Вып. 6, год 2000

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


British Journal of Clinical Pharmacology
ПРИМЕНЕНИЕ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
В ЛЕЧЕНИИ ШИЗОФРЕНИИ

Cambell M., Young P. I., Smith J. M., Thomas S. H. L.

The use of atypical antipsychotics in the management of schiizophrenia

(Reviews)

Regional Drug and Therapeutic Centre, Wolfson Unit, Newcastle upon Tyne

Адрес для корреспонденции: Dr. M. Campbell, Regional Drug and Therapeutic Centre, Wolfson Unit, Claremont place, Newcastle upon Tyne

Длительное лечение шизофрении с использованием типичных нейролептиков имеет некоторые ограничения: от 25 до 33% пациентов резистентны к проводимой терапии. Типичные нейролептики оказывают ограниченное влияние на негативную симптоматику: обедняется мышление, возникает социальная отгороженность, утрачивается эмоциональная выразительность. Они вызывают выраженные побочные явления, в частности экстрапирамидный синдром (ЭПС). Считается, что новые, так называемые атипичные антипсихотические препараты – оланзапин, рисперидон, сертиндол и клозапин (старый препарат, который был повторно введен в практику в 1990 году) – лишены подобных недостатков. Атипичные препараты, по меньшей мере, так же эффективны, как типичные нейролептики, в частности галоперидол. Кроме того, они гораздо реже вызывают экстрапирамидную симптоматику. Однако другие побочные эффекты наблюдаются чаще, чем при использовании традиционных препаратов. Например, клозапин повышает риск развития тяжелых нарушений гемопоэза, что требует обязательного проведения мониторинга состояния крови. Клозапин также усиливает сонливость и увеличивает слюноотделение в большей степени, чем традиционные нейролептики. Некоторые из атипичных препаратов приводят к более выраженному, по сравнению со “старыми” препаратами, увеличению массы тела и интервала QT на ЭКГ. В связи с этим оказывается, что выбрать препарат далеко не так просто. На сегодняшний день атипичные нейролептики представляют собой лекарственные средства первой линии для пациентов с тяжелым или непереносимым экстрапирамидным синдромом. Большинство опубликованных данных свидетельствуют в пользу применения клозапина, который подтвердил свою эффективность при шизофрении, резистентной к лечению типичными нейролептиками. Однако необходимость мониторинга крови и его седативное действие требуют очень тщательного отбора пациентов. Выраженность какого-либо дополнительного непосредственного благоприятного действия атипичных антипсихотических препаратов на негативную симптоматику еще не установлена. Отсутствие депо-форм этих средств может существенно затруднять их практическое применение. В настоящее время опубликовано только два двойных слепых исследования, в которых непосредственно сравнивались атипичные антипсихотические препараты. Ни об одном препарате нет никаких убедительных данных, свидетельствующих о его преимуществе над остальными. Хотя стоимость лекарственной терапии составляет незначительную часть затрат на лечение шизофрении, дополнительная годовая стоимость применения атипичных препаратов, скажем, у четверти популяции больных шизофренией, живущих в Соединенном Королевстве, достигла бы 56 миллионов фунтов стерлингов. Объективных данных о рентабельности этих препаратов недостаточно. В настоящее время атипичные антипсихотические препараты не лицензированы для применения при других заболеваниях, тогда как типичные нейролептики широко применяются, например, при лечении поведенческих расстройств и деменции у лиц пожилого возраста.

Общие замечания

Введение в практику новых методов лечения является одной из наиболее серьезных проблем системы здравоохранения. Важно взвесить преимущества и недостатки, определить место данного препарата в лечебной практике, сравнить с нелекарственными методами терапии, если таковые существуют, а это в значительной степени зависит от наличия необходимых ресурсов, которые всегда ограниченны. В Великобритании решения, касающиеся местных правил лечения, обычно принимаются местными же специалистами, которые сотрудничают с Управлениями здравоохранения в целях поддержки последовательности руководства. В этом обзоре, подготовленном заинтересованными сторонами Северного и Йоркширского регионов (численность населения 6,5 млн. человек), рассматривается использование атипичных антипсихотических препаратов при лечении шизофрении.

Введение

Шизофрения

Обычно шизофрения начинается в позднем подростковом или юношеском возрасте и представляет собой хроническое заболевание, нередко очень тяжелое и инвалидизирующее, характеризующееся острыми приступами с различными периодами ремиссий между ними. Острые эпизоды чаще всего протекают с позитивными симптомами, включая бред, галлюцинации, нарушения мышления, изменение настроения, нередко кататонические феномены. У пациентов с хроническими формами заболевания развиваются также негативные симптомы – отсутствие влечений и инициативы, социальная отгороженность и уплощение эмоциональной выразительности. Среди больных шизофренией отмечается повышенная смертность. Примерно 10% из них совершают суицид [1, 2].

