Вып. 7, год 2000

На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


The American Journal of Psychiatry 2000, vol. 157(1), pp. 4–15

ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗ: НОВЫЙ КЛАСС ПСИХОТРОПНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Cummings, Jeffrey L. M. D.

Cholinesterase Inhibitors: A New Class of Psychotropic Compounds

Адрес для корреспонденции: Dr. Cummings, UCLA Department of Neurology, 710 Westwood Plaza, Los Angeles, CA 90095-1769. E-mail: cummings@ucla.edu

The American Journal of Psychiatry 2000, vol. 157(1), pp. 4–15

Copyright © 1998-2001 American Psychiatric Association. Reprinted by permission.

Цель. Цель статьи – сделать обзор объективных данных, свидетельствующих о психотропных свойствах ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

Метод. Автор подготовил обзор англоязычной литературы, в которой приводятся данные об особенностях воздействия холинергических веществ на нейропсихопатологическую симптоматику при болезни Альцгеймера и родственных с нею состояниях.

Результаты. Холинергическая система берет свое начало в базальных отделах переднего мозга и диффузно проецируется по всей коре головного мозга с наибольшим представительством в лимбической и окололимбической областях. Базальные ядра переднего мозга располагаются на границе между лимбической системой и корой головного мозга и участвуют в формировании и опосредовании эмоционального реагирования. При болезни Альцгеймера наступает атрофия базальных ядер переднего мозга, что приводит к недостаточности всей холинергической системы. Эти нарушения, по всей видимости, играют роль в формировании нейропсихопатологических симптомов данного расстройства. В результате лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы у лиц с болезнью Альцгеймера редуцируется нейропсихопатологическая симптоматика, особенно апатия и зрительные галлюцинации. В некоторых исследованиях приводятся данные о том, что лечению ингибиторами ацетилхолинэстеразы поддается и другая нейропсихопатологическая симптоматика. Существуют различия в терапевтических профилях различных препаратов – ингибиторов холинэстеразы.

Выводы. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обладают психотропным действием и играют важную роль в купировании нейропсихопатологической симптоматики и психических нарушений у больных, страдающих болезнью Альцгеймера. Эти вещества могут также применяться в терапии других расстройств, при которых наблюдаются нарушения холинергической системы и нейропсихопатологическая симптоматика. Благоприятное влияние скорее всего опосредуется через холинергические системы лимбической области.

В последнее время ингибиторы ацетилхолинэстеразы как вещества, улучшающие когнитивные функции, начали применяться при лечении больных с легкой или умеренной степенью выраженности болезни Альцгеймера. Такрин (tacrine [1–3]) и донепезил (donepezil [4–6]) были одобрены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration); метрифонат (metrifonate [7–8]) и ривастигмин (rivastigmine [9–11]) проверяются на пригодность для применения, а препараты длительного действия – физостигмин (physostigmine [12]), эптастигмин (eptastigmine [13]), гуперзин (huperzine [14]), галантамин (galantamine [15]), велнакрин (velnacrine [16]) – прошли испытания в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы с потенциальным терапевтическим действием при болезни Альцгеймера. Эти вещества оказывают положительное действие на интеллектуальную деятельность, блокируя ацетилхолинэстеразу и усиливая функционирование холинергической системы. Они были разработаны как средства, редуцирующие дефицит нейропсихологического функционирования при болезни Альцгеймера, что в большинстве клинических испытаний (в которых использовались фрагмент “Шкалы оценки болезни Альцгеймера” для оценки когнитивных функций (Alzheimer’s Disease Assessment Scale [17], “Экспресс-оценка интеллектуального функционирования” (Mini-Mental State Examination [18]) и шкала общей оценки “Впечатление врача, основанное на данных опроса” (Clinician Interview-Based Impression [19]) подтверждалось улучшением показателей или более высокой продуктивностью по сравнению с результатами больных, получавших плацебо.

Накопились также объективные данные относительно того, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы не только улучшают когнитивные функции, а и редуцируют психические нарушения и расстройства поведения. Эти наблюдения помогут понять патофизиологическую основу нейропсихопатологической симптоматики при болезни Альцгеймера [20, 21] и расширить терапевтические возможности врачей, специализирующихся на лечении психических нарушений при подобных заболеваниях. В этом обзоре приводятся доступные данные о психотропном действии ингибиторов ацетилхолинэстеразы и описывается нейробиологическая основа изменений в психической сфере.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Структура холинергической системы

Ацетилхолинэстераза находится в растворимой форме в просвете синапса и в связанной с мембраной форме в синаптических мембранах нейронов холинергической системы [22, 23]. Такая структура холинергической системы является фармакоанатомической основой реакции на ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

