update from Texas consensus conference panel on medication treatment of childhood major depressive disorder. Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 46, 667–686.

Institute of Medicine of the National Academies (2006) The Future of Drug Safety: Promoting and Protecting the Health of the Public. National Academies Press.

James, A. (2005) The use of selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) in the treatment of depressive disorders in children and adolescents. Epidemiologia e Psichiatria Sociale, 14, 63–66.

Jensen, P., Arnold, L., Swanson, J., et al (2007a) 3-year follow-up of the NIMH MTA study. Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 46, 989–1002.

Jensen, P., Youngstrom, E., Steiner, H., et al (2007b) Consensus report on impulsive aggression as a symptom across diagnostic categories in child psychiatry: implications for medication studies. Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 46, 309–322.

Keech, A., Gebski, V. & Pike, R. (eds) (2007) Interpreting and Reporting Clinical Trials. A Guide to the CONSORT Statement and the Principles of Randomised Controlled Trials. MJA Books.

Kent, A. & Mintes, B. (2007) Should patient groups accept money from drug companies? BMJ, 334, 934–935.

Laine, C. & Horton, R. (2007) Clinical trial registration. BMJ, 334, 1177–1178.

Libby, A., Brent, D., Morrato, E., et al (2007) Decline in treatment of pediatric depression after FDA advisory on risk of suicidality with SSRIs. American Journal of Psychiatry, 164, 884–891.

March, J. S., Silva, S. G., Compton, S., et al (2004a) The Child and Adolescent Psychiatry Trials Network (CAPTN). Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 43, 515–518.

March, J., Silva, S., Petrycki, S., et al (2004b) Fluoxetine, cognitive–behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression: Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS) randomized controlled trial. JAMA, 292, 807–820.

March, J., Kratochvil C., Clarke, G., et al (2004c) AACAP 2002 research forum: placebo and alternatives to placebo in randomized controlled trials in pediatric psychopharmacology. Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 43, 1046–1056.

March, J. S., Silva, S. G., Compton, S., et al (2005) The case for practical clinical trials in psychiatry. American Journal of Psychiatry, 162, 836–846.

March, J., Silva, S., Vitiello, B., et al (2006) The Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS): methods and message at 12 weeks. Journal of the American Academy Child and Adolescent Psychiatry, 45, 1393–1403.

Majewicz-Hefley, A. & Carlson, J. (2007) A meta-analysis of combined treatments for children diagnosed with ADHD. Journal of Attention Disorders, 10, 239–250.

McCracken, J., McGough, J., Shah, B., et al (2002) Risperidone in children with autism and serious behavioral problems. New England Journal of Medicine, 347, 314–321.

Morgan, S. & Taylor, E. (2007) Antipsychotic drugs in children with autism. BMJ, 334, 1069–1070.

MTA Cooperative Group (1999) A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Multimodal Treatment Study of Children with ADHD. Archives of General Psychiatry, 56, 1073–1086.

MTA Co-operative Group (2004) National Institute of Mental Health Multimodal Treatment Study of ADHD follow-up: 24-month outcomes of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics, 113, 754–761.

National Collaborating Centre for Mental Health (2004) Eating Disorders: Core Interventions in the Treatment and Management of Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa and Related Eating Disorders. British Psychological Society.

National Collaborating Centre for Mental Health (2005) Depression in Children and Young People: Identification and Management in Primary, Community and Secondary Care. British Psychological Society.

Olfson, M., Shaffer, D., Marcus, S., et al (2003) Relationship between antidepressant medication treatment and suicide in adolescents. Archives of General Psychiatry, 60, 978–982.

Olfson, M., Blanco, C., Liu, L., et al (2006) National trends in the outpatient treatment of children and adolescents with antipsychotic drugs. Archives of General Psychiatry, 63, 679–685.

Padina G., Aman, M. & Findling R. (2006) Risperidone in the management of disruptive behavior disorders. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 16, 379–392.

Panorama (2007) ‘Secrets of the drug trials’. BBC. http://news.bbc.co.uk/1/hi/programmes/panorama/6291773.stm

Pediatric OCD Treatment Study Team (2004) Cognitive–behavior therapy sertraline, and their combination for children and adolescents with obsessive–compulsive disorder: the Pediatric OCD Treatment Study (POTS) randomized controlled trial. JAMA, 292, 1969–1976.

Posner, K., Oquendo, M., Gould, M., et al (2007) Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C–CASA): classification of suicidal events in the FDA’s pediatric suicidal risk analysis of antidepressants. American Journal of Psychiatry, 164, 1035–1043.

Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study Group (2001) Fluvoxamine for the treatment of anxiety disorders in children and adolescents. New England Journal of Medicine, 344, 1279–1285.

Shea, S., Turgay, A., Carroll, A., et al (2004) Risperidone in the treatment of disruptive behavioral symptoms in children with autistic and other pervasive developmental disorders. Pediatrics, 114, 1447–1448.

Timimi, S. (2007) Child psychiatry and its relationship with the pharmaceutical industry: theoretical and practical issues. Advances in Psychiatric Treatment, 14, 3–9.

Vieta, E. (2007) Psychiatry: from interest in conflict to conflicts of interest. World Psychiatry, 6, 27–29.

Wolpert, M., Fuggle, P., Cottrell, D., et al (2006) Drawing on the Evidence: Advice for Mental Health Professionals Working with Children and Adolescents (2nd edn.) CAMHS Publications


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2008. Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.