Шизофрения – распространенное расстройство, заболеваемость – 10–70 человек на 100 000 населения, распространенность – 3–4 на 1000, риск развития заболевания в течение жизни – около 1% [3, 4]. Таким образом, в Великобритании одновременно проживает приблизительно 110 000 больных шизофренией, а ежегодно заболевают еще 16 500 человек. В 1994–95 годах в Англии с диагнозом шизофрении были госпитализированы 25 000 человек, еще 23 000 – в связи с другими аффективными расстройствами [5]. Таким образом, шизофрения и родственные заболевания представляют собой очень серьезную проблему для пациентов, их родственников и опекунов, а также обусловливают высокие требования к ресурсам служб охраны здоровья и социальной помощи.

К факторам, предрасполагающим к развитию шизофрении относятся возможный генетический компонент, экзогенные воздействия (особенно акушерские осложнения и внутриутробные инфекции) и сезон рождения. Детальный патогенез шизофрении не установлен; имеются свидетельства в пользу того, что заболевание связано с повышенной активностью дофаминэргической системы. Это подтверждают следующие данные: антагонизм по отношению к дофаминовым рецепторам, свойственный антипсихотическим препаратам и наблюдаемый как in vivo, так и in vitro; связь выраженности антипсихотического действия с антагонизмом к D2-рецепоторам; обострение признаков и симптомов заболевания после назначения агонистов дофамина; увеличение плотности D2-рецепторов у больных шизофренией, обнаруживаемое при аутопсии. Последние исследования посвящены изучению влияния других нейромедиаторов на отклонение в деятельности дофаминовых рецепторов. Например, клозапин имеет сродство ко многим рецепторам, включая подтипы D4, 5-НТ2, 5-НТ3 [6].

Современные методы лечения

Несмотря на важность психосоциальных методов коррекции (психологическое консультирование, психиатрическое просвещение и семейная психотерапия) основным методом лечения шизофрении у большинства пациентов остается долгосрочная лекарственная терапия. Первые эффективные препараты – производные фенотиазина – используются с 50-х годов. Их антипсихотическое действие проявляется двояко: они уменьшают возбуждение и агрессивность в течение первых нескольких минут или нескольких часов и устраняют психотическую симптоматику, как правило, спустя несколько дней или недель после начала лечения. При поддерживающем лечении обычно используются пероральные или депо-препараты (по меньшей мере, в течение одного года после первого приступа). Однако рецидив заболевания развивается примерно у 75% пациентов через 12–18 месяцев после прекращения лечения [7, 8]. Поэтому рекуррентные формы шизофрении следует лечить в течение неопределенного времени.

В настоящее время доступны многие пероральные препараты, предназначенные для лечения шизофрении и родственных расстройств. Наиболее важные различия между ними касаются выраженности побочных эффектов и затрат. Побочные эффекты могут быть достаточно тяжелыми и необратимыми. Труднее всего переносятся экстрапирамидные симптомы, включая острую дистонию, акатизию, паркинсонизм и позднюю дискинезию. Считается, что наибольшему риску их возникновения подвержены пациенты, которые принимают препараты длительно и/или в высоких дозах.

В Британском фармацевтическом справочнике (British National Formulary – BNF) выделяются три группы препаратов в зависимости от характера и частоты побочных эффектов.

Группа 1. Хлорпромазин (chlorpromazine), метотримепразин (methotrimeprazine) и промазин (promazine). Для этих препаратов характерны выраженное седативное действие, а также умеренно выраженные антимускариновые и экстрапирамидные побочные эффекты.

Группа 2. Перициазин (pericyazine), пипотиазин (pipothiazine) и тиоридазин (thioridazine). Эти препараты оказывает умеренно выраженное седативное действие, вызывает выраженные антимускариновые и менее выраженные экстрапирамидные побочные эффекты по сравнению с препаратами групп 1 и 3.

Группа 3. Флуфеназин (fluphenazine), перфеназин (perphenazine), прохлорперазин (prochlorperazine) и трифлуоперазин (trifluoperazine), для которых характерны менее выраженное седативное действие, менее выраженные антимускариновые, но более выраженные экстрапирамидные побочные эффекты, чем для препаратов групп 1 и 2.