Mesulam [24] обнаружил восемь групп холинергических клеток, от которых начинаются проводящие пути в структуры центральной нервной системы (ЦНС). Медиальное ядро перегородки и вертикальное ядро диагонального пучка – основные скопления холинергических клеток, от которых начинаются проводящие пути к гиппокампу, поясной извилине, обонятельной луковице и гипоталамусу. От горизонтального края ядра диагонального пучка нервные волокна направляются к обонятельной луковице, тогда как базальное ядро Мейнерта практически полностью обеспечивает иннервацию коры головного мозга и миндалевидных ядер (рис. 1). Ядро ножки моста и латеральное дорсальное ядро покрышки ствола мозга проецируются в таламус; волокна медиальной уздечки направляются к интерпедункулярному ядру, а волокна от парабигеминального ядра – к верхним бугоркам. Холинергические нейроны вырабатывают холинацетилтрансферазу, которая транспортируется в проекционные зоны, где она служит катализатором синтеза ацетилхолина. Вся холинергическая иннервация коры головного мозга и таламуса человека исходит из этих холинергических образований.

Рисунок 1. Холинергические пути от базальных ядер ого к коре мозга и связанным с нею структурамаХолинергические пути от базальных ядер ого к коре мозга и связанным с нею структурама

Снимки получены в лаборатории методов построения изображения нервной системы (UCLA); предоставлено Andrew Lee, John Bachelor и Arthur Toga.

Холинергические волокна направляются во все слои коры головного мозга; самая высокая плотность холинергических волокон в первом и втором слоях, а также в верхней части третьего слоя коры. Мускариновое действие растормаживает клетки пирамидного слоя коры мозга, усиливая внутрислойную передачу информации между группами клеток коры головного мозга . Наоборот, никотиновое действие усиливает торможение [25]. Различные зоны коры человеческого мозга различаются по концентрации холинергической иннервации [26]: самая большая аксонов этого типа отмечается в образованиях лимбической системы, к которой относятся миндалевидные ядра и гиппокамп; следующее место по плотности аксонов занимают образования окололимбической области; уни- и гетеромодальные ассоциационные пути коры имеют среднюю плотность холинергических волокон, а основная часть зрительной коры имеет самое незначительное представительство холинергических волокон.

Нейроны базальных ядер и комплекса базальных структур переднего мозга не имеют реципрокной связи со многими зонами их кортикальной проекции. Афферентный путь к базальным ядрам обеспечивается главным образом волокнами, исходящими из лимбической системы мозга, к которым относятся препириформная и орбито-фронтальная области коры, передне – инсулярная зона, полюс и средняя часть височной коры энторинальная кора, ядра перегородки, nuclei accumbens и гипоталамус [27]. Фактически единственное начало афферентных путей из лимбической системы к базальным ядрам в сочетании с их обширной представленностью в коре лимбической и паралимбической зонах, предопределяет функцию этой структуры – установление соответствия эмоционального ответа характеру раздражителя, модуляция воздействия эмоционально релевантной информации на корковые функции; также лимбическая система играет главную роль в деятельности мозга, связанной с эмоциями [20, 27].

Холинергические рецепторы

В зависимости от реакции на определенные агонисты и антагонисты выделяются два класса холинергических рецепторов [28] – мускариновые и никотиновые. Фармакологически выделено три типа мускариновых рецепторов, а на основании данных, полученных при клонировании молекул, – пять типов. С помощью ?-бунгаротоксина [?-bungarotoxin] и бунгаротоксина, содержащегося в нейронах ЦНС, обнаружены два основных типа никотиновых рецепторов [29]. Мускариновые рецепторы используют G протеины для передачи сигнала и обладают тропностью к промежуточным продуктам обмена, никотиновые рецепторы являются ионотропными, для передачи сигнала они используют лигандно блокированные (ligand-gated) ионные каналы [28, 30].

В коре головного мозга М1-рецептор – наиболее распространенный подтип мускариновых рецепторов (рис. 2). Самая высокая концентрация этих рецепторов обнаруживается в зубчатой извилине, гиппокампе, переднем обонятельном ядре, коре мозга, обонятельном бугорке и nuclei accumbens; умеренная концентрация – в обонятельных луковицах и миндалевидных ядрах. М2-рецепторы обнаруживаются в зонах мозга, содержащих огромное количество холинергических нейронов, а именно в интерпедункулярном ядре и базальных отделах переднего мозга. М2-рецептор – это пресинаптический ауторецептор, который регулирует высвобождение ацетилхолина [31]. Мускариновые М3-рецепторы, в основном, концентрируются в диэнцефальной области и в стволе мозга, а М4-рецепторы обнаруживаются главным образом в полосатом теле и обонятельном бугорке [32]. Самое большое количество никотиновых рецепторов расположено в таламусе, сером веществе в области сильвиевого водопровода и в черной субстанции (рис. 3). Умеренная концентрация никотиновых рецепторов обнаруживается в коре головного мозга и в полосатом теле, относительно низкие концентрации – в гиппокампе и миндалевидном ядре [33].

ДАЛЬШЕ


На главную страницу Поиск Оставить комментарий к статье

Copyright © 1998-2001 Обзор современной психиатрии. Все права сохранены.