Препараты других химических групп напоминают производные фенотиазина группы 3. К ним относятся бутирофеноны (бенперидол, дроперидол и галоперидол); дифенилбутилпиперидины (пимозид); тиоксантены (флупентиксол и цуклопентиксол); замещенные бензамиды (сульпирид); окспетрин; локсапин.

Кроме того, антипсихотические препараты вызывают ряд побочных явлений со стороны вегетативной, нейроэндокринной, сердечно-сосудистой систем, нарушают зрение и гемопоэз. Иногда развивается злокачественный нейролептический синдром – осложнение с возможным смертельным исходом (9).

Многие больные шизофренией терапевтически резистентны: либо проводимое лечение мало влияет на их состояние, либо они не могут переносить побочных эффектов, обычно сопутствующих употреблению традиционных антипсихотических препаратов. Тем не менее клинические ситуации трудно определить однозначно. Так, примерно у 30% пациентов (в остром состоянии), принимающих участие в испытаниях, удается достичь лишь ограниченного улучшения. Операциональные определения терапевтической резистентности различаются, варьируясь от “отсутствия эффекта после лечения двумя традиционными нейролептиками в течение 6 недель” до более формализованных рейтинговых систем, предусматривающих оценку состояния в период от одной недели до 6 месяцев [10]. В Великобритании количество пациентов, которых можно отнести к “терапевтически резистентным”, колеблется от 33 до 44 тыс. человек (т.е. от 600 до 800 на 1 млн населения).

Были опубликованы результаты исследований, посвященных вопросу использования антипсихотических препаратов. Среди проблем, поднятых в недавно проведенном в Великобритании исследовании, следует отметить частое применение нейролептиков в дозах, которые превышают рекомендованные [11]. Из 192 обследованных пациентов стационара 89% принимали антипсихотические препараты, из них 54% – в форме депо. Сорок один процент из тех, кто проходил курс лечения, принимали два и более нейролептиков одновременно. Средняя доза составляла 1262 мг хлорпромазинового эквивалента. Почти половина пациентов получали больше допустимой суточной дозы (1000 мг хлорпромазинового эквивалента), хотя с момента аналогичной проверки в 1991 году отмечено снижение количества пациентов, принимавших более 4000 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки (3 и 12%). Авторы подчеркивают, что клиницисты затрудняются назвать “высокую” дозу конкретного препарата (в том числе для конкретного пациента).

В последнее десятилетие мы стали свидетелями внедрения в практику так называемых атипичных нейролептиков – ремоксиприда (remoxipride), оланзапина (olanzapine), рисперидона (risperidone) и сертиндола (sertindole), а также повторного внедрения атипичного препарата клозапина (clozapine) в 1990 году. В 1993 году ремоксиприд был запрещен в связи с накапливающейся информацией о развитии апластической анемии. Более новые препараты, как это неоднократно подчеркивалось, реже вызывают побочные эффекты, к тому же они слабее выражены. Атипичные антипсихотические препараты более активно влияют на негативные симптомы, более эффективны при терапевтически резистентной шизофрении. Данный обзор посвящен анализу клинической эффективности и безопасности, а также определению их места в лечебной практике.

Клинические оценочные шкалы

Установить клинический диагноз шизофрении и объективно оценить состояние больных на практике достаточно сложно. Не в последнюю очередь это связано с тем, что пациенты часто не способны предоставить надежные анамнестические сведения о развитии заболевания, необходимые для оптимальной оценки их состояния. В этой связи разработаны оценочные шкалы, которые используются как при проведении исследований, так и в повседневной клинической практике. Кроме шкал оценки эффективности и безопасности, во всех клинических испытаниях применяются критерии шизофрении, приведенные в “Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам” (DSM), которое позволяет унифицировать диагностику психических заболеваний. Впервые DSM было создано Американской психиатрической ассоциацией в 1952 году.

Европейская организация по оценке лекарственных препаратов (European Medicines Evaluation Agency [EMEA]) недавно опубликовала детальный отчет, посвященный проблемам и трудностям, возникающим при оценке антипсихотических препаратов [12]. По мнению EMEA и многих психиатров, клинические оценочные шкалы, например “Краткая шкала оценки психического состояния” (Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS]) и “Шкала оценки позитивных и негативных симптомов” (Positive and Negative Symptom Scale [PANSS]) (табл. 1), адекватны и валидны, а выявляемые с их помощью изменения состояния пациентов легко преобразуются в общие клинические полезные результаты. Однако в докладе EMEA даются также общие рекомендации по интерпретации результатов клинических испытаний и приводятся указания относительно следующих моментов:

ДАЛЬШЕ


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2001 Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.